肺癌靶向治疗进展

2018NSCLC靶向治疗最新进展 EGFR ALK阳性篇 吕镗烽教授解放军南京总医院 目录 一代EGFRTKI联合治疗G CT NEJ009III期 吉非替尼 卡铂 培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 2018ASCOOral9005A T NEJ026III期 厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 2018ASCOOral9006二代EGFRTKIDacomitinibARCHER1050OSIII期 Dacomitinib对比吉非替尼 2018ASCOOral9004三代EGFRTKI奥希替尼FLAURAPPOIII期 奥希替尼对比一代TKI 进展后结局报告 2018ELCCOral128OALKTKI艾乐替尼ALEXIII期 研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 2018ASCOPoster9043 PhaseIIIStudyComparingGefitinibMonotherapytoCombinationTherapywithGefitinib Carboplatin andPemetrexedforUntreatedPatientswithAdvancedNon SmallCellLungCancerwithEGFRMutations NEJ009 一项对比吉非替尼单药和吉非替尼 卡铂 培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的III期临床试验 NEJ009 AtsushiNakamura1 AkiraInoue2 SatoshiMorita3 YukioHosomi4 TerufumiKato5 TatsuroFukuhara6 AkihikoGemma7 KazuhisaTakahashi8 YukaFujita9 ToshiyukiHarada10 KoichiMinato11 KeiTakamura12 KunihikoKobayashi13 ToshihiroNukiwa14AbstractNo Oral9005 研究背景 EGFR TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案 早已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究所验证 尽管EGFR TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异 但大多数研究未能显示OS的差异 这可能是由于对照组的患者交叉接受了EGFR TKI作为后续治疗 此外 在NEJ002研究中 一线接受吉非替尼治疗的患者 耐药后只有70 接受了标准的含铂双药化疗 因此 EGFR TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的OS NEJ009研究设计 从2011年10月至2014年9月 全日本47个机构共纳入了345名患者 至2017年10月 观察到主要终点分析所需的预设事件数多主要终点 PFS PFS2 OS次要终点 ORR Safety QOL 基线人口统计学特征 无进展生存期1 PFS1 ResponseRate PFS2 无进展生存期2 Gefitinib n 172 Gefitinib CBDCA PEM n 169 PD1ECOGPS n 0 1 2 3 4转移的器官数中位数 range n 153134 87 6 8 5 2 3 2 0 1 0 5 n 135116 85 9 12 8 9 4 2 9 1 0 7 脑转移 n PD2ECOGPS n 0 1 2 3 4转移的器官数中位数 range 脑转移 n 38 24 8 n 12888 68 8 19 14 8 11 8 6 2 0 6 38 29 7 48 35 6 PD1和PD2时的临床特征 肿瘤负荷 联合治疗 时间 总生存期 不良事件小结 特定不良事件 3级 不良事件 20 启示与未来尽管PFS2在两组之间没有差异 但PD2临床特征不一致 OS分析显示吉非替尼联合卡铂和培美曲塞组较吉非替尼单药组的总生存时间延长 HR0 695 减少PD发生次数 延迟PD的发生时间 对晚期肺癌患者尤其重要 联合治疗组的血液学毒性更为常见 可以在特定人群中采取联合治疗方案作为一线治疗选择 目录 一代EGFRTKI联合治疗G CT NEJ009III期 吉非替尼 卡铂 培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 2018ASCOOral9005A T NEJ026III期 厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 2018ASCOOral9006二代EGFRTKIDacomitinibARCHER1050OSIII期 Dacomitinib对比吉非替尼 2018ASCOOral9004三代EGFRTKI奥希替尼FLAURAPPOIII期 奥希替尼对比一代TKI 进展后结局报告 2018ELCCOral128OALKTKI艾乐替尼ALEXIII期 研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 2018ASCOPoster9043 PhaseIIIstudycomparingbevacizumabpluserlotinibtoerlotinibinpatientswithuntreatedNSCLCharboringactivatingEGFR mutations NEJ026 NEJ026 在未经治疗的EGFR活化突变NSCLC患者中 厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床研究 NaokiFuruya1 TatsuroFukuhara2 HaruhiroSaito 3 KanaWatanabe2 ShunichiSugawara4 ShunichiroLwasawa5 YoshioTsunezuka6 OuYamaguchi7 MorihitoOkada8 KouzouYoshimori9 IchiroNakachi10 AkihikoGemma11 KoichiAzuma12 KoichiHagiwara13AbstractNo Oral9006 未经化疗的非鳞癌IIIB IV期或术后复发EGFR活化突变 19del L858R 并除外T790M突变 允许无症状脑转移入组 R BE联合组 厄洛替尼150mgqd 贝伐珠单抗15mg kgq3w n 107 E单药组 厄洛替尼150mgqd n 107 NEJ026研究阶段 分层因素 性别 吸烟状态 临床分期 EGFR突变亚型 首要终点 PFS 独立委员会评估 次要终点 OSRR DCR DOR安全性生活质量 EORTCQLQ C30或QLQ LC13探索性终点 生物标志物分析 组织和血液样本 PNA LNAPCRclamp 合并OS分析 NEJ026联合JO25567研究 基线特征 主要终点 PFS 独立评估 中期分析显著性水平要求 p值0 02398 PFS EGFR突变亚组 PFS亚组分析 肿瘤缓解 独立评估 治疗暴露及安全性 不良事件 AE 启示与未来 NEJ026研究是在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中贝伐珠单抗联合厄洛替尼的首个III期临床研究 BE联合显著延长PFS 并具有良好的耐受性II期研究JO25567结果显示 联合组和单药组的OS达到47个月 这是目前来看 亚洲EGFR突变患者最长的一项研究A T能否成为EGFR突变NSCLC患者的一种新的标准治疗方案还需进一步研究 目录 一代EGFRTKI联合治疗G CT NEJ009III期 吉非替尼 卡铂 培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 2018ASCOOral9005A T NEJ026III期 厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 2018ASCOOral9006二代EGFRTKIDacomitinibARCHER1050OSIII期 Dacomitinib对比吉非替尼 2018ASCOOral9004三代EGFRTKI奥希替尼FLAURAPPOIII期 奥希替尼对比一代TKI 进展后结局报告 2018ELCCOral128OALKTKI艾乐替尼ALEXIII期 研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 2018ASCOPoster9043 ImprovementinOverallSurvivalinaRandomizedStudyComparingDacomitinibWithGefitinibinPatientsWithAdvancedNon SmallCellLungCancerHarboringEGFR ActivatingMutations EGFR活化突变晚期非小细胞肺癌患者随机研究中Dacomitinib相比吉非替尼延长OS TonyS Mok YingCheng XiandongZhou KiHyeongLee KazuhikoNakagawa SeijiNiho MinYoungLee RafaelRosell JesusCorral MariaRitaMigliorino AdamPluzanski EricI Sbar TaoWang JaneLiangWhite Yi LongWuAbstractNo Oral9004 ARCHER1050 研究设计 R1 1 次要研究终点OSPFS 研究者评估 ORR DOR TTF 安全性 PROS 3期 随机 开放标签研究 旨在评估dacomitinib作为一线可选方案治疗伴有EGFR活化突变晚期NSCLC患者 基线特征 PFS 独立审查评估 ITT人群 事件数 中位PFS 月 95 CI HR 95 CI 删失 最终OS 初步分析 死亡数 中位OS 月 95 CI HR 95 CI 30个月OS可能性 进展时CNS转移 n 分层分析 删失 亚组分析 基于非分层分析 OS改善在亚裔和非亚裔患者中一致 总体a 性别 男 女 年龄 岁 基线ECOGPS 种族b 非亚裔 亚裔 吸烟状态 从未吸烟 随机入组时EGFR突变状态 吸烟或既往吸烟 OS 19外显子缺失 OS 21外显子L858R突变 死亡数 中位OS 95 CI 30个月OS可能性 死亡数 中位OS 95 CI 30个月OS可能性 删失 删失 OS 亚裔患者 死亡数 中位OS 95 CI HR 95 CI 30个月OS可能性 删失 后续治疗影响分析a 后续治疗b 化疗c 患者 n 死亡 n mOS 月 95 CI 第三代EGFRTKId 患者 n 死亡 n mOS 月 95 CI 其它EGFRTKIe 患者 n 死亡 n mOS 月 95 CI a非预设及随机亚组b患者在第一次后续治疗中删失c包括培美曲赛 顺铂 卡铂 紫杉醇 贝伐珠单抗 与化疗联用 奈达铂 喃氟啶 吉美拉西 奥替拉西 长春瑞滨 博莱霉素 卡铂 培美曲赛 卡铂 吉西他滨 卡培他滨 顺铂 紫杉醇 顺铂 培美曲赛 顺式二氨二氯 合 铂 库司替森 反义分子 与化疗联用 依托泊苷 络铂 紫杉醇 卡铂 替莫唑胺 沙利度胺 甲氨蝶呤 化学疗法 顺铂 吉西他滨 多西他赛 吉西他滨 TAS 102 口服胸腺嘧啶核苷核酸类似物和凶险嘧啶磷酸化酶抑制剂 和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼 AZD9291 olmutinib HM61713 rociletinib CO 1686 艾维替尼 AC0010 TAS 121和未详细说明的 EGFRTKI e包括吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼和未详细说明的 EGFRTKI NR notreported 长期不良反应更新 不良反应 a 腹泻c 甲沟炎 痤疮样皮炎 口腔炎 食欲减退 皮肤干燥 体重下降 脱发 咳嗽 瘙痒 ALT升高 结膜炎 恶心 AST升高 皮疹 背痛 a安全性人群中 任意一组患者的不良事件发生率至少15 b两组患者均未出现4级不良反应 dacomitinib组出现1例5级不良反应 cdacotinib组1例患者 0 4 发生5级腹泻 剂量调整 Dacomitinib首次减量 30mgQD第二次减量 15mgQD吉非替尼250mgQOD 药物减量中位时间 月 范围 中位持续药物减量时间 减量至30mgQD n 减量至15mgQD n 发生剂量调整患者总数 n 启示与未来 ARCHER1050比较了两种EGFRTKI作为EGFR突变NSCLC一线治疗的最终临床结局 Dacomitinib相比吉非替尼显著提高PFS和OS 是首个对比一代TKIOS获益的研究 达到了36 7个月ARCHER1050研究并未入组基线伴有脑转移的患者 但Dacomitinib组CNS进展人数低于吉非替尼Dacomitinib的安全性需要关注 AE的发生率和减量率较高 可能是OS曲线早期交叉的原因Dacomitinib应被考虑作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的新的一线治疗选择 目录 一代EGFRTKI联合治疗G CT NEJ009III期 吉非替尼 卡铂 培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 2018ASCOOral9005A T NEJ026III期 厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 2018ASCOOral9006二代EGFRTKIDacomitinibARCHER1050OSIII期 Dacomitinib对比吉非替尼 2018ASCOOral9004三代EGFRTKI奥希替尼FLAURAPPOIII期 奥希替尼对比一代TKI 进展后结局报告 2018ELCCOral128OALKTKI艾乐替尼ALEXIII期 研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 2018ASCOPoster9043 FLAURAdatacut off 12June2017 NCT02296125 a中心实验室评估了灵敏度 bcobasEGFRMutationTest RocheMolecularSystems c在研究开始前 由研究中心选择使用吉非替尼或厄洛替尼作为唯一对照组 d患者接受随机治疗直至客观评价疾病进展 或由研究者评估后认为患者仍可从现有治疗中获益 e18个月后 每12周一次 po orally qd oncedaily WHO WorldHealthOrganization SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 FLAURA研究设计 主要终点 PFS 研究者评估 RECIST1 1 所有患者至少接受一次治疗 进展后 若研究者评估后认为仍有临床获益 则可继续接受治疗探索性终点 评估奥希替尼对比标准治疗EGFR TKI组的进展后结局 SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125中报道 OS中期分析表明 奥希替尼相比于标准治疗方案令人鼓舞的生存获益 在现有成熟度下 P值 0 0015时达到统计学差异 FLAURA 奥希替尼显著改善PFS 此为本报告中进站后终点的可视图 并非所有患者均达到所有终点 对于一些患者 顺序可能不同 FLAURA进展后终点 本次报告的所有进展后终点的定义都是从随机化到事件发生PFS2 从随机化到后续治疗第二次进展或者死亡的时间TDTKI 从随机到任何EGFR TKI末次用药或死亡的时间 且未中断过EGFR TKI治疗 FLAURAdatacut off 12June2017 由 受试者决定 退出研究并随后死亡 Tickmarksindicatecensoreddata TDT timetodiscontinuationofstudytreatment SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 奥希替尼组至研究治疗终止的时间更长 FLAURAdatacut off 12June2017 Tickmarksindicatecensoreddata TFST timetofirstsubsequenttherapyordeath SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 奥希替尼组有临床意义的获益延续至首次后续治疗或者死亡 在中断研究治疗的患者中 奥希替尼组有59 82 138 EGFR TKI标准治疗组有61 129 213 接受二线治疗 FLAURAdatacut off 12June2017 标准治疗组中 55名患者将奥希替尼作为FST 48名患者为交叉使用奥希替尼患者 所有T790M阳性均由当地实验室报告 其他靶向治疗包括抗PD 1 含PD L1治疗 抗VEGF治疗 蛋白激酶抑制剂 其他药物 其他非治疗药物 FST firstsubsequenttherapy SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 进展后首次后续治疗 进展后首次后续治疗 二线 最常用的方案 奥希替尼组是含铂化疗 EGFR TKI标准治疗组是奥希替尼 SoC组分析 接受后续治疗的比例 0 46 0 77 59 74 二线使用奥希替尼的比例 59 74 0 43 25 69 二线SoC组有25 患者交叉入试验组 使FLAURA最终OS数据推迟报道 FLAURAdatacut off 12June2017 UpperCInotcalculable NR notreached TSST timetosecondsubsequenttherapy SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 奥希替尼对比EGFR TKI标准治疗 所有终点的风险比都显示出一致获益 HR 1奥希替尼组更优 启示与未来 相对于EGFR TKI标准治疗组 奥希替尼组的疗效在PFS TDT TFST PFS2和TDTKI都取得了具有临床意义的提高二线治疗最常用的方案 奥希替尼组是含铂化疗 EGFR TKI标准治疗组是奥希替尼FLAURA最终OS数据还未成熟 尽管NCCN最新指南已将奥希替尼作为EGFR突变人群一线治疗列为最高级别推荐 但患者的一线治疗选择仍需探讨 目录 一代EGFRTKI联合治疗G CT NEJ009III期 吉非替尼 卡铂 培美曲塞三药联合对比吉非替