钯催化构建天然产物(1).doc

钯催化构筑天然产物【摘要】过渡金属钯在金属有机化学方面具有丰富的反应性, 用作催化剂具有高效率、用量少、选择性高等优点, 钯催化剂在有机合成中的应用有着举足轻重的地位, 由于钯催化剂的新应用, 有机合成领域出现了很多新的合成工艺、合成产物等1。本文在查阅文献的基础上，对钯催化C-C, C-N键偶联构筑天然产物进行了概述。【关键词】 钯催化 C-C, C-N键偶联1.钯催化C-C偶联构筑天然产物1.1 钯催化的交叉偶联反应金属钯催化的交叉偶联反应是最有效的形成C-C键的方法之一。经过30多年来的发展，已经实现了各种卤代芳烃及酚类衍生物与各种有机金属试剂及不饱和烃类化合物的交叉偶联反应，如Heck偶联反应，Negishi偶联反应，Stille偶联反应，Kumada偶联反应，Ullmann偶联反应，以及Suzuki-Miyaura偶联反应。这类偶联反应已广泛应用于天然产物、生理活性化合物以及有机电子材料的合成中，并已实现了产业化应用。基于该方法学在有机合成及材料合成领域的杰出贡献，Heck，Suzuki和Negish等三位科学家获得了2010年诺贝尔化学奖。虽然金属钯催化的交叉偶联反应得到了蓬勃的发展，但在提高催化反应的催化活性、降低催化剂用量、实现温和的反应条件、扩大反应原料的适用性等方面仍是具有挑战性的研究课题。1.1.1 Mizoroki-Heck反应Mizoroki和Heck分别于1971和1972年发现了一类重要的形成与不饱和双键相连新的C-C键的反应，故称作Mizoroki-Heck反应。此类反应在过去的40多年中已经逐渐发展成为一种应用日益广泛的有机合成方法，Heck反应机理如下(Scheme 1)。Mizoroki-Heck反应是合成具有各种取代基的不饱和化合物最为有效的方法之一。由于它具有广泛的底物适用性和对许多官能团有好的兼容性，因此，被广泛的应用于新药合成、染料以及有机发光料等领域。近年来，利用Heck反应还可构筑环状化合物，在天然产全合成方面有很高的应用前景。2004年，Kiplin Guy小组报道了从简单易得的芳基卤1和含末端烯的芳基溴代物2经过烷基化、分子内Heck反应两步得到含杂原子的稠环化合物3，产率较高。此合成方法官能团容忍性较好，对合成含三环化合物具有一定指导意义：Erik V. Van der Eycken小组在2007年成功地利用微波辅助的方法从含炔基酮的芳基溴4出发，在催化剂Pd(PPh3)4作用下，基于分子内Heck还原环化反应，15min快速高效得到3-苯并吖庚因类衍生物5，该类结构单元广泛存在于天然产物和药物中间体中：随着新药的不断研发，合成具有潜在生理活性的药物前体越来越受到有机化学家的重视，Renata Riva小组用多样性导向合成方法巧妙地设计底物6的结构，选择性地以高产率合成了含多个立体中心的氮杂稠环化合物7，并深入研究了不同反应条件对产物立体结构的影响：2，通过Heck偶联反应体系来合成吲哚衍生物，是以卤代芳烃为起始反应物，在过渡金属把的催化下进行反应的，是一类分子内的Heck关环反应：1995年，David Wensbo等报道了用Heck反应合成3-吲哚乙酸及异核吲哚化合物，用过量(BOC)2O邻保护碘苯胺氨基上的两个质子，再在酸性条件下脱去一个BOC基团，然后与4-溴=2-丁烯酸乙酯反应，再经Heek反应生成N-取代吲哚乙酸，产率较高：2003年，Bernhardwitulski等用炔烃通过Heek反应合成了一系列复杂的吲哚衍生物：2006年，Zengming Shen等报道了在把催化下，用炔基取代苯胺与共轭体系通过加成反应合成2，3-二取代吲哚化合物，其产率高达85%：2001年，Grigg等通过把催化Heck反应合成了一系列的吲哚衍生物：2009年，Melissa L.等报道了用一锅法Heek反应合成吲哚衍生物：3，2011年南昌大学朱礼良设计并合成了三种吲哚衍生物：以邻溴苯胺为原料，经过酰化、烃化和把催化分子内Heck偶联反应分别合成了N-苯甲酰基-2-甲基-3-吲哚乙酸甲酯(c)、N-苯甲酰基-3-甲基吲哚(e)和N-丙酰基-3-甲基吲哚(h)：4，Winfred等对钩吻碱进行了全合成。他们通过Heck反应以邻溴苯胺为原料，Pd(PPh3)4为催化剂来合成吲哚环，产率90%：4，南昌大学罗传奎以肉桂酸和邻溴苯胺为原料，经过酰化和钯催化Heck反应合环，合成目标产物3-苯亚甲基吲哚酮，并且以草莓酸和邻溴苯胺为原料，一锅法合成了3-甲基-3-正丙基吲哚酮：1.1.2 Suzuki-Miyaura反应以过渡金属钯或镍催化的Suzuki-Miyaura偶联反应，由于其对底物的选择性较广、反应条件温和、副产物少且产物易于处理等优点，一直是现代有机合成中构建Aryl-aryl键的最重要的手段之一。许多天然产物(如生物碱)，为数众多的具有生物活性的药物分子，以及已Suzuki偶联反应的机理一般认为如下图所示：1.1.2.1 Suzuki-Miyaura反应形成芳基-芳基偶联产物1,商品化的染料和农药中大多都含有联芳环结构单元；聚芳烃由于其特殊的物理和电子特性，已被用作有机导体、半导体和液晶材料; 此外，具有阻转异构现象的手性联芳环类化合物可用于不对称催化反应研究，它们在对映选择性反应中是一类非常重要的手性配体。1994年，Smith小组利用取代芳基溴化物与芳基硼酸在醋酸钯的催化作用下，在四氢呋喃溶剂中成功实现芳基-芳基偶联。如下图所示，所合成的芳基-芳基偶联产物是一种缓解高血压的药物氯沙坦（Losartan）。2000年，Uemura小组将此偶联反应用于合成一种抗癌抗菌素类药物（Korupensamine）的第一步反应中，以高达90%的收率成功实现了偶联（如下图）。可以看出，反应的官能团没有较大的限制性，具有金属配合的芳基溴也可作为底物成功用于偶联反应中：2004年，Jacks小组以芳基酚与芳基硼酸在二价钯的催化作用下，成功实现偶联，经过碱化处理，简单、高效的合成了一种内皮素拮抗剂（Cl-1034）（如下图）。反应底物虽然十分复杂，但在催化反应过程中，仍可高选择性的与硼酸进行偶联，以85%的收率得到偶联产物：2009年，Brandt小组利用同时含有氯和碘的芳基化合物与对氯苯硼酸为原料，高选择性的与碘代芳基反应，形成芳基-芳基偶联产物，并将此偶联反应用于一类防治肥胖的拮抗剂药物（CE-178,253）合成中。偶联产物经过3步后续的反应便可以高收率的得到最终化合物，是一种十分有效简捷的方法。如下图所示：2，2010年，Kappe小组报道了又一例芳基-芳基偶联工业化的实例。作者提到，巴斯夫公司利用缺电子的芳基氯化物与芳基硼酸为原料，将此偶联反应运用到合成杀虫剂啶酰菌胺（boscalid）中去，每年的合成量超过1000吨。如下图所示：4，基于多环芳香烃二硼酸衍生物与邻溴芳醛的双重Suzuki偶联反应，发展的多环芳香类化合物的合成方法，可得到芳基二醛。然后通过下述任一反应，转化成更大的多环芳香环体系：Sherbum等何成了环糊精结构的硼酸酯化合物，与双取代碘苯反应，得到了选择性产物，且产率较高：1.1.2.2 Suzuki-Miyaura偶联的不对称烯丙基烷基化反应3, 近几十年来，不对称烯丙基烷基化反应(AAA反应)在金属有机催化化学中独树一帜。金属催化的不对称反应中应用最广泛的反应有不对称氢化、不对称环氧化、不对称双轻化等，然而这些反应无论是形成C-H键或C-O键都只在烯烃或拨基的一个特定的潜手性面对映选择性地反应。在本质上与其他不对称方法不同的是，不对称烯丙基烷基化反应有两个重要特性: 首先，对映选择的灵活性，第二，成键的多样性。在不对称烯丙基烷基化反应中，手性元素可由亲核试剂或亲电试剂引入，也可由二者共同引入。AAA反应的催化循环为其对映选择提供了至少5种途径，在一些例子中，当亲核试剂和亲电试剂同时在一个反应中建立手性中心，那么就会有不止一种途径的发生。催化循环包括氧化加成、金属转移和异构化、亲核加成、还原消除(如下图所示)。除了手性已经建立的还原消除一步，剩下的每步都可提供对应选择性的机会。:一烯丙基把中间体复合物可以是顺式一顺式，顺式一反式，反式一反式三种，反式烯烃容易形成顺式一顺式构象而环状底物容易形成反式一反式构象。1985年，Trost小组首次发表了把催化的AAA反应，并利用该反应合成了(+)-Lyeorane。在该合成路线中，AAA反应所运用的配体是(s)-BINAPO，虽然得到了中等收率和中等e.e.值的产物27，但是这是AAA反应首次运用于天然产物的全合成，为以后该反应在合成中的应用奠定了里程碑意义。在全合成中，利用环化底物来形成对称的:一烯丙基络合物，由手性配体控制使其得到手性产物，如下图，(-)-wine- aetone 32的合成就利用了此法：类似的例子还有中间体348的合成，并继而合成了Isoiridomyrmeein和-Skytanthine：上图中，中间体36的对应体还可对映选择性地合成茉莉酮类化合物，如ent-36经5步反应，可以合成12-oxophytodienoic acid：2000年，Trost小组以化合物38作为碳亲核试剂，成功的应用于Cyclopentobarbital的合成中。在从AAA反应中，在THAB作为碱的条件下，很好的遏制了化合物38作为氮亲核试剂而单一的得到了化合物40:陆熙炎等研究了2-(乙酞氧基甲基)烯丙基醋酸醋(42) 在把催化下与双亲核试剂的反应形成单环或双环化合物, 这一方法己经被Kozikowski及白东鲁等用于(-)-HuperzineA的全合成:1997年，Trost小组利用-酮酸酷做亲核试剂与烯丙醋反应，以81%的收率和86%的e.e.值构筑了化合物47的季碳中心，成功将手性引入并完成了螺环类生物碱（-）-nitramine的不对称合成：2002年，Trost小组用磺酸酸酯64作为亲核试剂与醋65反应，以l：l比例合成了酯66，其ee值为90%，再经过脱竣、Julia成烯等反应后再与其他片段偶联，最终合成了一个新的具有抗癌活性的20元环内酯AmphidinolA ：许多AAA反应对亲核试剂和亲电试剂能同时达到立体选择性控制，在形成产物时，得到高的对映选择性和非对映选择性。在化合物SphingofunginsF和E的合成中就很好地利用了这一点：4，兰州大学任小娟以妊娠双烯醇酮醋酸酯为起始原料，经过选择性1，2-还原,-不饱和酮、乙酰基保护、不对称的烯丙基烷基化、脱酯基、催化氢化、脱保护6步反应，以28.2%的总收率，合成了具有抗炎活性的海洋天然甾体化合物3-羟基-24-降胆-5-烯-23-酸（下图中1b）。关键反应为底物诱导的不对称烯丙基烷基化反应：1.1.2.3 Suzuki偶联反应构建烯丙基-芳基骨架1，Suzuki偶联反应已经在催化各类底物与硼酸进行偶联的反应中有了十分优异的结果。但是，对于烯丙基类化合物的报道却很少。而且在关于烯丙基化合物的报道中，主要限定在烯丙基伯卤代物和伯醇衍生物与芳基硼酸的偶联反应。烯丙基仲醇类衍生物与芳基的偶联反应，可以构造含有烯丙基-芳基骨架的化合物，而这类化合物普遍存在于一些重要的天然化合物中。此外，如果对双键进行进一步的官能化氧化，可以得到同时连接芳基、烷基以及羧基的碳手性中心。而一些医药化合物往往含有这样的骨架。烯丙基取代的偶联反应是一类立体保持的反应，上海交通大学李晨光 利用手性的烯丙基碳酸酯底物，实现完美的手性转移，得到了构型翻转的产物，以烯丙基碳酸酯和芳基硼酸为底物，在醋酸钯-三苯基膦的催化作用下，在含水的四氢呋喃溶剂里，50下反应24小时，得到所期望的烯丙基芳基偶联产物，并成功的运用于消炎阵痛药萘普生的合成中。反应一共2步，可以以超过50%的总收率得到99%ee的萘普生如下图所示：1.1.2.4 Suzuki-Miyaura反应用于核苷类化合物修饰5，2000年，Michal Hocek等将6-氯嘌呤衍生物与苯硼酸通过Suzuki-Miyaura偶联得到6-芳基嘌呤衍生物，并对所得的6-芳基嘌呤衍生物进行活性测试，发现其可以显著的抑制细胞活性。反应式如图所示：2007年，Mitsuo Sekine等通过Suzuki-Miyaura偶联反应对5-碘-2-脱氧胞苷进行修饰，水/乙腈为溶剂，碳酸钠作碱，TPPTS和醋酸钯为催化剂，进行了偶联反应，并将得到的产物进行紫外测试和荧光测试，都显示了良好的性能：2011年，Richard A.Manderville等通过Suzuki-Miyaura偶联反应，合成了一系列鸟苷C-8位修饰的寡核苷酸（二聚，三聚，十聚，十五聚），且得到良好的收率。该报道重要的是，直接通过Suzuki-Miyaura偶联反应，在固相上以Br-DNA和芳基硼酸为底物，合成了具有潜在治疗作用的鸟苷C-8位修饰的寡核苷酸。反应式如图所示：1.1.3 Stille 交叉偶联反应Stille反应是有机锡试剂和卤代烃之间的交叉偶联反应。该反应主要有以下特征：(1)对底物的兼容性好；（2)有机锡试剂很稳定，对水和空气稳定；（3)反应的副产物是锡盐，容易与主要产物分离；(4)反应的立体选择性好。因此，Stille交叉偶联反应在现代有机催化、合成以及结构复杂且体格巨大的天然产物的合成中均得到了很广泛的应用。钯催化的Stille 偶联反应机理如下：1，Macrolactin A最初是从深海植物中提取的一种天然产物-大环内酯化合物，在医药价值方面具有很大作用，它的合成能够通过分子内的Stille偶联反应实现：2011年，Julian Rodriguez-Lopez小组用Stille偶联反应合成了具有光学活性的大分子嘧啶衍生物,所用的催化剂是Pd(PPh3)4。此反应为一分于的二氯嘧啶化合物与两分子的2-三丁基锡吡啶在催化剂Pd(PPh3)4量为15%的条件下的反应：通过巧妙地利用Stille偶联反应和Stille偶联羰基化反应的高效选择性，Vogel等合成了具有阻止酶的水解等生理功能特性的C-Glycosides：2,Hiroshi等人，在合成嘧啶磺酸胺衍生物中，用到Stille偶联反应，在嘧啶上引入不同的芳香集团。所用条件是在PdCl2(PPh3)2和PPh3催化，在cuBr用下，5位澳取代的嘧啶衍生物和芳香锡化物偶联，在嘧啶环上成功取代上：有文献在报道合成药物中间体时，嘧啶环上引入芳香杂环的反应中，用到了此偶联反应，也是嘧啶的溴代物在Pd(PPh3)4催化下，与杂环的有机锡试剂偶联：1.2 钯催化的Domino反应在不改变反应条件、不再增加试剂和催化剂的条件下，一步构建两个或两个以上的化学键(通常是C-C键)，而前一步形成的官能团必须是后续反应的反应中心，这样的反应就叫做Domino反应。Domino反应相比传统的有机合成方法，其主要有三方面的优点：(1)一步成键的数目即成键经济性；(2)构筑结构的复杂性即结构经济性；(3)反应广泛适用即普遍性。中科院上海有机所Zhaoguo Zhang课题组在2004年报道了钯催化下的炔丙基碳酸酯和苯硼酸的Domino反应，该反应经过联烯中间体，电子环化合成稠环化合物：2005年，Thomas J.J.Mller小组报道了以PdCl2(PPh3)2作催化剂，经插入、偶联、异构和Diels-Alder等步骤，以中等产率“一锅法”得到具有很强荧光的螺环化合物32：2008年，中科院上海有机所Shengming Ma课题组报道了从1,6-二炔碳酸酯33和联烯酸34出发，得到了苯并吡喃酮类化合物35，该类化合物具有一定的药用价值。该反应一步形成4个键，可用于构筑复杂的分子，从而有望应用于新药合成中：2009年，该课题组又成功发展了一种零价钯催化三组分的串联环化反应，得到单一的顺式产物36：1.3 钯催化的串联反应Balme小组通过自己发展出来一个Pd催化串联反应，把其成功地运用到合成天然产物()capnellene和U-68,215：Keay小组在合成天然产物(+)-xestoquinone过程中，就采用串联不对称的Heck反应，从而一步构建出两个环和一个季碳手性中心：Calcitriol作为维生素D3活性代谢物，可以有效控制生物体内一些非正常的生理过程，如细胞过度增殖等。Mourino小组通过Pd催化串联的环化-偶联反应，成功实现从两个易得的片段合成得到目标产物Calcitriol ：Nicolaou小组则通过一个新颖Pd催化串联反应，一步高产率实现了从底物3到关键螺环中间体4转化，4再经过几步转化就可以得到天然产物Biyouyanagin：2.钯催化C-N 偶联构筑天然产物1，1983年，Kosugi首次发现Pd可以催化溴代芳烃与三丁基锡胺偶联反应生成芳基胺，但该反应的底物适用范围仅限于于电中性且邻位无位阻的溴代芳烃与脂肪仲胺的锡化合物之间的反应。十年之后，1994年，这类芳基氨基化反应引起了Hartwig和Buchwald等人的注意。最开始他们继续用锡胺化合物作为N供体，拓展C供体的范围，使这类反应对含有烷氧基、氨基、烷氧羰基取代的富电性溴代芳基也能适应。然而，胺基锡化合物毒性大，热稳定性差，在空气中不稳定。1995年，他们通过研究发现，在碱性条件下，直接用胺化合物代替的锡胺化合物，在P