幽门螺杆菌的治疗(胡伏连).ppt

幽门螺杆菌的治疗现状与进展 H pylori的发现不仅使人们认识了许多与其相关的疾病 而且对这些疾病的治疗发生了划时代的变化 根除HP的治疗已广泛应用于许多疾病的治疗 内容 HP的耐药原因和现状 2 HP相关性疾病诊治前景和展望 4 HP感染流行病学及致病情况 根除HP共识意见及治疗策略 3 HP定植在世界一半人口的胃内 引起了一个广泛的疾病谱 无症状胃炎上消化道溃疡胃癌 1994年JARC 国际癌症研究机构 正式将HP感染列为 类 即肯定的 人类致癌因子 是目前唯一被列为致癌因子的原核生物性病原微生物 很多严重疾病与存在致病岛的HP菌株有关 空泡细胞毒素Cag致病岛尿素酶运动性铁的摄入应激反应 H pylori感染的全球情况 随着根除HP治疗的广泛开展 抗菌素耐药率逐年上升 以致HP根除率越来越低 流行病学特点 传染源 人 动物 Stages 4 Megraud报道 HP对甲硝唑耐药率是全球性的 发展中国家耐药率达50 80 发达国家9 12 口 口途径粪 口途径密切接触 传播方式 同一国家内部 不同民族有不同幽门螺杆菌感染率 流行病学特点 苏秉忠 HP根除治疗 年龄与性别分布 流行病学特点 Hp感染率随年龄分布的两种类型 年龄每增长一周岁 感染率平均增加1 2 苏秉忠 HP根除治疗 致病因子 TFSS Cag相关致病岛 VacA CagA及CagC CagD CagE CagL CagM等细胞毒素相关蛋白构成 型分泌系统酶类 尿素酶 粘蛋白酶 磷脂酶A2 C和脂肪酶其他毒素 内毒素 A毒素炎性介质 IL 8 PAF LTB4 IL 1 TNF ROS iNOS其它毒力因子 IceA RibA等胃酸和胃蛋白酶 KevinM Bourzac K G Helicobacterpylori hostcellinteractionsmediatedbytypeIVsecretion CellMicrobiol 2005 7 7 p 911 919 间接和其它致病因素 免疫损伤 易化定植 抗原模拟和诱导凋亡自由基相关损伤胃酸和胃蛋白酶胆汁 酒精协同作用遗传因素 BlandDA S G BeswickEJ SierraJC ReyesVE H pylorireceptorMHCclassIIcontributestothedynamicgastricepithelialapoptoticresponse WorldJGastroenterol 2006 12 33 p 5306 5310 ReadS H T ZwarTD GleesonPA VanDrielIR Preventionofautoimmunegastritisinmicerequiresextra thymicT celldeletionandsuppressionbyregulatoryTcells Gastroenterology 2007 133 2 p 547 558 尿素酶和VacA是H pylori主要致病因子 萧树东主编 江绍基胃肠病学 P358 尿素酶产氨引起细胞损伤1空泡细胞毒素 VacA 引起细胞空泡变性细胞毒素相关基因 cagA 诱导IL 8释放 产生中性粒细胞性炎症菌体细胞壁LewisX LewxisY抗原引起自身免疫反应1 Warren Marshall1983年 NoHP noulcer 无幽门螺杆菌无溃疡 2005年 NoHP NoGastricancer 无幽门螺杆菌无胃癌 至少两种基因型存在于某个人群中的单基因性状 基因多态性 单个核苷酸多态性 SNP 主要表现在染色体DNA中单个核苷酸的排列顺序的差异性 基因多态性决定了种族 个体之间的差异 来源于不同宿主的菌株基因组之间的变异 来源于同一宿主不同菌株基因组之间的变异 幽门螺杆菌遗传学多态性 不同的幽门螺杆菌菌株中有广泛的核苷酸序列差异尿素酶毒素相关基因蛋白cagA 移行能力cag致病岛黏附因素IS605脂多糖 LPS 期相性易变基因iceA基因Hsp60 热休克蛋白60 空泡毒素 vacA 反应调节子 幽门螺杆菌相关基因的多态性 内容 HP的耐药原因和现状 2 HP相关性疾病诊治前景和展望 4 HP感染流行病学及致病情况 根除HP共识意见及治疗策略 3 什么是理想的HP根除率 理想的Hp根除率应 95 按感染性疾病的治疗要求 HP根除率 ITT 80 按Maastricht1 accordingtoMaastricht1 Graham等提出的评分表 GrahamDY Helicobacter2007 12 4 275 278 影响HP根除率的因素 遗传因素 药物代谢吸烟依从性 方案组合的复杂性 服药方便性药物副作用菌种耐药性 NimishVakil etal Gastroenterology2007 133 985 1001 幽门螺杆菌根除失败原因 依从性差胃内pH机体免疫 H pylori菌株 宿主因素 环境因素 耐药定植部位球形变 再感染 一 HP菌株因素 HP耐药性HP球形变HP基因型及毒力因子 S1 M1和S1 M2型菌株 多为cagA 较S2 M2型 多为cagA 对抗生素更敏感HP定植部位 定植于细胞内 胃底部 及胃窦与胃体交界区的Hp不容易被根除HP定植密度 形成对其有保护作用的生物被膜不同基因型HP菌株的混合感染 二 宿主因素 宿主基因型细胞色素P450 CYP 2C19基因多态性胃内pH阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH临床疾病DU患者Hp根除失败率非吸烟者不同菌株混合感染存在交叉耐药性口腔HP根除胃内菌株有相同酶切图谱患者依从性性别及年龄 三 环境因素 生活环境和生活习惯家庭的聚集性经济状况卫生条件文化程度低居住拥挤水源不洁 HP根除治疗失败原因 滥用抗菌素 是根除失败最重要的因素 口腔中的HP 1989年Krajden成功地从胃炎病人牙菌斑中分离培养出Hp 流行病学的显示 Hp的传播途径是口 口和粪 口途径 口腔中HP是HP根除失败和复发的重要原因之一 1 KrajdenS etal JClinMicrobial 1989 31 1397 1398 2 CaveDR Gastroenterology 1997 113 S9 S14 HP根除失败原因防治策略 避免HP耐药菌株的产生寻找或探索根治HP的新药和新方法治疗规范化 提高临床医生对HP诊治水平 中国HP耐药相关的因素 抗菌素饲料添加抗菌素应用谱 畜间与人间 家庭抗菌素滥用临床抗菌素滥用临床其他抗菌治疗用抗幽门螺杆菌不规范用药规范的根除幽门螺杆菌治疗 张建中 2008 全国性HP耐药流行病学调查 这个研究涉及中国16个省市 20个中心由中华医学会全国Hp学组完成时间 2005 3 2007 12甲硝唑 73 3 50 100 克拉霉素 23 9 0 40 阿莫西林 2 7 ChineseH pyloristudygroupChineseJofGastroenterology 2007 12 525 530 average 全国HP耐流调研究其结果表明 HP根除方案以PPI AC组合疗效较好PU患者HP根除率高于慢性胃炎患者中国人HP菌株以CasA阳性菌株为主HP菌株 HP感染率存在明显地区差异HP根除失败主要原因为HP对抗菌素耐药 如何避免耐药 1 严格掌握HP根除的适应症治疗规范化 按照正规方案治疗强调联合用药 因单药治疗易增加其耐药性提高首次根除率 避免重复治疗而增加继发耐药 四联疗法 作为一线治疗实际上就是最好的 补救治疗 如何避免耐药 2 治疗之前先作药敏试验甲硝唑耐药率 40 克拉霉素耐药率 15 20 改用对HP有效的新抗生素及新治疗方案 以提高对HP的根除率如呋喃唑酮及中成药 国内外共识意见 2005年欧洲Maastricht3和2007年庐山HP共识意见 四联疗法可以作为一线治疗序贯疗法 PPI A x5d PPI C M x5d复合疗法不含铋剂的四联疗法 PPI 三种抗生素 X3 7d 没有经验 不推荐 高剂量二联疗法 PPI A 没有经验 不推荐 GrahamDY NatClinPractGastroenterolHepatol 2008 5 铋制剂在HP耐药株中的作用中医中药在HP感染治疗中的作用个体化治疗其他抗菌素 四环素 呋喃唑酮及喹诺酮类药物 HP根除治疗失败的原因小结 中国社区人群HP感染率依然很高 50 HP抗菌素耐药率逐年上升耐药是根除治疗失败的最重要原因其他社会因素也影响HP根除的成功率 内容 HP的耐药原因和现状 2 HP相关性疾病诊治前景和展望 4 HP感染流行病学及致病情况 根除HP共识意见及治疗策略 3 国外幽门螺杆菌感染处理共识意见 Masstricht III共识意见 2005 ACG幽门螺杆菌感染处理指南 2007 亚太地区关于幽门螺杆菌处理共识其他 美国胃肠病学会关于幽门螺杆菌感染处理的指南 AmJGastroenterol2007 102 1808 1825 MasstrichtIII共识中推荐 单一药物治疗 单一药物治疗 Singledrugtherapy RegularPPItripletherapy Levofloxacin basedPPItripletherapy 2007年庐山共识H pylori感染诊断标准 诊断标准中 不再推出2003年桐城共识中的 临床标准 和科研标准 按以下标准 胃粘膜组织快速尿素酶试验 组织切片染H pylori培养任意一项阳性尿素呼气试验 13C或14C UBT 任一项阳性者单抗法检测粪便H pylori抗原阳性血清H pylori抗体阳性提示曾经感染 根除H pylori后 抗体滴度在5 6个月后降至正常 血清学H pylori抗体阳性提示曾经感染 从未治疗者可视为现症感染 2007年庐山共识H pylori根除适应证 如何治疗 H pylori治疗方案 2007年庐山共识H pylori治疗方案 首次治疗 补救治疗或再次治疗 个体化治疗 PPI三联7d首选PPI M C APPI C A MRBC三联四联疗法含有呋喃唑酮 四环素 喹诺酮的方案 2次 天7d 10d 14d 首次治疗 PPI 铋剂 两种抗菌素大剂量甲硝唑 四环素呋喃唑酮左氧氟沙星 莫西沙星 2次 天7d 10d 14d 补救治疗或再次治疗 了解患者既往治疗时用药的依从性 判断治疗失败的原因有条件者根据药敏试验结果选择抗生素序贯治疗喹诺酮类 呋喃唑酮 四环素 个体化治疗 根除HP治疗的疗程问题 美国胃肠病学会推荐的疗程 10 14天Maastricht 2005推荐方案 14d 10d 7d 注意 疗程14天较7天更为有效 根除率增加12 95 CI7 17 PPI三联治疗 根除失败 易感性靶向疗法 抗生素敏感性测试 Tailoredtherapy个体化治疗 四联疗法PPI bid甲硝唑 500mg tid四环素 500mg tid铋剂 tid7 14d 序贯疗法PPIbid阿莫西林 1gbid5d PPIbid克拉霉素 0 5gbid替硝唑 0 5gbid5d 补救治疗PPI Bid 阿莫西林 1g Bid 左氧氟沙星 500mg d或利福布丁300mg d或呋喃唑酮200 400mg d10d 一线根除治疗失败后的策略 NimishVakil etal EradicationTherapyforHelicobacterpylori Gastroenterology2007 133 985 1001 四联疗法可作为一线治疗 为什么 HP耐药导致PPI三联疗法的HP根除率随时间变迂而降低体内外研究证实铋制剂能明显提高抗生素对HP耐药株的抗菌活性反复治疗失败意味着HP对常用抗生素原发或继发耐药与其多次给药不如一次性给予一个有效方案 以免继发耐药 治疗小结 内容 HP的耐药原因和现状 2 HP相关性疾病诊治前景和展望 4 HP感染流行病学及致病情况 根除HP共识意见及治疗策略 3 H pylori相关胃十二指肠疾病 根除幽门螺杆菌 个性化根除治疗 HP感染与胃疾病 所有的HP感染者均会发展成胃炎 胃窦为主的胃炎或全胃炎15 20 的HP感染者会发展成消化性溃疡HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2 6倍 世界胃肠病学组织 WGO OMGE 临床指南 发展中国家幽门螺杆菌感染 胃肠病学 2007 12 1 40 52 HP感染治疗 新方法探讨 益生菌 Probiotics 治疗依卡倍特钠 Ecabetsodium 中药松树提取物 体外杀灭HP 降低HP定植力阿司匹林可提高Hp对抗生素的敏感性 且存在剂量依赖性牛乳铁蛋白对感染Hp的Wistar大鼠有治疗作用壳聚糖具有抗HP作用大蒜中医中药 Shibata Koai pubmedcentral gov 162730FurukawaDigestion2000 62 116 125KusumotoAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2004 30 HP根除治疗的效应 粘膜炎症的消退DNA氧化损伤的清除细胞更新的正常化低泌酸的改善抗氧化剂的增加改变基因不稳定状态 癌变预防 治疗前景 避免HP耐药 寻找新的方法和药物严格掌握适应症 根据共识意见规范化治疗 尽量联合用药 避免使用单一抗菌素 提高首次根除率 治疗前景 通过基因芯片对HP耐药基因联合检测 基因组时代对HP根除药体现个体化 通过基因组学 蛋白质组学和转录组学来选择新治疗靶点的基因产物 以期研发新的有效药物及HP疫苗开发 治疗前景 大力发掘中医中药在根除HP中的独特作用 发掘老药 研发新药 寻找有效组方 已成为大家关注热点 荆花胃康胶丸 荆花胃康胶丸是用现代工艺制剂技术提取天然植物土荆芥和水团花的有效成分精制而成的现代中药 是目前唯一具有杀灭HP作用的中药胃粘膜保护剂 主要成分 土荆芥 水团花 土荆芥 藜科 水团花 茜草科 荆花胃康胶丸主要成分 方源方解 土荆芥 水团花 为君药藜科 一年生草本 其性辛温 能散寒 理气 因温能使客于胃肠之寒邪除 气机得以通畅 脾胃渐运 脘痛则止 腹胀则除 常绿灌木至小乔木可活血化瘀 使其气行瘀散 气血和畅则疼痛消失 又具止血生肌 清热利湿之力 故能促进溃疡愈合 其性微寒 可缓土荆芥辛温之烈 为本方佐使 荆花胃康 两药配合共凑理气散寒 止痛 清热化瘀 生肌之功 功能主治 理气散寒 清热化瘀 用于寒热错杂症 气滞血瘀所致的胃脘胀闷 疼痛 嗳气 返酸 嘈杂 口苦 十二指肠溃疡见上述症候者 荆花胃康胶丸作用机制 多靶点粘膜保护 胃粘膜 对HP的MIC为0 024 0 048mg ml 降低胃酸胃蛋白酶含量 增加表皮生长因子和表皮生长因子受体的含量 改善粘膜下微循环 促进粘液和HCO3 的分泌 谢振家 黄美星 荆花胃康胶丸对实验性胃溃疡及幽门螺杆菌的抑制作用 中国新药杂志2001年第10卷第3期 荆花胃康对HP体外敏感试验表明其对HP有强烈抑菌作用 其MIC为0 024 0 048mg ml 按临床试用剂量折算 80mg 次 胃液含药物浓度远远超过MIC 这是该药用于治疗胃 十二指肠溃疡一种作用机制 荆花胃康联合PPI三联治疗Hp相关性胃炎及消化性溃疡的全国多中心 随机 平行对照研究 中华医学会北京分会科研项目天津科委创新大品种资金支持 参加单位 项目负责人胡伏莲教授北京大学第一医院成虹高文首都医科大学附属北京中医院张声生北京军区总医院盛剑秋北京大学航天中心医院崔梅花杨桂彬天津中医药大学第一附属医院杨强天津医科大学总医院王邦茂南昌大学第一附属医院吕农华谢勇陕西西安市中心医院张玲霞河南医科大学二附院郑鹏远安徽医科大学一附院许建明江苏南京市人民医院张振玉哈尔滨解放军211医院陈治水生物芯片上海国家工程研究中心郜恒骏 研究背景 Hp感染是消化性溃疡和慢性胃炎重要病因Hp对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因在三联疗法基础上增加铋剂 可提高Hp耐药菌株根除率 但部分患者可能对铋过敏国外很多国家禁止使用铋剂中国共识建议可以考虑将中药用于Hp根除治疗 研究目的 观察PPI三联联合荆花胃康治疗Hp感染与单用标准三联比较是否能提高Hp根除率 PPI三联联合荆花胃康治疗Hp感染能否与含铋四联媲美应用Hp耐药基因芯片检测技术 检测荆花胃康对Hp耐药菌株的影响 研究方法 全国多中心随机平行对照研究研究对象 因上胃肠道疾病而接受胃镜检查且伴有Hp感染的患者对治疗后Hp未根除患者应用Hp耐药基因芯片检测技术检测了解Hp菌株对抗生素的耐药情况 入选标准 Hp阳性的慢性胃炎及十二指肠溃疡患者十二指肠溃疡患者分期 活动期 愈合期 霜斑样溃疡均可所有入选者的诊断都必需通过胃镜检查获得 快速尿素酶试验或胃镜前后1周内尿素呼气试验阳性者年龄18 70岁 男女不限既往未接受过正规Hp根除治疗签署知情同意书 排除标准 治疗前两周用过抗生素 铋剂 H2RA和PPI者妊娠或哺乳期妇女病人同时存在其它影响本研究评价的严重疾病如严重的肝病 心脏病 肾脏病 恶性肿瘤及酒精中毒疾患对本研究所用药物过敏者在用研究药物前3个月内参加过其它药物研究 病人不能正确表达自己主诉 如精神病 严重神经官能症 不能合作本试验者 终止试验标准 病情恶化或出现严重并发症 试验期间出现严重副作用 病人无法耐受者 治疗期间病人出现其它疾病干扰本观察 失访 治疗期间妊娠 试验分组 慢性胃炎荆花胃康组 A 兰索拉唑 阿莫西林 克拉霉素 荆花胃康 疗程7天 d1 d7 荆花胃康 3粒Bid 14天 d8 d21 四联对照组 B 兰索拉唑 阿莫西林 克拉霉素 丽珠得乐 疗程7天 d1 d7 枸橼酸铋钾 220mgBid 14天 d8 d21 试验分组 十二指肠溃疡荆花胃康组 A 兰索拉唑 阿莫西林 克拉霉素 荆花胃康 疗程7天 d1 d7 荆花胃康 3粒Bid 14天 d8 d21 四联对照组 B 兰索拉唑 阿莫西林 克拉霉素 丽珠得乐 疗程7天 d1 d7 枸橼酸铋钾 220mgBid 14天 d8 d21 标准三联组 C 兰索拉唑 阿莫西林 克拉霉素 荆花胃康模拟剂 疗程7天 d1 d7 观察指标 观察各治疗组Hp根除率 评价治疗后1周 3周及疗程结束后4周的症状缓解率 观察各治疗组Hp根除失败患者的Hp菌株耐药基因分布情况 评价荆花胃康能否提高Hp耐药菌株的抗菌活性 统计各组不良反应的发生率 Hp感染及根除诊断方法 Hp感染诊断方法 凡内镜下快速尿素酶试验阳牲或胃镜前后1周内呼气试验阳性者可判断为Hp感染 Hp根除判断方法 患者停药后4周 进行14C 尿素呼气试验 阴性者判断为Hp根除 不良反应评估 填写患者CRF表 于治疗前 治疗后7天 治疗后21天 停药后28对患者进行随访 详细记录患者的症状及其改善情况 服药情况 不良反应等信息 研究结果 十二指肠球部溃疡HP根除率 ittLACJ与LACB LAC差异无统计学意义 P 0 057 P 0 19 LACB与LAC差异有统计学意义 P 0 002 ppLACJ与LACB LAC差异无统计学意义 P 0 07 P 0 168 LACB与LAC差异有统计学意义 P 0 002 101 停药 298 失访 100 复诊 299 服药1天过敏 198 失访 297 失访 199 失访 临床症状 疼痛改善情况分析 看疼痛改善是去掉治疗前无疼痛的病例后 用前 后看降低的等级之间差异有无统计学意义总的差异有统计学意义作两两比较 7天与21天 三联 丽珠与三联 荆花之间差异无统计学意义 三联 荆花与三联之间差异有统计学意义 临床症状 疼痛改善情况分析 临床症状 烧灼改善情况分析 看烧灼改善是去掉治疗前无烧灼的病例后 用前 后看降低的等级之间差异有无统计学意义总的差异有统计学意义作两两比较 21天与49天 三联 丽珠与三联 荆花之间差异无统计学意义 三联 荆花与三联之间差异有统计学意义 临床症状 烧灼改善情况分析 临床症状 反酸改善情况分析 看反酸改善是去掉治疗前无反酸的病例后 用前 后看降低的等级之间差异有无统计学意义总的差异有统计学意义作两两比较 第7天和21天 三联 丽珠与