氟苯尼考药剂学研究进展.doc

氟苯尼考药剂学研究进展魏海涛，方秋华，曾振灵，黄显会*作者简介：魏海涛(1984-)，男，汉族，山东潍坊人，硕士。研究方向：兽医药理与毒理学*通讯作者：黄显会，男(1969-)，汉族，高级兽医师，Tel：（020）85286901，E-mail：基金项目：十一五国家科技支撑计划“兽用抗菌药物新制剂的研制与应用”（2006BAD31B06）；上海市科技兴农重点攻关项目“兽用抗菌药物长效注射剂的研制”（沪农科攻字（2006）第103号）（华南农业大学 兽医学院，广东 广州 510642）摘要 氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素，兽医临床上广泛应用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗，效果显著。本文就目前国内外氟苯尼考的药剂学研究进行了综述，着重介绍了水溶性和长效缓释氟苯尼考的研究进展。关键词 氟苯尼考；水溶性；长效缓释中图分类号：S859.5 文献标识码：AThe Research Progress on Pharmaceutics of FlorfenicolWEI Hai-tao, FANG Qiu-hua, ZENG Zhen-ling，HUANG Xian-hui*(College of Veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guangzhou 510642,China)Abstract：Florfenicol has broad spectrum antibacterial activities and is only permitted to be used in animals.It has significant effects on animal diseases which are caused by sensitive organisms.In this article,the national and international researches on pharmaceutics of Florfenicol are summarized. The research progress of water-soluble Florfenicol and sustained-release Florfenicol are introduced separately.Key words：Florfenicol；water-soluble；sustained-release氟苯尼考(Florfenicol，氟甲砜霉素)是美国先灵-葆雅(Schering-Plough)公司70年代末研制开发的兽用广谱抗菌药1，为新型的氯霉素类抗菌剂，其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，无潜在的致再生障碍性贫血作用2,也无致畸、致癌和致突变作用。氟苯尼考于1990年首次在日本上市,用于水产养殖业,商品名Aquafen，同年在韩国上市。1993年挪威批准该药用于治疗鲑的疖病3。1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病，商品名Nuflor。1996年通过美国FDA注册登记，批准氟苯尼考注射液用于牛呼吸系统疾病。在日本、墨西哥，氟苯尼考还被批准用于猪的饲料添加剂，商品名分别为Florocol和Nuflor。目前,氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的多个国家上市，适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽，其剂型有注射剂、预混剂、粉剂等，有报道称美国已有氟苯尼考植入剂用于治疗牛呼吸道疾病4。我国于1999年批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病的防治。市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂（主要规格含氟苯尼考为30%、10%和5%），粉剂（含氟苯尼考10%）、溶液剂（含氟苯尼考2.0%）和预混剂（含氟苯尼考5.0%）等4种剂型。目前国内已经有众多动物药品生产企业生产前述剂型的产品，如湖北中牧安达公司、广州惠华公司、山西恒丰强公司等。1 水溶性氟苯尼考研究进展氟苯尼考水溶性极差，造成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低7，用药成本较高，且容易造成药物残留，并诱发耐药菌株的产生。故提高该药的水溶性对于提高生物利用度具有重要意义。目前,提高氟苯尼考水溶性的方法主要可分为两大类:一是物理方法，包括加助溶剂、微粉化、-环糊精包合5、羟丙基-环糊精包合6、固体分散体7-9等；另一是化学方法，即将氟苯尼考制成无活性的前药10-12,进入动物体后代谢为氟苯尼考发挥作用，其特征是水溶性远大于物理方法，但制备成本较高。1.1 物理方法魏小藏等5采用饱和溶液法，按照氟苯尼考与-环糊精投料摩尔比11、包合温度80、包合时间5h成功制备了氟苯尼考-环糊精包合物, 使氟苯尼考在水中的溶解度由1.41mg/mL增加到9.32mg/mL，氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。为了增加氟苯尼考的水溶性，邓利斌等6将其制备成氟苯尼考-2-羟丙基-环糊精包合物。氟苯尼考与2-羟丙基-环糊精(HPCD)的投料比为2.51,氟苯尼考浓度为4mg/mL，包合温度为40,搅拌时间为7h。经HPCD包合后氟苯尼考的溶解度增加了35.6倍(由1.3mg/mL增加到46.3mg/mL)。洪涛等7采用固体分散技术溶剂法以PVPK为载体成功制备氟苯尼考固体分散体, 当氟苯尼考与聚乙烯吡咯烷酮（PVPK）的质量比为1：4时氟苯尼考溶解度达到最高，为原药溶解度的13.0倍，并且溶出速率明显高出氟苯尼考原料和其物理混合物。王笃学8以聚乙二醇6000为载体，采用熔融法制得固体分散体，此固体分散体在20min时的药物累积溶出率达76.80%，物理混合物在20min时的累积溶出率只有20.50%，原药由于水溶性极差基本不溶，说明聚乙二醇6000对氟苯尼考有明显的助溶作用。刘永琼等9选择低聚糖类辅料利用喷雾干燥法制备10%含量的氟苯尼考可溶性粉。喷雾干燥得到的可溶性粉的溶出速率和溶出百分率明显高于物理混合物,其溶出率为99.05%,是氟苯尼考原料(溶出率2.35%)的42.15倍，使氟苯尼考的水溶性大大提高。庄晓峰13报道，将氟苯尼考原料与葡萄糖烘干后按一定比例搅拌混合制成的水溶性氟苯尼考，其溶解性可提高到10mg/mL，并且生产成本较目前市场上的水溶性氟苯尼考商品药可降低20%。季华14报道，将氟苯尼考原料与一定比例的(或)环糊精混合后即可制成各种浓度的水溶性氟苯尼考，其水溶性好，而生产成本可降低约50。1.2 化学方法改变药物剂型可以改善氟苯尼考水溶性,对其结构进行修饰和改造,制成了氟苯尼考酯(氟苯尼考的前药),同样可极大改善了其水溶性。如先灵-葆雅公司开发的氟苯尼考磷酸酯,其钠盐溶解度高达700mg/mL，且药代性能优良，生物利用度高，可方便地制成水性注射剂。但该产品合成反应条件苛刻，所需试剂昂贵且不易得，不适合工业化生产。Yerramilli等11合成了一系列氟苯尼考二酸单酯，其钠盐也有较高溶解度，可方便地制成水针剂或粉针剂，且合成方法简单，便于实现工业化生产，但相对于氟苯尼考磷酸酯钠盐，其生物利用度较低。李逐波15报道了氟苯尼考琥珀酸单酯及其制备方法，氟苯尼考琥珀酸单酯可由氟苯尼考与琥珀酸酐进行酯化反应得到；氟苯尼考琥珀酸单酯药学上可接受的盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐，水溶性大于500mg/mL。这类水溶性衍生物在体内水解后迅速释放出氟苯尼考，可作为氟苯尼考的高水溶性前药。2 长效缓释氟苯尼考制剂研究进展长效制剂是近代药物制剂中一种新型的制剂，其优点是可持久的传递药物，减少用药次数，提供平稳的血药浓度，降低血药浓度峰谷现象，提高药效和安全度。制备长效制剂的原理主要是基于溶出速率的减少和扩散速率的减慢，使药物的吸收速率和消除速率减慢，从而达到缓释和延长疗效的目的。氟苯尼考长效制剂的研制，国内外均有报道。国外已研制出氟苯尼考水性混悬注射剂，具有很好的全身和局部耐受性，刺激性小，注射次数减少16。国内时书宁17研制成功25%氟苯尼考注射混悬剂，与普通氟苯尼考注射剂相比，其在猪体内吸收减慢，达峰时间延迟，峰浓度降低，达到缓释长效目的。李旭东等18报道，以氟苯尼考为原料，以明胶为载体，制备的肺靶向制剂-氟苯尼考微球，提高了药物的组织选择性，延缓药物释放，增强疗效，降低毒副作用，达到缓释、长效和靶向目的。吴小宁19研制成功氟苯尼考脂质体，体外释药实验结果表明，氟苯尼考脂质体55h累积释药98.5%,氟苯尼考原料药5h累积释药99.6%，从而说明氟苯尼考制成脂质体具有长效缓释作用。杨水新20报道了一种氟苯尼考微乳的制备方法，有效地提高了药物的生物利用度，稳定吸收完善，靶向释药，具有速效、长效、高效的特点，且半衰期长，在体内能维持很长时间的有效血药浓度时间。黄显会等21报道了一种氟苯尼考悬乳剂的制备方法，此方法制备得到的氟苯尼考悬乳剂稳定性好，生物相容性好，缓释效果显著。3 结语近几年来蓬勃发展的微囊化技术、固体分散技术、包合技术、脂质体技术、球晶制粒技术、包衣技术、纳米技术等，为氟苯尼考的新剂型开发和制剂质量奠定了技术基础。运用现代药剂学技术方法发掘已有药物资源的潜力，研制氟苯尼考新制剂，以供临床应用，具有重要的临床意义和经济意义。参考文献1 祝俊杰，郭晔，王海良，等氟苯尼考可溶性粉对鸡大肠杆菌病的疗效实验J动物保健，2004，9：38-402 Rraham，Palmer D，Pratt B C，et alIn vitro activity of florphenicolJEur J C lin Microbiol infect Dis，1998，7 (5)：691-6943 Nordmo R，Varma K J，Sutherland I HFlorfenicol in Atlantic salmon,Salmosalar field evaluation of efficacy against frurnculosis in NorwayJJournal of Fish Diseases，1994 (17)：239-2444 邱银生，吴佳兽用广谱抗菌药物氟甲砜霉素J中国兽医杂志，1996，30 (2)：47-48 5 魏小藏，刘卫，周小顺，等氟苯尼考-环糊精包合物的制备研究J中南药学，2006，4 (6)：46-4096 邓利斌，欧阳五庆，景俊年，等氟苯尼考-2-羟丙基-环糊精包合物制备工艺J武汉工业学院学报，2005，24 (1)：10-13. 7 洪涛，欧阳五庆PVPK氟苯尼考固体分散体的制备及体外溶出速率的研究J黑龙江畜牧兽医，2005，6：65-67. 8 王笃学氟苯尼考-PEG6000固体分散体的研制及其药效学研究M吉林：吉林大学出版社，20059 刘永琼，祝宏，王尧，等氟苯尼考可溶性粉的研制及溶出度测定J中国兽药杂志，2004，38 (10)：8-1210 Scotth ，Sunil P Florfenicol prodrug having improved water solubilityPUS，2005/0182031，2005-08-1811 Yerramilli M，Robert H SCompositions containing prodrugs of florfenicol and methods of usePUS，2005/0014828，2005-01-2012 哈克S J，潘塞尔S V具有改善水溶性的氟苯尼考前药PCN1897954，2007-01-1713 庄晓峰一种水溶性氟苯尼考的生产方法PCN1947699，2007-04-1814 季华水溶性氟苯尼考的生产方法PCN1459282，2003-12-0315 李逐波，杨鹏，何小燕，等体内速释的高水溶性氟苯尼考前药PCN101289416，2008-10-2216 Erwin E，Jan Eeterinary aqueous injectable suspensiongs containing FlorfenicolP，2006