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第五章药品生产管理 欣弗事件 2006年8月 卫生部发出紧急通知 停用安徽华源生物药业有限公司6月以后生产的所有批次的欣弗药品 经查 该公司2006年6 7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌 降低灭菌温度 缩短灭菌时间 增加灭菌柜装载量 影响了灭菌效果 经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验 结果表明 无菌检查和热原检查不符合规定 药品生产概述 1 3 2 4 药品生产管理 药品生产质量管理 药品生产质量管理规范 及其认证管理 第一节药品生产概述 第一节药品生产的概述 1 原料药的生产 1 生药的加工制造 2 药用无机元素和无机化合物的加工制造 3 药用有机化合物的加工制造 一 药品生产概念 2 药物制剂的生产由不同方法制得的原料药需进一步制成适合于医疗或预防用的形式 即药物制剂 才能用于患者 各种不同的剂型有不同的加工制造方法 1 产品的种类和规格多 2 生产设备要求高 4 产品质量基线要求高 5 生产质量管理法制化 药品生产的特点 3 生产环境要求严格 二 药品生产的特点 1 药品生产企业属知识技术密集型企业 药品生产企业的特征 2 药品生产企业是资本密集型企业 3 药品生产企业是多品种分批次的生产 4 药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产 三 药品生产企业及类型特征 世界制药工业的现状与发展 我国制药工业的现状与发展 我国已经成为仅次于美国的世界第二制药大国 可生产化学原料药1300多种 总产量123 83万余吨 其中有60多个品种具有较强的国际竞争力 前10位跨国制药公司的排名是 强生 美国 辉瑞 美国 拜耳 德国 葛兰素史克 英国 罗氏 瑞士 赛诺菲一安万特 法国 诺华 瑞士 阿斯利康 英国 雅培 美国 默克 美国 四 现代制药工业的现状与发展 2 调整技术结构 我国医药行业发展的主要任务和目标 5 调整出口结构 4 调整区域结构 3 调整组织结构 四 现代制药工业的现状与发展 1 调整产品结构 本小节点滴积累 1 药品生产的特点有 1 产品种类 规格多 2 生产设备要求高 3 生产环境要求严格 4 产品质量要求高 5 生产质量管理法制化 2 药品生产企业具有以下几个方面的特征 1 知识技术密集 2 资本密集 3 多品种多批次多生产线 4 生产过程以流水线为基础 第二节药品生产管理 药品生产监督管理办法 药品管理法 开办药品生产企业 必须具备以下条件 1 具有依法经过资格认定的药学技术人员 工程技术人员及相应的技术工人 2 具有与其药品生产相适应的厂房 设施和卫生环境 3 具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构 人员以及必要的仪器设备 4 具有保证药品质量的规章制度 开办药品生产企业 还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策 第二节药品生产管理 一 药品生产企业的申请与审批 一 开办药品生产企业申请与审批 开办药品生产企业的申请人 应当向拟办企业所在地省级FDA提出申请 并提交规定的材料 申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责 药品生产企业将部分生产车间分立 形成独立药品生产企业的 应按规定办理 药品生产许可证 新开办的药品生产企业 药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型的 应自取得药品生产证明文件或经批准正式生产之日起30日内 按照SFDA的规定向相应的 食品 药品监督管理部门申请GMP认证 1 开办申请 一 开办药品生产企业的申请与审批 省级FDA收到申请之日30个工作日内 对申请材料进行审核 经审查符合规定的 予以批准 并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发 药品生产许可证 不符合规定的 作出不予批准的书面决定 并说明理由 2 开办药品生产企业的审批 药品生产许可证 分正本和副本 均具有同等法律效力 有效期为5年 药品生产许可证 应当载明许可证编号 企业名称 法定代表人 企业负责人 企业类型 注册地址 生产地址 生产范围 发证机关 发证日期 有效期限等项目 药品监督管理部门核准的许可事项为 企业负责人 生产范围 生产地址 企业名称 法定代表人 注册地址 企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致 二 药品生产许可证 管理 1 药品生产许可证 的有关规定 变更许可事项 变更登记事项 1 2 变更分类 许可事项变更 企业负责人 生产范围 生产地址的变更登记事项变更 指企业名称 法定代表人 注册地址 企业类型等项目的变更 应当在原许可事项发生变更30日前 向原发证机关提出 药品生产许可证 变更申请 未经批准 不得擅自变更许可事项 原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定 应当在工商行政管理部门核准变更后30日内 向原发证机关申请 药品生产许可证 变更登记 原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续 二 药品生产许可证 管理 2 药品生产许可证 变更管理 3 遗失 换发 缴销 药品生产企业终止生产药品或关闭的 由原发证机关缴销 药品生产许可证 并通知工商行政管理部门 药品生产许可证 有效期届满 需要继续生产药品的 药品生产企业应在有效期届满前6个月 向原发证机关申请换发 药品生产许可证 药品生产企业应立即向原发证机关申请补发 并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明 原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后 按照原核准事项在10个工作日内补发 药品生产许可证 二 药品生产许可证 管理 3 药品生产许可证 换发 缴销及遗失 三 药品委托生产的管理 不同类别药品委托生产审批要求 1 委托生产监督管理部门 进行药品委托生产 委托方应向国务院药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门提出申请 并提交相应的申请材料 经审批符合规定的予以批准 发放 药品委托生产批件 批件有效期不得超过2年 三 药品委托生产的管理 2 委托生产的审批管理 三 药品委托生产的管理 3 跨国委托加工 境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的 应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案 所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售 使用 省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准 备案情况报国务院药品监督管理部门 药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的 应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案 所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售 使用 省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准 备案情况报国务院药品监督管理部门 三 药品委托生产的管理 3 跨国委托加工 一 委托方和受托方的相关要求 委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业 负责委托生产药品的质量和销售 委托方应对受托方的生产条件 生产技术水平和质量管理状况进行详细考查 应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件 对生产全过程进行指导和监督 1 委托方要求 受托方应是持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书的药品生产企业 应按照GMP进行生产 并按照规定保存所有受托生产文件和记录 委托生产药品的双方应当签署合同 内容应包括双方的权利与义务 并具体规定双方在药品委托生产技术 质量控制等方面的权利与义务 且应当符合国家有关药品管的法律法规 2 受托方要求 三 药品委托生产的管理 4 委托双方要求 处方 工艺 包装规格 标签 说明书 批准文号与原批准内容相同 委托药品标明委托方企业名称和注册地址 受托方企业名称和生产地址 质量标准应当执行国家标准 委托产品 三 药品委托生产的管理 5 对委托产品的管理 不符合规定 书面通知并说明理由 同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利 20个工作日内不能作出决定的 经本部门负责人批准 可以延长10个工作日 并应当将延长期限的理由告知委托方 受理申请的 食品 药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内 按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查 并作出决定 药品委托生产的 由委托方向SFDA或者省 食品 FDA提出申请 并提交申请材料 三 药品委托生产的管理 经审查符合规定的 予以批准 10个工作日内向委托方发放 药品委托生产批件 补充 药品委托生产的审批程序 四 药品生产监督检查 SFDA直接对药品生产企业进行监督检查 并对省 食品 药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查 省级FDA负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作 应建立实施监督检查的运行机制和管理制度 明确市级和县级 食品 药品监督管理机构的监督检查职责 1 监督检查的部门 2 监督检查内容药品生产企业执行有关法律 法规及实施 药品生产质量管理规范 的情况 包括 药品生产许可证 换发的现场检查 药品生产质量管理规范 跟踪检查 日常监督检查等 四 监督检查 1 企业生产情况和质量管理情况自查报告 监督检查时药品生产企业应提供的情况和材料 2 药品生产许可证 副本和营业执照复印件 生产许可证 事项变动及审批情况 4 企业组织机构 生产和质量主要管理人员及生产 检验条件变动及审批情况 5 不合格药品被质量公报通告后的整改情况 3 药品生产企业接受监督检查及整改落实情况 四 监督检查 补充 检查机关需要审查的其他必要材料 监督检查完成后 药品监督管理部门在 药品生产许可证 副本上载明检查情况 四 药品生产监督检查 检查结论 生产的药品是否发生重大质量事故 是否有不合格药品受到药品质量公报通告 药品生产企业是否有违法生产行为 及其查处情况 1 药品生产企业的法律责任 五 法律责任 1 隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请 药品生产许可证 的 2 对提供虚假材料或者采取其他欺骗手段取得 药品生产许可证 的 3 经监督检查 包括跟踪检查 监督抽查 认定药品生产企业达不到GMP评定标准的 1 药品生产企业的法律责任 五 法律责任 4 药品生产企业未按照规定实施GMP的 或开办药品生产企业 药品生产企业新建药品生产车间 新增生产剂型 在规定的时间内未通过GMP认证仍进行生产的 5 未按照规定办理 药品生产许可证 登记事项变更的 接受境外制药厂商委托在中国境内加工药品 未按照规定进行备案的 企业的关键生产设施等条件与现状发生变化 未按照规定进行备案的 发生重大药品质量事故未按照规定报告的 2 药品监督管理部门的法律责任 五 法律责任 对不符合规定的企业发给 药品GMP证书 或者对取得认证证书的企业未按照规定履行跟踪检查的职责 对不符合认证条件的企业未依法责令其改正 对不符合法定条件的单位发给 药品生产许可证 的 由其上级主管机关或者监察机关责令收回违法发给的证书 对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法予以行政处分 构成犯罪的 依法追究刑事责任 本小节点滴积累 1 开办药品生产企业需符合4个条件 即人员 厂房 设施 质量检验机构及人员 规章制度 2 药品生产许可证 分正本和副本 其内容包括许可事项和登记事项两类 3 药品的委托生产 疫苗制品 血液制品不得委托生产 注射剂 生物制品和跨省的药品委托生产申请 由SFDA负责受理和审批 第三节药品生产质量管理 1 质量管理 2 质量控制QC 概念 3 质量保证QA 一 质量管理的相关概念 4 质量风险 第三节药品生产质量管理 一 质量管理相关概念 是对确定和达到质量所必需的全部职能和活动的管理 其中包括质量方针的制定及所有产品 过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织 2 质量控制 质量管理的一部分 致力于满足质量要求 质量控制出于组织的自身要求 是质量管理最起码的作业活动 质量控制首先应明确质量要求 产品 过程和质量体系的要求 质量控制就从制定质量要求开始 质量管理的一部分 致力于提供质量要求会得到满足的信任 其关键是提供信任 即向顾客和其他相关方提供能够被确信组织有能力达到质量要求 只有质量要求全面反映了顾客和相关方的要求 才能提供足够的信任 一 质量管理相关概念 补充 质量保证的方法 质量保证计划 产品的质量审核 质量管理体系认证 由国家认可的检测机构提供产品合格的证据 质量控制活动的验证等 一 质量管理的概念 按判断标准进行监督和评价 实施规范或控制计划 编制作业规范或控制计划以及判断标准 明确质量要求 知识链接质量控制的一般顺序 一 质量管理相关概念 新版GMP的特色之一强调风险管理理念 建议风险管理系统 要求围绕质量风险管理增设一系列的制度 主要有变更控制 偏差管理 预防和纠偏措施 按要求对质量风险分级并进行管理 一 质量管理相关概念 中等风险 的因素 在相应的培训讲座中应明确写出来 工作人员均需要了解 中等风险 级别的质量风险因素及其控制措施 高等风险 级别的质量风险因素的控制必须在批生产记录中记录 并且进行相应的评估 其控制措施的效果均需在相应的验证项目中进行确认 二 质量管理体系的发展过程 小节点滴积累 1 质量控制的一般顺序 明确质量要求 编制作业规范或控制计划以及判断标准 实施规范或控制计划 按判断标准进行监督和评价 2 质量保证是对质量监督 质量检验 质量管理 质量档案 质量培训进行全面监督管理 第四节药品生产质量管理规范及其认证管理 一 GMP制度的概述 药品生产质量管理规范 又称药品GMP GMP是英文名GoodManufacturingPractice的缩写 GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范 1 GMP的条款仅指明要求的目标 2 GMP的条款是有时效性的 5 GMP重视为用户提供全方位 及时的服务 4 GMP强调生产过程的全面质量管理 GMP的特点 3 GMP强调药品生产和质量管理法律责任 一 GMP制度概述 质量控制Qualitycontrol对原材料 中间品 产品的系统质量控制 主要办法是对这些物质的质量进行检验 并随之产生了一系列工作质量管理 质量保证QualityAssurance对影响药品质量的 生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理 以保证生产合格药品 一 GMP制度的概述 硬件系统主要包括人员 厂房 设施 设备等的目标要求 这部分涉及必需的人 财 物的投入 以及标准化管理 软件系统主要包括组织机构 组织工作 生产工艺 记录 标准操作规程 培训等 可概括为以智力为主的投入产出 一 GMP制度概述 一 GMP制度的概述 1 按GMP适用范围分三类 1 适用于多个国家或地区的GMP 2 国家权力机构制定的 适用于某个国家的GMP 3 工业组织制定的 仅适用于行业或组织内部的GMP 二 GMP分类 一 GMP制度的概述 2 按GMP性质分两类 1 作为法律规定 具有法律效应的GMP 如美国 日本等国家制定的GMP 2 作为建议性的规定不具有法律效应的GMP 如我国医药工业公司于1982年制定的GMP 二 GMP分类 1 大幅提高对企业质量管理软件方面的要求 一 GMP制度的概述 三 新版GMP修订的主要特点 4 进一步完善了药品安全保障措施 2 全面强化了从业人员的素质要求 3 细化了操作规程 生产记录等文件管理规定 增加了指导性和可操作性 一 GMP制度的概述 四 我国GMP的发展 二 我国GMP的主要内容 我国现行GMP包括总则 质量管理 机构与人员 厂房与设施 设备 物料与产品 确认与验证 文件管理 生产管理 质量控制与质量保证 委托生产与委托检验 产品发运与召回 自检及附则 共计14章 313条 作为现行GMP配套文件 现行GMP附录 包括无菌药品 原料药 生物制品 血液制品及中药制剂等5个方面的内容 质量管理 机构与人员要求 厂房设施及设备的要求 洁净区级别要求 生产管理的要求 质量控制与质量保证要求 无菌药品灭菌方式及要求 药品批次划分原则 一 XXXXXXXXX 物料与产品的要求 二 我国GMP的主要内容 我国GMP的主要内容 文件管理的要求 企业应当建立药品质量管理体系 该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素 包括确保药品质量符合预定用途的有组织 有计划的全部活动 GMP作为质量管理体系的一部分 是药品生产管理和质量控制的基本要求 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错等风险 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品 企业应当严格执行GMP 坚持诚实守信 禁止任何虚假 欺骗行为 总则 二 我国GMP的主要内容 1 组织机构 2 关键人员 包括企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人和质量受权人 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任 质量管理负责人和质量受权人可以兼任 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构 并有组织机构图 企业应当设立独立的质量管理部门 履行质量保证和质量控制的职责 二 我国GMP的主要内容 一 机构与人员要求 企业关键人员资质及主要职责表 相关要求 生产人员 参观人员 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区 特殊情况确需进入的 应当事先对个人卫生 更衣等事项进行指导 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣 所有人员进行卫生要求培训 建立健康档案 直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查 每年至少进行一次健康检查 避免体表有伤口 患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产 工作服的选材 式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应 进入洁净区的人员不得化妆和佩戴饰物 操作人员应当避免裸手直接接触药品 一 机构与人员的要求 3 人员卫生管理 二 厂房设施 二 我国GMP的主要内容 厂房的选址 设计 布局 建造 改造和维护必须符合药品生产要求 应当能够最大限度地避免污染 交叉污染 混淆和差错 便于清洁 操作和维护 二 我国GMP的主要内容 1 生产区生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要 企业应根据所生产药品的特性和预定用途 确定厂房 生产设施和设备 生产操作间压差 废气排放 进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染 二 厂房设施 生产区要求 1 一般药品厂房设施要求 包括动态 静态 二 我国GMP主要内容 二 厂房设施 3 不同洁净区压差要求 2 特殊药品厂房设施要求 4 特殊工序洁净级别要求 二 我国GMP的主要内容 洁净区压差表和混混度表 温湿度表 二 我国GMP的主要内容 洁净区工作服样图 4 辅助区的要求 2 仓储区的要求 3 质量控制区的要求 质量控制实验室通常应当与生产区分开 生物检定 微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开 仓储区应有足够空间 确保有序存放待验 不 合格 退货或召回的原辅料 包装材料 中间产品 待包装产品和成品等各类物料和产品 辅助区域的设置有利于工艺操作的实施和满足员工的个人需求 辅助区域有 产品和物测设备空间 维修空间 缓冲间 员工休息室等 二 我国GMP的主要内容 二 厂房设施及设备的要求 生产车间设备标志 1 2 3 4 二 我国GMP的主要内容 洁净区地漏图片 A级 也称高风险操作区 如灌装区 放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域 C级和D级 指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 5 洁净区级别要求 二 我国GMP的主要内容 二 厂房设施及设备的要求 二 我国GMP的主要内容 表5 1各级别空气悬浮粒子的标准规定 二 厂房设施及设备的要求 二 我国GMP的主要内容 表5 2洁净区微生物监测的动态标准 二 厂房设施及设备的要求 A B级洁净区 应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖 头罩应当塞进衣领内 应当戴口罩以防散发飞沫 必要时戴防护目镜C级洁净区 应当将头发 胡须等相关部位遮盖 应当戴口罩 应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服 并穿适当的鞋子或鞋套 工作服应当不脱落纤维或微粒 D级洁净区 应当将头发 胡须等相关部位遮盖 应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套 应当采取适当措施 以避免带入洁净区外的污染物 6 洁净区着装要求 二 我国GMP的主要内容 二 厂房设施及设备的要求 据药品生产不同产品剂型的要求和规模 选择和使用合理的生产设备 配备必要的工艺控制及设备的清洗 消毒 灭菌等功能 满足其生产工艺控制需要 降低污染和交叉污染的发生 并保证药品生产的质量 成本和生产效率的管理需要 二 我国GMP的主要内容 三 设备管理 3 使用和清洁 1 设计与安装 2 维护与维修 维护与维修 设备的维护和维修不得影响产品质量 维修期间填写并挂设备状态卡 必要时要远离生产区域 与药品直接接触的生产设备便面应当平整 光洁 易清洗或消毒 耐腐蚀 不得与药品发生化学反应 吸附药品或向药品中释放物质 生产设备清洁的操作规程应当规定清洁方法 清洁用设备或工具 清洁剂的名称和配制方法 去除前一批次标识的方法 保护已清洁设备在使用前免受污染的方法 已清洁设备最长的保存时限 三 设备管理 二 GMP主要内容 生产设备应当有明显的状态标识 标明设备编号和内容物如名称 规格 批号 定期对生产和检验用衡器 量具 仪表 记录和控制设备以及仪器进行校准和检查 并保存相关记录 制药用水应当适合其用途 并符合药典质量标准及相关要求 制药用水至少应当采用饮用水 4 标识 6 制药用水 5 校准 二 GMP主要内容 三 设备管理 药品生产所用的原辅料 与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准 应当尽可能减少物料的微生物污染程度 二 我国GMP的主要内容 四 物料与产品的管理 2 物料标准 3 物料的接收 1 物料管理 7 成品退货管理 6 制剂产品的返工 5 不合格物料的管理 4 产品的管理 四 物料与产品的管理 企业应建立和维护验证主计划 明确验证职责 确定技术要求 以保证验证方法的一致性和合理性 企业的厂房 设施 设备和检验仪器应当经过验证确认 当影响产品质量的主要因素发生变更时 应当进行确认或验证 清洁方法应当经过验证 证实其清洁的效果 以有效防止污染和交叉污染 五 验证 二 GMP主要内容 工艺规程 批生产记录 1 2 3 质量标准 物料和成品应当有经批准的现行质量标准 必要时 中间产品或待包装产品也应当有质量标准 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程 工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据 工艺规程不得任意更改 如需更改 应当按照相关的操作规程修订 审核 批准 每批产品均应当有相应的批生产记录 可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况 批生产记录的每一页应当标注产品的名称 规格和批号 批包装记录 4 每批产品或每批中部分产品的包装 都应当有批包装记录 以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况 批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称 规格 包装形式和批号 操作规程和记录 5 操作规程的内容应当包括 题目 编号 版本号 颁发部门 生效日期 分发部门以及制定人 审核人 批准人的签名并注明日期 标题 正文及变更历史 二 我国GMP的主要内容 六 文件管理的要求 二 我国GMP的主要内容 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录 以确保药品达到规定的质量标准 并符合药品生产许可和注册批准的要求 七 生产管理 3 1 2 建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程 每批药品均应当编制唯一的批号 应当建立划分产品生产批次的操作规程 生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性 每批产品应当检查产量和物料平衡 确保物料平衡符合设定的限度 七 生产管理 二 我国GMP的主要内容 6 4 5 所有物料 中间产品或待包装产品的日期及主要设备标明生产中的产品或物料名称 规格和批号 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作 除非没有发生混淆或交叉污染的可能 容器 设备或设施标识明了 标识的格式应当经企业相关部门批准 可采用不同的颜色区分被标识物的状态 七 生产管理 二 我国GMP的主要内容 三 我国GMP的主要内容 1 质量控制实验室管理质量控制实验室的核心目的在于获取反映样品乃至样品代表的批产品 物料 质量的真实客观的检验数据 为质量评估提供依据 八 质量管理 三 我国GMP的主要内容 2 物料和产品放行管理物料的放行要求 物料符合相应的质量标准要求 物料的质量评价应当有明确的结论 产品的放行要求 批准放行前 应当对每批药品进行质量评价 保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求 并确认各项内容 八 质量管理 三 我国GMP的主要内容 3 变更控制建立操作规程 规定原辅料 包装材料 质量标准 检验方法 操作规程 厂房 设施 仪器 生产工艺和计算机软件变更的申请 评估 审核 批准和实施 质量管理部门应当指定专人负责变更控制 八 质量管理 三 我国GMP的主要内容 4 偏差处理任何偏差都应当评估其对产品量的潜在影响 任何偏离生产工艺 物料平衡限度 质量标准 检验方法 操作规程等的情况均应当有记录 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生 八 质量管理 二 我国GMP的主要内容 5 纠正措施与预防措施企业应当建立纠正措施和预防措施系统 对投诉 召回 偏差 自检或外部检查结果 工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 八 质量管理 二 我国GMP的主要内容 6 供应商的评估与批准质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估 会同有关部门对主要物料供应商 尤其是生产商 的质量体系进行现场质量审计 并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权 八 质量管理 强调委托生产的范围和所有活动 均应符合GMP和相关药品安全监管和注册的要求 规范委托生产 委托检验的管理 从技术管理角度提出委托生产 委托检验的基本控制原则 规范委托生产 委托检验的双方责任 技术事项 二 我国GMP的主要内容 九 委托生产与委托检验 6 间歇生产原料药 可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 5 连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批 十 药品批次划分原则 1 大 小 容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 2 粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批 3 冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批 4 眼用制剂 软膏剂 乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 二 我国GMP的主要内容 物料 指原料 辅料和包装材料等 原辅料则指除包装材料之外 药品生产中使用的任何物料 文件 包括质量标准 工艺规程 操作规程 记录 报告等 批记录 用于记述每批药品生产 质量检验和放行审核的所有文件和记录 可追溯所有与成品质量有关的历史信息 二 我国GMP的主要内容 补充 术语的解释 4 批 经一个或若干加工过程生产的 具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料 包装材料或成品 为完成某些生产操作步骤 有必要将一批产品分成若干亚批 最终合并成为一个批 连续生产情况下 批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应 批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量 二 我国GMP的主要内容 补充 术语的解释 5 洁净区 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间 区域 其建筑结构 装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入 产生和滞留 物料 指原料 辅料和包装材料等 原辅料则指除包装材料之外 药品生产中使用的任何物料 二 我国GMP的主