H1抗组胺药的临床药理及其对变应性鼻炎的治疗价值费.pdf

综述 d o i 1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 7 4 8 5 6 2 0 0 9 0 1 0 2 1 5 1 H I 抗组胺药的临床药理及其对变应l 生鼻炎的治疗价值宰 朱鲁平1 程雷1 2 组胺 h i s t a m i n e 由表达于中枢神经系统神经 元 胃黏膜壁细胞 肥大细胞 嗜碱粒细胞和全身其 他细胞的组氨酸脱羧酶从L 一组氨酸合成而来 属于 神经传递介质 n e u r o t r a n s m i t t e r 通过已知4 种类 型受体 组胺在免疫调节和急 慢性变应性炎症中发 挥重要作用 通过H 1 受体 可增强抗原提呈细胞 的功能 增加肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺和其 他介质 上调细胞黏附分子的表达以及嗜酸粒细胞 和中性粒细胞的趋化性 通过H 2 受体 可抑制炎 症和效应细胞功能 通过中枢和周围神经系统组 胺能和非组胺能神经元上的突触前H 3 受体 组胺可 能参与神经原性炎症的调控 通过肥大细胞的反馈 回路 通过H 4 受体 可能促使某些前炎症反应 H l 抗组胺药 H l a n t i h i s t a m i n e s 也称H l 受体拮抗剂 是临床最为常用的药物之一 主要用 于治疗变应性鼻炎 结膜炎及荨麻疹等疾病 根据 化学成分 一般将H 1 抗组胺药分为6 判2 烷基胺 类 a l k y l a m i n e s 乙醇胺类 e t h a n o l a m i n e s 乙二胺类 e t h y l e n e d i a m i n e s 酚噻嗪类 p h e n o t h i a z i n e s 哌嗪类 p i p e r a z i n e s 和哌啶 类 p i p e r i d i n e s 目前最常用的分类系统是按功 能分类 由此 H 1 抗组胺药物可分为第一代 f i r s t g e n e r a t i o n 和第二代 s e c o n d g e n e r a t i o n 口1 前者 易通过血脑屏障 具有潜在性镇静作用 损害认知 和精神运动功能 后者极少通过血脑屏障 相对无 镇静作用 对认知和精神运动功能无损害 目前用于 临床的H 1 抗组胺药超j 立 4 0 种 主要是第二代无镇静 作用的药物 表1 1 临床药理学进展 研究表明 Hl 抗组胺药作为反向激动剂 i n v e r s e a g o n i s t s 发挥作用 与H1 受体结合并稳 基金项目 十一五 国家科技支撑计划课题 2 0 0 7 B A l l 8 a 1 5 江苏省 科教兴卫工程 医学重点学科 X K 2 0 0 7 1 9 和重点人才 R C 2 0 0 7 0 6 5 基金资助 l 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院耳鼻咽喉科 南京 2 1 0 0 2 9 2 南京医科大学国际变态反应研究中心 通讯作者 程雷 教授 E m a i l j s p e n t 1 2 6 t o m 定其非活性构象 使平衡向非活性状态转换 H 1 抗 组胺药直接或间接地通过核因子 KB 下调抗原提 呈 前炎性细胞因子和细胞黏附分子的表达以及趋 化性 从而下调变应性炎症 另外 H 1 抗组胺药还可 通过影响钙离子通道的活性而减少介质释放 但这 种效应只见于药物高浓度时 表1H l 抗组胺药的化学和功能分类 2 化学分类第一代第二代 具有心脏毒性 在大多数国家已不再上市 具有H l 和H 2 抗组胺 活性 也属于三环类抗抑郁药 1 1 第一代H1 抗组胺药 大多数第一代H l 抗组胺药的药物动力学 吸 收 分布 代谢和清除 均未被很好地研究 也未进 行过药物浓度与疗效相互关系的药效学研究 至今 仅了解一部分药物达到最大血浆浓度的时间 终末 清除半衰期以及起效和作用维持时间等临床相关信 息 表2 而且 这些使用较早的H 1 抗组胺药在婴幼 儿 老年人或有肝肾功能损害的病人中缺乏前瞻性 临床药理学研究 与其他药物 食物和草药制剂之间 相互作用的研究也很少 1 2 第二代H1 抗组胺药 相对而言 第二代H 1 抗组胺药的药物动力学已 万方数据 5 2 有较系统的研究 表2 一般来说药物口服后血浆浓 度峰值出现在l 2 h 西替利嗪 左西替利嗪 氯雷他 定的终末清除半衰期为6 h 地氯雷他定则为2 7 h 有 些药物如氯雷他定 地氯雷他定会被代谢为其他形 式 而其余药物则不被代谢 如西替利嗪 左西替利 嗪大部分以原型从尿液排出 非索非那定则大部分以 原型通过粪便排泄 这些新型的第二代Hl 抗组按药 在键康成人 婴幼儿 老年人以及肝肾功能受损的病 人中均进行过药物动力学研究 在药物相互作用的研 究中 很少发现有临床意义的问题 但仍需对其与食 物 草药之间的相互作用作进一步探讨 H l 抗组胺药可通过鼻腔或结膜变应原激发试 验的抑制反应来判定起效时间和作用强度 但更为 常用的是通过测量其对组胺导致的风团和红斑的 在组织分布浓度高的药物较之在血浆分布浓度高的 药物对风团和红斑有更好的抑制作用 并且与Hl 受 体被游离的非结合状态的药物所占据密切相关口 5 J 研究发现在第二代H l 抗组胺药中 各种药物在起 效时间 作用强度 达到峰值时间和疗效维持时间 等指标上存在差异 口服后通常1 2 h 起效 大多数 药物的持续作用时间至少2 4 h 可每天一次给药 在 常规剂量下使用不会发生耐药 停药后药效可持续 l 4 d H 1 抗组胺药经鼻腔和眼部局部给药后几分钟 内即会有全身吸收 如氮卓斯汀 依美斯汀 依匹那 汀 左卡巴斯汀和奥洛他定 对皮肤试验反应可能会 产生短暂抑制 然而抑制的程度很少有临床意义 这些药物的清除半衰期在7 4 0 h 之间 但由于鼻黏 抑制情况来评估这类药物的药效学 有资料表明 膜或结膜的清除作用 常需间隔6 1 2 h 给药 表2 健康青年人m N H l 抗组胺药的药物动力学和药效学 大多数第二代H l 抗组胺药似无药物之间的相互作用 数据来自组胺诱发的风团和红斑研究 2 疗效和安全性评价 医务人员和患者普遍认为被批准上市的所有H l 抗组胺药物都是安全 有效的 这对第一代H1 抗组 胺药来说并不确切 因为大多数第一代药物在使用 了几十年之后才进行了临床药理研究以及随机化对 照试验 而相反 第二代Hl 抗组胺药在治疗变应性 鼻炎 变应性结膜炎和慢性荨麻疹中 已进行了系统 和全面的随机 双盲 安慰剂对照试验 2 1 临床疗效 H1 抗组胺药可改善变应性鼻炎 变应性结噗 炎及慢性荨麻疹的相关症状 通常作为这些疾病的 首选用药 1 8 j 多项临床试验表明 氯雷他定 地氯 雷他定 西替利嗪 左西替利嗪 非索非那定以及 其他第二代口服H 1 抗组胺药较之安慰剂有明显疗 效 这类药物最好规律用药 而非按需给药 第二 代H 1 抗组胺药可显著缓解喷嚏 鼻痒 结膜痒 流 涕 流泪等症状 对I 型变态反应迟发相所致的鼻 充血 鼻塞 也有一定疗效 由此提高变应性鼻结膜 炎患者的生活质量 q u a l i t y o fl i f e Q O L 文献 报道归J0 l 地氯雷他定有较强的抗炎作用 表现为可 明显改善变应性鼻炎患者的鼻塞症状 其循证医学 的证据水平为I a 最高级别 局部H l 抗组胺药 鼻喷剂 滴眼剂 较之口服 用药起效更快 如氮卓斯汀鼻内用药1 5 m i n 即可起 效 但需要每天给药数次u 1 1 2 1 在许多以眼部症状为 主的变应性鼻结膜炎患者中 采用H l 抗组胺药治疗 结膜炎不仅因其有抗组胺作用 而且还因其有稳定 肥大细胞膜的作用 且起效迅速 3 1 5 m i n I l l 抗 万方数据 组胺药不论是口服还是直接滴眼 比起其他类型的 药物具有更优越的的治疗指数 捌 H 1 抗组胺药能明显预防由组胺 一磷酸腺苷 5 或变应原诱发的支气管痉挛 而对运动和其他刺激 诱发的支气管痉挛则缺乏保护 第二代口服H l 抗组 胺药能明显减轻季节性变应性鼻炎合并轻度哮喘患 者的症状 但缓解鼻炎症状比哮喘更加有效 3 2 2 药物安全性 2 2 1 中枢神经系统副作用 第一代H 1 抗组胺药可导致身体各系统的多种不 良反应 主要归因于其镇静和抗胆碱能特性 这类药 物即使按照常规剂量服用 仍有可能干扰中枢神经系 统H 1 受体神经递质的传递 从而引起中枢神经系统 的不良反应 如困倦 镇静 嗜睡 疲劳 头痛 更重要 的是可能会损害识别功能 记忆和精神运动旺 有时 中枢神经系统的副作用并不能耐受 有人在临睡前服 用这类药品 第二天早晨仍会残留中枢神经系统的副 反应 即所谓的抗组胺药的 宿醉 效应 第一代H 1 抗组胺药对中枢神经系统的影响 类似甚至超过酒 精和其他有中枢活性的化学药物所起的作用 如果过 量使用第一代H1 抗组胺药 中枢神经系统的症状会很 明显 成人最终会出现极度嗜睡 意识错乱和昏迷 婴幼儿则会出现中枢神经系统反常兴奋 易激怒 多 动 失眠 幻觉或癫痫发作 相反 第二代H1 抗组胺药很少能渗透到中枢 神经系统 研究显示其仅占据O 3 0 的中枢神 经系统H1 受体 非索非那定在高达3 6 0 m g 剂量时 占据0 西替利嗪在超过规定剂量2 0 m g 时占据 3 0 因此对中枢神经系统的影响较小 不引起 或几乎没有镇静或认知损害 但是 有些药物如西 替利嗪和氯雷他定在超过推荐剂量使用时可能会 导致镇静作用 而非索非那定在大剂量 每L t 高达 3 6 0 m g 使用时产生的镇静作用仍是同类药物中 最小的 故可以考虑用于航空公司飞行员或其他需 安全操作的人员u 4 15 l 在英国 对数千名变应性鼻 炎患者的处方进行实时监控 观察使用新的H 1 抗 组胺药后3 0 d 之内的反应 发现西替利嗪 左西替 利嗪 非索非那定 氯雷他定及地氯雷他定发生镇 静作用的风险低u 6 1 7 I 2 2 2 心脏毒性作用 H l 抗组胺药对J 心脏离子电流有阻断作用 故其 存在潜在性心脏毒性 值得临床关注 文献报道 包 括临床上已停用的特非那定和阿司咪唑 第二代口 J 艮H 1 抗组胺药在推荐剂量下存在发生心脏副作用 5 3 的危险性 尤其在有器质性心脏病 如缺血性心脏 病 心肌病 心律失常 包括心动过缓 电解质失 衡 低钾血症 低钙血症 低镁血症 等基础疾病的 患者删 其发生机制主要与阻断心肌细胞膜的钾离子 通道 延长心肌细胞的复极化过程有关 特别是与快 激活延迟整流钾离子通道 I K r K v l l 1 有关u 引 I K r 由人类e t h e r a g o g o 相关基因 H E R G 基因 编 码 在控制动作电位时相上起重要作用 易受药物影 响 I K r 的阻断造成复极时间延长 在心电图上表现 为Q T 间期延长和其他波形异常 进一步可发展为尖 端扭转性室性心动过速 t o r s a d e sd ep o i n t e s 7 1 尽管心脏毒性并不是常见副作用 但特非那定 阿司 咪唑和大剂量苯海拉明与罕见的致死心律失常副作 用有关的问题受到重视 大多数的第 4 巴H 1 抗组胺药经肝脏首过代谢 而参与肝脏代谢的酶主要是细胞色素P 4 5 0 系统中 C Y P 3 A 4 同工酶 9 不同药物依赖C Y P 3 A 4 代谢的 程度不一 这决定药物所产生的相互作用也有差别 因此 临床使用时要充分考虑患者的全身状况 个体 差异 药物在体内的代谢 药物相互作用以及可能发 生的副作用 H o l g a t e 等 2 0 0 3 指出悭 作为预防第 二代口服H1 抗组胺药的心脏毒性 临床上必须注意 以下问题 患者是否有J 心脏病的病史 如是 应选 择对K v l l 1 钾离子通道无明显影响的药物 患者 是否正在使用大环内酯类抗生素 鸦片制剂 咪唑 类药物 抗精神病药 抗疟疾药或治疗偏头痛的药 物 如是 应慎用Hl 抗组胺药 因为上述这些药物可 延长心脏复极化 患者是否存在特殊饮食嗜好 如 葡萄汁 肝脏疾患 电解质紊乱等危险因素 如是 应仔细评估每个患者的具体情况 选择适宜的药物 治疗方案 从总体来看 目前允许用于临床的第二代H1 抗 组胺药具有良好的心脏安全性 有报道第二代H 1 抗 组胺药如氯雷他定 西替利嗪 非索非那定大剂量过 量使用 高达2 0 3 0 倍 与严重的中枢神经系统或心 血管不良事件并无因果联系唰 2 3 几种特殊情况下的药物安全性 2 3 1 妊娠期和哺乳期 至今尚无H l 抗组胺药被美国F D A 批准为 A 类 药物 即在动物试验中 致畸性 为阴性 人类 资料也为阴性 有一些药物如扑尔敏 苯海拉明 氯 雷他定 西替利嗪 左西替利嗪以及眼科用药依美斯 汀被确定为 B 类 药物 这表示在动物试验中未见 不良反应但没有人类的资料 或在动物研究中有不 万方数据 良反应而在人类没有这些副作用 这些H 1 抗组胺药 相对安全 如果需要可以用于妊娠期 其他的一些 H l 抗组胺药目前被定为 C 类 药物 这表明动物试 验为阳性而无人类资料 或既没有动物的资料也无 人类的资料 部分H l 抗组胺药如依巴斯汀 咪唑斯 汀和卢帕他定尚未被F D A 进行安全性分类 值得注 意的是 H 1 抗组胺药可分泌到母乳中 婴儿经哺乳 摄入的剂量约为母亲口服药品剂量的0 1 有报道 婴儿经母乳摄入第一代Hl 抗组胺药后出现镇静和其 他副作用 2 3 2 婴幼儿 第一代H 1 抗组胺药广泛用于治疗婴幼儿变应 性鼻结膜炎和荨麻疹 还用于治疗感冒 咳嗽等疾 病 因为缺乏疗效资料和考虑到安全性问题 美国 和其他一些国家的制造商被迫召回了适用于2 岁以 内婴儿感冒和咳嗽的非处方药 o v e rt h ec o u n t e r O T C 并在第一代Hl 抗组胺药物标签上加上 禁 用于儿童镇静 的警告口o J 随机对照试验证实 第二 代H1 抗组胺药氯雷他定 西替利嗪和左西替利嗪在 1 2 3 6 个月幼儿中长期用药的安全性与安慰剂相似 研究涉及不良事件报告 体重和身高测量 血液学和 生化检测 部分儿童还进行了J 厶电图 行为和生长发 育指标的检测以及智力发育的客观测评 2 引 2 3 3 老年人 任何有中枢神经活性的化学药品所产生的不良 反应更易使老年人受到损害 第一代Hl 抗组胺药使 用广泛 不仅用来治疗变应性鼻结膜炎和荨麻疹 而 且还用于治疗失眠症 晕动病及其他一些疾病 老年 人常服用多种药物 在这个年龄组 第一代H 1 抗组 胺药更易于和其他药物或草药制剂发生相互作用 由于其能透过血脑屏障 减弱中枢神经系统H 1 受体 的神经传递 产生嗜睡 意识错乱 昏迷等副作用 故需引起关注 另外 对于这类药物潜在的抗毒蕈 碱作用 如瞳孔散大 干眼 口干 尿潴留 排尿不畅 便秘 和潜在的抗Q 肾上腺素能作用 如眩晕 低血 压 也是需要重视的洲 3 对变应性鼻炎的治疗价值 W H O 诊疗指南 变应性鼻炎及其对哮喘的影 响 2 0 0 8 年修订版 A R I A2 0 0 8u p d a t e 指出口副 H l 抗组胺药是一类在H 1 受体水平阻断组胺的药物 反向激动剂 有些药物还具有抗变应性炎症特 性 第二代口服H l 抗组胺药对缓解组胺介导的症状 流涕 喷嚏 鼻痒和眼部症状 有良好疗效 且对 鼻塞有中等效果 可明显改善患者的Q O L 尽管第一 代口服H l 抗组胺药对变应性鼻炎也是有效的 但由 于其镇静和抗胆碱能作用 当有条件使用第二代药 物时不推荐第一代药物 鼻内H 1 抗组胺药在给药部位有效 可缓解鼻 痒 喷嚏 流涕和鼻塞 眼内用药则对眼部变应性症 状有效 这些药物多在使用后2 0 分钟内起效 一般 需要每日使用2 次 总体上看 局部Hl t 亢组胺药耐受 性好 但副反应也同时存在 例如某些患者会出现轻 度嗜睡或有苦味 目前认为 第二代H l 抗组胺药对所有变应性 鼻炎患者而言是重要的治疗药物 推荐用于成人和 儿童变应性鼻炎的治疗 25 I 长年口服H l t 宄组胺药 治疗是安全的 而且已在年龄较小的儿童中得到 证实 2 卜2 3 1 在临床上 H 1 抗组胺药还广泛应用于治疗上呼 吸道感染 非特异性咳嗽 尤其在儿童 特应性皮 炎 哮喘 鼻窦炎 鼻息肉 中耳炎 急性或分泌性 非变应性 遗传性或获得性 血管性水肿以及各种 过敏反应的治疗 但尚缺乏足够的基于随机对照试 验的循证医学证据 目前临床常用的大部分第二代H 1 抗组胺药是 从同类型已有的药物中筛选并进行结构修饰而来 的 例如 地氯雷他定是氯雷他定的代谢产物 非索 非那定是特非那定的代谢产物 西替利嗪是羟嗪的 代谢产物 而左西替利嗪则是西替利嗪的活性同型 异构体 新型的Hl t 亢组胺药仍在不断研发并应用于 临床 但需要科学地观察和验证这些新药的治疗价 值 参考文献 lA k i d i sC A S i m o n sF E R H i s t a m i n er e c e p t o r sa r e h o ti n i m m u n o p h a r m a c o l o g y E u rJP h a r m a c o l 2 0 0 6 5 3 3 6 9 7 6 2S i m o n sF E R A d v a n c e si nH l a n t i h i s t a m i n e s NE n g JM e d 2 0 0 4 3 5 1 2 2 0 3 2 2 1 7 3G o l i g h t l yL K G r e o sL S S e c o n d g e n e r a t i o na n t i h i s t a m i n e s a c t i o n sa n de f f i c a c yi nt h em a n a g e m e n to f a l l e r g i cd i s o r d e r s D r u g s 2 0 0 5 6 5 3 4 1 3 8 4 4S i m o n sF E R S i l v e rN A G UX e ta 1 S k i nc o n c e n t r a t i o n so fH Ir e c e p t o ra n t a g o n i s t s JA l l e r g yC l i nI m m u n o l 2 0 0 1 1 0 7 5 2 6 5 3 0 5S i m o n sK J S t r o l i n B e n e d e t t iM S i m o n sF E R e tf 1 1 R e l e v a n c eo fH1r e c e p t o ro c c u p a n c yt oa n t i h i s t a m i n ed o s i n gi nc h i l d r e nJ A I l e r g yC l i nI m m u n o l 2 0 0 7 1 1 9 1 5 5 1 1 5 5 4 万方数据 6 B o u s q u e tJ v a nC a u w e n b e r g eP K h a l t a e vN e ta 1 A l l e r g i cr h i n i t i sa n di t si m p a c to na S t h m a JA l l e r g yC l i nI m m u n o l 2 0 0 1 1 0 8 5S u p p l 1 4 7 3 3 4 7S i m o n sF E R H 1 a n t i h i s t a m i n e s m o r er e l e v a n tt h a n e v e ri nt h et r e a t m e n to fa l l e r g i cd i s o r d e r s JA l l e r g YC l i nI m m u n o l 2 0 0 3 1 1 2 4s u p p l 4 2 5 2 8 H 0 l g a t eS C a n o n i c aG W S i m o n sF E e ta 1 C o n s e n s u s G r o u po nN e w G e n e r a t i o nA n t i h i s t a m i n e s C O N G A p r e s e n ts t a t u sa n dr e c o m m e n d a t i o n s C l i nE x pA l l e r g y 2 0 0 3 3 3 1 3 0 5 1 3 2 4 9R e i n a r t zS M O v e r b e e kS E K l e i n j a nA e ta 1 D e s l o r a t a d i n er e d u c e ss y s t e m i ca l l e r g i ci n f l a m m a t i o nf o l l o w i n gn a s a lp r o v o c a t i o ni na l l e r g i cr h i n i t i s a n da s t h m ap a t i e n t s A l l e r g y 2 0 0 5 6 0 1 3 0 1 1 3 0 7 1 0C a n o n i c aG W T a r a n t i n iF C o m p a l a t iE e ta 1 E f f i c a c yo fd e s l o r a t a d i n ei nt h et r e a t m e n to fa l l e r g i cr h i n i t i s am e t a a n a l y s i so fr a n d o m i z e d d o u b l e b l i n d c o n t r o l l e dt r i a l s A I l e r g y 2 0 0 7 6 2 3 5 9 3 6 6 1 1H o r a kF Z i e g l m a y e rU P Z i e g l m a y e rR e ta 1 A z e l a s t i n en a s a ls p r a ya n dd e s l o r a t a d i n et a b l e si np o l l e n i n d u c e ds e a s o n a la l l e r g i cr h i n i t i s ap h a r m a c o d y n a m i cs t u d yo fo n s e to fa c t i o na n de f f i c a c y C u r r M e dR e sO p i n 2 0 0 6 2 2 1 5 1 1 5 7 1 2B i e l o r yL L i e nK W B i g e l s e nS E f f i c a c ya n dt o l e r a b i l i t yo fn e w e ra n t i h i s t a m i n e si nt h et r e a t m e n to f a l l e r g i cc o n j u n c t i v i r i s D r u g s 2 0 0 5 6 5 2 1 5 2 2 8 1 3C r u zA A P o p o vT P a w a n k a rR e ta 1 C o m m o n c h a r a c t e r i s t i c so fu p p e ra n dl o w e ra i r w a y si nr h i n i t i sa n da s t h m a A R I Au p d a t e i nc o l l a b o r a t i o nw i t h G A 2 L E N A l l e r g y 2 0 0 7 6 2 S u p p l8 4 l 4 1 1 4H i n d m a r c hI J o h n s o nS M e a d o w sR e ta 1 T 1 舱a c u t e a n ds u b c h r o n i ce f f e c t so fl e v o c e t i r i z i n e c e t i r i z i n e I o r a t a d i n e p r o m e t h a z i n ea n dp l a c e b oo nc o g n i t i v e f u n c t i o n p s y c h o m o t o rp e r f o r m a n c e a n dw e a la n d f l a r e C u r rM e dR e sO p i n 2 0 0 1 1 7 2 4 1 2 5 5 1 5C a s a l eT B B l a i s sM S G e l f a n dE e ta 1 F i r s td on o h a r m m a n a g i n ga n t i h i s t a m i n ei m p a i r m e n ti np a t i e n t sw i t ha l l e r g i cr h i n i t i sJ A l l e r g yC l i nI m m u n o l 2 0 0 3 l l l 8 3 5 8 4 2 1 6M a n nR D P e a r c eG L D u n nN e ta 1 S e d a t i o nw i t h 5 5 n o n s e d a t i n g a n t i h i s t a m i n e s f o u rp r e s c r i p t i o n e v e n tm o n i t o r i n gs t u d i e si ng e n e r a lp r a c t i c e B M J 2 0 0 0 3 2 0 1 1 8 4 1 1 8 6 1 7L a y t o nD W i l t o nL B o s h i e rA e ta 1 C o m p a r i s o n o ft h er i s ko fd r o w s i n e s sa n ds e d a t i o nb e t w e e nl e v o c e t i r i z i n ea n dd e s l o r a t a d i n e ap r e s c r i p t i o n e v e n t m o n i t o r i n gs t u d yi nE n g l a n d D r u g S a f 2 0 0 6 2 9 8 9 7 9 0 9 1 8D a v i l aI S a s t r eJ B a r t r aJ e ta 1 E f f e c to fH la n t i h i s t a m i n e su p o nt h ec a r d i o v a s c u l a rs y s t e m JI n v e s t i gA l l e r g o lC l i nI m m u n o l 2 0 0 6 1 6 1 3 2 3 1 9B a r t r aJ V a l e r oA L d e lC u v i l l oA e ta 1 I n t e r a c t i o n s o ft h eH Ia n t i h i s t a m i n e s JI n v e s t i gA l l e r g o lC l i n I m m u n o l 2 0 0 6 1 6 2 9 3 6 2 0S h a r f s t e i nJ M N o r t hM S e r w i n tJ R O v e rt h e c o u n t e rb u tn o1 0 n g e ru n d e rt h er a d a r p e d i a t r i cc o u g ha n dc o l dm e d i c a t i o n s NE n g lJ M e d 2 0 0 7 3 5 7 2 3 2 1 2