肺癌的靶向治疗

肺癌的靶向治疗 南京医科大学第一附属医院肿瘤中心束永前 靶点 靶向治疗的常见种类 小分子表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 如吉非替尼 Gefitinib Iressa 易瑞沙 埃罗替尼 Erlotinib Tarceva 抗EGFR的单抗 如西妥昔单抗 Cetuximab Erbitux 抗HER 2的单抗 如赫赛汀 Trastuzumab Herceptin Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼 Imatinib 血管内皮生长因子受体抑制剂 如Bevacizumab Avastin 靶向治疗的常见种类 抗CD20的单抗 如利妥昔单抗 Rituximab IGFR 1激酶抑制剂 如NVP AEW541 mTOR激酶抑制剂 如CCI 779 泛素 蛋白酶体抑制剂 如Bortezomib 其他 如Aurora激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶 HDACs 抑制剂等 EGFR theepidermalgrowthfactortransforminggrowthfactor TKandsecondarysignalingpathways EGFR变异和过表达 60 to80 肺癌病人的EGFR变异或上调EGFR过表达 肺鳞癌 84 大细胞 68 腺癌 65 EGFR途径药物 EGFR单克隆抗体结合 cetuximab 下游的小分子TKIs erlotinib和gefitinib Iressa Gefitinib上市前 选择性EGFRTKinhibitor2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗起初的研究是满意的 gefitinib联合或序贯含铂方案没有提高OS PFS和TTPPhaseIItrials研究了单药解救治疗的疗效 对于RR 疾病控制 生存期有部分效果 毒性也适度 Gefitinib上市后 ISEL IressaSurvivalEvaluationinLungCancer 安慰剂对照随机的PhaseIIItrial 1 600复治病人 结果没有统计学上的生存期的差异 不再推荐使用 上市后第二个试验 INTEREST 在1 400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel和gefitinib的疗效 2007年将公布结果 Erlotinib Erlotinib 另一种奎那唑啉类化合物 可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用 从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC 至少先前有一个化疗方案失败 Erlotinib TRIBUTE研究 北美TRIBUTE研究 PhaseIII试验 1059初治病人 随机接受erlotinib 150mg d 或者安慰剂联合carboplatin paclitaxelOS MTTP 客观反应无差异副作用相似 erlotinib组腹泻发生率稍高 47 7 vs43 2 Erlotinib TRIBUTE研究 TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处 mediansurvival 23vs10months hazardratio 0 49 95 confidenceinterval 0 28 0 85 Erlotinib TALENT研究 TALENT研究 国际PhaseIIItrial 1172个初治进展期NSCLC病人随机接受erlotinib 150mg d 或安慰剂联合6周期GP方案Erlotinib GP没有改善OS TTP和QOL毒性相似 erlotinib组3 4度腹泻 6 vs 1 和3 4度皮疹 10 vs 1 发生率稍高 EGFR TargetedTherapiesandChemotherapyinAdvancedPretreatedNSCLC 西妥昔单抗 C 225 是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗 可以阻断EGF和TGF 与EGFR的结合 这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 结直肠癌和头颈部鳞癌 Mediansurvival54mvs 28m P 0 02 有效 Cetuximab 临床研究 NSCLC研究正在进行 一线转移性NSCLC中 研究了cetuximab联合PC GCb andVC 二线治疗中 报道了docetaxel 75mg m2I V every3weeks 联合cetuximab 400mg m2I V week1 then250mg m2weeklythereafter 治疗EGFR positive肿瘤 化疗失败的病人中仍有25 30 的RR 一个PhaseIIItrial正在比较docetaxel或pemetrexed cetuximab的疗效 EGFR靶向治疗的疗效预测标志 EGFR治疗效果不同 亚组分析现实了在日本人种中女性 不吸烟 支气管肺泡癌的总有效率高 其存在高频的EGFRmutations EGFR靶向治疗疗效的标志 EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标TKdomainoftheEGFR变异 gefitinib有效TKdomainoftheEGFR无变异 gefitinib不反应EGFRmutations erlotinib有效EGFR无变异 erlotinib无效 EGFR靶向治疗疗效的标志 K ras变异 EGFR下游的MAPK mitogen activatedproteinkinase 信号通路 预后差肺腺癌中 吸烟与K ras变异有关TRIBUTE研究中 K ras变异者生存期和TTP短 VEGFSignalingPathway 血管生成的作用VEGF Vascularendothelialgrowthfactor 及其变异体VEGFR bevacizumab 重组人源化VEGF单抗Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势E4599试验表明贝伐单抗 紫杉醇 卡铂治疗 B期和 期的非鳞癌与单纯化疗相比 可使有效率从10 提高到27 中位无进展生存期从4 5个月提高到6 4个月 中位生存时间从10 2个月提高到12 5个月 但在贝伐单抗治疗组15 25 有不同程度的高血压 3 到5 出现蛋白尿 ZD6474 AstraZeneca 范得他尼 vandetanib ZD6474 商品名Zactima 合成的苯胺喹唑啉化合物 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 TKI 可同时作用于EGFR VEGFR和RET酪氨酸激酶 还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶 如Flt 1 PDGFR Tie 2 FGFR 1 erbB2 IGF 1R等 以及丝氨酸苏氨酸激酶 如CDK2 AKT PDK等 范得他尼 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻 高血压和皮疹 常见的毒副作用是腹泻 皮疹 恶心 呕吐以及无症状的QT间期延长 毒副作用与剂量相关 最大耐受剂量 MTD 为300mg 2006年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物 范得他尼 003号研究 003号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效 与吉非替尼相比 范得他尼明显地延长了有效率和PFS 分别为8 和1 11 9周和8 1周 P 0 011 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32 预计中位总生存由范得他尼 吉非替尼为6 1个月 而由吉非替尼 范得他尼为7 4个月 HR 1 19 95 CI 0 84 1 68 范得他尼 006号研究 006号研究比较TXT75mg m2 范得他尼 100mg或300mg 或TXT 安慰剂对127例 B 期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒副作用 结果表明范得他尼300mg组的有效率 疾病控制率和生存明显优于范得他尼100mg组和TXT单药组 有效率分别为18 26 和11 疾病控制率各组分别为64 83 和56 存活时间分别为18 7周 17 0周和12周 范得他尼 其他研究 评价范得他尼联合紫杉醇 200mg m2 卡铂 AUC 6 一线治疗 B 期NSCLC的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC 没有明显增加3 4度的不良反应 目前仍在进行的 期临床试验有单药范得他尼治疗化疗 放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌 启动或即将启动的 期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC等 TrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC 其他VEGF途径药物 口服多受体TKIs 对VEGF 血小板生长因子蛋白受体均有显著的抑制作用 期临床试验研究 对细胞因子难控制的肾细胞癌的治疗效果确切 患者对治疗的耐受性良好 副反应易处理 AG 013736 其他VEGF途径药物 口服小分子药物 能够抑制VEGF R2 R3和 R1以及血小板衍生生长因子 PDGFR KIT FLT 3和RET的酪氨酸激酶活性 通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应 由于目前临床上除了格列卫以外 没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物 治疗肾癌的药物也很少 所以sunitinib的II III临床试验结果令人鼓舞 Sunitinib Sutent SU11248 AZD2171 口服药物 它主要抑制VEGFR 1 EGFR 2 VEGFR 3和PDGFR 其他VEGF途径药物 MAPK Ras RafPathway FTIs 法尼基转移酶抑制剂 是表达ras变异基因的关键酶 FTIs包括SCH66336 lonafarnib Sarasar Schering Plough R115777 tipifarnib Zarnestra JanssenPharmaceuticals andBMS 214662 Bristol MyersSquibb 临床前研究中FTIs对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有抑制作用 大量PhaseItrials证明了FTIs的安全性和有效性但PhaseII IIItrials非常失望 R115777 PhaseIItrial 单药一线治疗进展期NSCLC没有客观CR PR出现 Sorafenib 索拉菲尼 BAY43 9006 一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物 具有双重的抗肿瘤作用 一方面通过抑制RAF MEK ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成 间接地抑制肿瘤细胞的生长 Sorafenib 2005年12月20日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物 这是美国FDA10年来第一次批准治疗肾癌的药物 此外 临床研究的初步结果表明 索拉菲尼对肝癌 黑色素瘤 非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应 mTOR MammalianTargetofRapamycin 哺乳类雷帕霉素靶蛋白调控细胞存活 增殖和血管生成的信号转导途径中起到重要作用的调控蛋白 活性受到P13激酶 Akt途径的调控 这途径在许多人类肿瘤中处于异常的激活状态 mTOR是许多信号传导途径的重要 限速 瓶颈 因此已经作为研究肿瘤治疗的重要靶目标 CCI 779 Temsirolimus WyethLaboratories mTOR抑制剂 PhaseI II肾癌 乳腺癌 小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤其他mTOR抑制剂 RAD001 Novartis 和AP23573 ARIAD Cyclooxygenase 2 COX 2 COX 2作为体内前列腺素合成的限速酶COX 2的表达增加 可促进癌细胞转移 降低细胞之凋亡 增加癌的血管新生 NSCLC 头颈部鳞癌和结直肠腺癌 COX 2上调 预后差 COX 2 在肺腺癌高表达 鳞癌和小细胞癌低表达癌前病变的表达有所增加临床前研究证明对肺 乳腺 肠 前列腺癌预防和治疗有效 二 三线治疗的其他途径 Bexarotene 维甲酸类 TLK286 Telik公司 由GSTP1 1进行活化 GSTP1 1是一种酶 在人体肿瘤中的水平往往高于相应的正常组织 GSTP1 1水平升高也与化疗药物耐受有关 一旦活化TLK286将启动细胞内的凋亡过程 LY317615 一种蛋白激酶Cb抑制剂 问题与展望 同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果 前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用 甚至能逆转化疗的耐药 而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化疗药物 如GC和TCb 的疗效 国际上四个大型 期随机临床研究均以失望结果而告终 问题与展望 同样是小分子化合物的ZD6474与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用 同样是奎纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂Gefinitib和Tarceva在治疗同一种病 即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现 最近刚刚结束的0709ISEL研究对1692名病人的总结 未看到Gefinitib与安慰剂组在中位生存和一年生存率上的差别 而同时期的BR21研究却肯定了Tarceva的疗效 问题与展望 Gefinitib在NSCLC的ISEL研究中 对东方人和西方人的疗效就完全不同 对于女性和男性 吸烟与非吸烟者 腺癌和非腺癌的疗效也有所不同 问题与展望 新的特异性分子靶点 分子靶向药物筛选模型 现有分子靶向药物的特异性 潜能