常见分子靶向药物治疗.ppt

肿瘤的分子靶向治疗 楼海舟浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科 一 分子靶向药物与肿瘤相关概论 靶向药物的优点 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病 从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式 以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗 对疾病的进一步认识 分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化 肿瘤部位 实体 肿瘤组织 分子生物学 肿瘤的基因类型 TARGETSANDINHIBITORS HERtyrosine kinaseinhibitors TargetingDysregulatedPathwaysWithNovelAgents Apoptosis Rassignaling VEGFsignalling HERsignaling TP Apoptoticagents Farnesyl transferaseinhibitors Anti HER1 2MAbs Tumor activatedchemotherapy Anti VEGFMAbs VEGF Rtyrosinekinaseinhibitors TheAngiogenesisHypothesis 1 2mm SmalltumorNonvascular Dormant LargertumorVascularMetastaticpotential TumorCell SolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc GrowthFactorsEGFCOX2Etc HIF1a R ECM Integrins MMPs RegulationofAngiogenesis AdaptedfromPoonRT etal JClinOncol2001 19 1207 25 新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色 恶变前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管侵袭 微转移处于休眠状态 明显的转移 肿瘤无血管 血管新生开始 肿瘤形成血管 肿瘤细胞进入血管内 远道种植 再次形成新生血管 新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程 Tumourangiogenesis Tumour 4 Appearanceofnewtumourvasculature 1 Secretionofangiogenicfactors 3 Endothelialcellproliferationandmigration 2 Proteolyticdestructionofextracellularmatrix Sproutingcapillary 各种靶向治疗药物在中国的上市时间 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 美罗华 MabThera 希罗达 Xeloda 赫赛汀 Herceptin 格列卫 Glivec 易瑞沙 Iressa 特罗凯 Tarceva 爱必妥 Erbitux 恩度Endostatin Avastin Molecular targetedagentsunderinvestigationinlungcancer PhaseI PhaseII PhaseIII Approved Gefitinib Tarceva AZD2171 Bortezomib Vandetanib Motesanib Sorafenib Avastin Matuzumab Cetuximab Bexarotene Imatinib AZD6244 Tipifarnib Talabostat PF 3512676 Celecoxib Sunitinib AS1404 VEGFTRAP Lapatinib RAD001 CP 751871 ABT 751 Vatalanib Panitumumab Angiogenesisinhibitors EGFR HERinhibitors Othermolecular targetedtherapies HKI 272 肿瘤治疗中新的细胞 分子靶向及药物 TP 胸腺嘧啶核苷磷酸化酶 激活希罗达 Xeloda Capecitabine 抗血管生成抑制剂endostatin 沙利度胺抗血管生成RNA构成酶 Angiozyme 抗体 bevacizumab Avastin IMC 1121bVEGF酪氨酸激酶抑制剂 vatalanib ZD6474 CP 547 632 SU6668 SU011248EGFR抑制剂抗体 cetuximab Erbitux ABX EGF酪氨酸激酶抑制剂 geftinib Iressa erlotinib Tarceva EKB 569 PD169414法尼基转移酶抑制剂L 778 123 R115777 Anti HER2 neu赫赛汀 Herceptin 基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂Bortezomib Velcade Anti CD20美罗华 Rituxan PDGF R抑制剂格列卫 Glivec SRC激酶抑制剂Aurora激酶抑制剂MEK 信号传导 抑制剂CI 1040 靶向药物的分类 1 抗体免疫偶联物由抗体和特异的效应分子连接形成作用靶点分化抗原癌胚胎性抗原偶联物的种类化疗药物放射性核素毒素 单克隆抗体及其偶联技术以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点 1997年美国上市的利妥昔单抗 rituximab 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体 用于治疗淋巴瘤 标志着单抗已进入临床应用阶段 单克隆抗体的性质 鼠源性抗体 应用于人体后会产生强烈的HAMA反应 限制了鼠源抗体的临床应用嵌合抗体 为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成 完全保留了鼠源抗体的亲和力 同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc 并增强了抗体Fc段的效应功能 人源化抗体 利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区 构建成人源化抗体全人源抗体 利用人源抗体库 转基因鼠及利用抗体工程技术去除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体 100 为人源序列 单克隆抗体的性质 鼠源性单抗 momab 人源性单抗 zumab BevacizumabTrastuzumabNimotuzumab 人鼠嵌合单抗 ximab Cetuximab 全人源单抗 tumumab Panitumumab Vectibix EGFRIgG2单抗 靶向药物的分类 2 封闭类抗体药物作用机理应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制作用靶点可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性药物 AVASTIN 爱必妥 靶向药物的分类 3 作用于信号传导类药物作用机理通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径 抑制肿瘤细胞的生长作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C丝裂原活化蛋白激酶核转录因子NF B代表药物 格列卫 吉菲替尼 厄罗替尼 范德他尼 靶向药物的分类 4 效应子杀伤类药物作用机理这类药物含有抗体的Fc片断 在与肿瘤细胞特异结合后 由Fc介导CDC ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用作用靶点细胞表面的分化抗原 靶向药物的分类 5 抗独特性疫苗类抗体药物作用机理该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体 又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原作用靶点CEA神经节苷酯GD3或GD2 6 纳米技术改造的药物 靶向药物的分类 二 临床常用的几种靶向药物在肿瘤治疗中的应用 1 Rituximab 抗CD20单克隆抗体 美罗华 在恶性淋巴瘤中的应用 可与CD20特异结合的鼠源可变区 人源 恒定区 人源IgG1的Fc片断 单克隆抗体技术的基本原理 单抗的制备先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞 应用细胞杂交技术与骨髓瘤细胞合二为一 这种杂种细胞既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性 也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性 杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度 单克隆抗体 Rituximab的作用机制 利妥昔单抗是一种嵌合鼠 人的单克隆抗体 该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合 此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞 该抗原表达于95 以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤 ADCC 激活细胞毒T细胞 引起T细胞释放穿孔素 或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC 抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体 在细胞表面形成孔道 导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合 引起吞噬或调亡作用 用法 推荐剂量为每平方米体表面积375mg 静脉给入 并适合门诊用药 滴注本药60分钟前可给予止痛药 如对乙酰氨基酚 和抗过敏药 如盐酸苯海拉明 推荐首次滴入速度为50mg hr 随后可每30分钟增加50mg hr 最大可达400mg hr 如果发生过敏反应或与输液有关的反应 应暂时减慢或停止输入 如病人的症状改善 则可将输入速度提高一半 随后的输入速度开始可为100mg hr 每30分钟增加100mg hr 最大可达到400mg hr 配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注 注意事项 在与本药治疗的相关症候中 曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛 以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高 此时应当暂时停止使用本药滴注 并给予抗过敏药 或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药 症状均可减轻 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压 所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗 对有心脏病病史的病人 如心绞痛 心律不齐或心衰 应密切监护 Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性 滤泡淋巴瘤 研究方案N有效率 中位持续时间CRPRRR随访时间有效时间TTP JaegeretalCHOP Riruximab巩固41901010024 3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP R MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT PBSCT285545100NRNRNR Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗 单药治疗有效率31 37 有效病人中位缓解时间8个月与CHOP联合有效率86 94 不良事件 进展和死亡风险分别下降41 46 和30 联合Rituximab治疗侵袭性NHL 研究方案N有效率 中位持续时间CRPROS随访时间有效时间TTP 102 10 U0715s联合CHOP3376189431NRNRLNH98 5联合CHOP202821193NRNRNRNCI MGH UM联合EPOCH208508512NRNRNCI MGH UM联合EPOCH14642185UHZ联合EPOCH3923466912NRNR 初治 复发难治 淋巴瘤靶向治疗途径 CD52 CD22 CD30 CD25 CD20 CD80 CD40 HLA DR 以细胞表面抗原及受体为靶点的单抗 以细胞间微环境为新靶点AvastinThalidomi 以细胞内调节蛋白及信号通路为新靶点G3139CCI 779 治疗性单抗的临床应用 抗CD20单抗 Rituximab 创多项第一 FDA1998SDA2000 抗CD22单抗 Epratzumab抗CD52单抗 Campath 1H 2001 抗CD25单抗Ontak 1999 抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab 标记单抗 偶联同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002 12131ITositumabBexxar2003 6FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL偶联毒素Ontak 白喉毒素酶 抗CD25单抗 1999年FDA批准用于难治CTCL 单药治疗25例复发难治T NHL 2005ASCOORR48 CR20 中位PFS6个月71例既往接受过治疗CTCL 2003OslenORR21例CR2例 2 AVASTIN 抗VEGF单克隆抗体 可与VEGF特异结合的鼠源可变区 人源IgG1的Fc片断 作用机制 阿瓦斯汀 Bevacizumab Avastin 是重组的人源化单克隆抗体 2004年2月26日获得FDA的批准 是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药 抗体能与人血管内皮生长因子 VEGF 结合并阻断其生物活性 而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区 用法 按5mg kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀 稀释到总体积为100ml的0 9 氯化钠注射液 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合 输液速度首次应用阿瓦斯汀应静脉输注90分钟以上 如果第一次输注耐受良好 第二次输注可为60分种以上 如果60分钟也耐受良好 以后的输注可控制在30分钟以上 稳定性和保存Avastin必须储存在原包装内 冷藏于2 8 避光保存 不能冷冻 不能摇动 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2 8 环境中保存 最长可达8小时 不良反应 最严重的不良反应为胃肠穿孔 伤口并发症 出血 高血压危象 肾病综合症 充血性心力衰竭 Avastin应在术后28天以后使用 且伤口完全愈合 常见不良反应为 乏力 高血压 腹泻 恶心 呕吐 食欲下降 口腔炎 鼻衄 呼吸困难 静脉血栓 蛋白尿 AVASTIN一线治疗转移性结直肠癌的双盲随机对照研究 N 813 CPT 11125mg m2d1 8 155 FU500mg m2d1 8 15LV20mg m2d1 8 15安慰剂 每6周为一周期 CPT 11125mg m2d1 8 155 FU500mg m2d1 8 15LV20mg m2d1 8 15AVASTIN5mg kg每两周一次 每6周为一周期 结果 安慰剂组AVASTIN组P 病例数中位生存 月 风险比中位无进展生存 月 风险比总有效率中位有效时间 月 41115 66 435 7 1 40220 3 6610 6 5445 10 4 0 001 0 001 0 01 生存时间曲线 AVASTIN联合5 FU LV一线治疗转移结直肠癌 N 104 5 FU500mg m2LV500mg m2 每周一次连用6周每8周重复 5 FU500mg m2LV500mg m2AVASTIN5mg kg 2w 5 FU500mg m2LV500mg m2AVASTIN10mg kg 2w 结果 5 FU LVAVASTIN5mg kg10mg kg 病例数中位总生存 月 中位无进展生存 月 总有效率 3613 65 217 3517 79 040 3315 27 224 Anti VEGFApproachesandAgents Summary Modifiedfrom KowanetzandFerrara ClinCancerRes 2006 12 5018 5022 EPCRecruitmentMigrationInvasion Proliferation Survival Migration Permeability LymphangiogenesisVasculogenesis VEGFR 3 VEGFR 2 VEGFR 1 MAPK MEK PKC Akt PKB Akt eNOS PI3 K Src IMC 18F1 BevacizumabVEGF Trap IMC 1121b SunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171Pazopanib SunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171Pazopanib SunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171Pazopanib mTOR TemsirolimusEverolimus MonoclonalAntibody单克隆抗体Herceptin Trastuzumab 3 Herceptin在乳腺癌治疗中的应用 ThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan 曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 选择性地作用于人表皮生长因子受体 2 HER2 的细胞外部位 此抗体属IgGl型 含人的框架区 及能与HER 2结合的鼠抗 p185HER2抗体的互补决定区HER2原癌基因或C erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白 其结构上与表皮生长因子受体相关 在原发性乳腺癌患者中观察到有25 30 的患者HER2过度表达 HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加 导致HER2受体活化 用法 输液准备应采用正确的无菌操作 每瓶赫赛汀应由同时配送的20mL灭菌注射用水衡释 配好的溶液可多次使用 其曲妥珠单抗的浓度为21mg mL pH值约6 0 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体 根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg kg或维持量2mg kg计算所需溶液的体积 所需溶液的体积 体重 Kg x剂量 4mg Kg负荷量或2mg Kg维持量 21 mg mL 配置好溶液的浓度 所需的溶液量从小瓶中吸出后加250mL0 9 NaCl输液袋中 5 的葡萄糖液不可使用 输液袋轻轻翻转混匀 防止气泡产生 在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征 如呼吸困难 咳嗽增加 夜间阵发性呼吸困难 周围性水肿 S3奔马律或射血分数减低 特别在赫赛汀与蒽环类药 阿霉素或表阿霉素 和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中 观察到中至重度的心功能减退 纽约心脏学会 NYHA 分级的III IV 在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心 选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价 包括病史 物理检查和以下一或多项检查 EKG 超声心动图 MUGA扫描 目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险 在本药治疗过程中 左室功能应经常评估 若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀 监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者 化疗化疗 Herceptinp中位生存时间20 325 10 0461年生存率68 79 0 008TTP4 6m7 4m 0 001RR 3250 0 001 化疗与Herceptin的疗效比较 TrastuzumabAdministration AdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentDose 4mg kgIVInfusion 90minObservation 60minRequiresnopremedicationordoseadjustmentsHerceptininfusionsshouldnotbe AdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolus Trastuzumabadministration SubsequenttreatmentsDose 2mg kgInfusion 30min iffirstdosewelltolerated FollowinginfusionsyndromeGivesecondandallsubsequentdose s as90mininfusionObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdose 4 西妥昔单抗 C 225 是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗 可以阻断EGF和TGF 与EGFR的结合 这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 结直肠癌和头颈部鳞癌 Mediansurvival54mvs 28m P 0 02 有效 EGF VEGF VEGF Mab CetuximabMabagainstEGF R ActiveinColorectalandHead NeckCancer Inhibitorsofthreetargets VEGF EGF andtheir CombinationsEU6 KH AvastinMab IressaTarceva AZDTKinhibitor Cetuximab 作用机制 本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合 并竞争性阻断EGF和其他配体 如 转化生长因子 TGF 的结合 本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体 两者特异性结合后 通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶 TK 的抑制作用 阻断细胞内信号转导途径 从而抑制癌细胞的增殖 诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生 CunninghamD etal NEnglJMed 2004 351 337 345 西妥昔单抗 西妥昔单抗依立替康 n 111 n 218 P值PR10 8 22 9 0074TTP1 5个月4 1个月 0001总生存期6 9个月8 6个月NS BOND结果 皮肤毒性与疗效的相关性 BOND研究 爱必妥 伊立替康 n 218 CunninghamD VanCutsemE NEnglJMed2004 Cetuximab 临床研究 NSCLC研究正在进行 一线转移性NSCLC中 研究了cetuximab联合PC GCb andVC 二线治疗中 报道了docetaxel 75mg m2I V every3weeks 联合cetuximab 400mg m2I V week1 then250mg m2weeklythereafter 治疗EGFR positive肿瘤 化疗失败的病人中仍有25 30 的RR 一个PhaseIIItrial正在比较docetaxel或pemetrexed cetuximab的疗效 OPUSstudydesign Cetuximab FOLFOX 4400mg m2initialIVinfusion day1 then250mg m2weekly oxaliplatin85mg m2 5 FU FAevery2weeks FOLFOX 4oxaliplatin85mg m2 5 FU FAevery2weeks EGFR expressingmetastaticCRC Stratificationfactors ECOGPS0 1 2 R Treatmentuntilprogression symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity Bestoverallconfirmedresponses IRC Cochran Mantel Haenszel CMH test Oddsratio 1 516 p 0 064 FOLFOX 4Cetuximab FOLFOX 4 Efficacy responserateallpatientsandECOG0 1stratum Cochran Mantel Haenszel CMH test Associationbetweenskinreactionsandresponserate Cetuximab FOLFOX 4 n 168 IRCdata n 23 n 59 n 62 n 24 Maximumskinreactionsduringfirst21daysoftreatment Therewerenograde4skinreactions 5 IRESSA EGFR阻断剂 阻断EGFR的自我磷酸化 抑制生长信号的传导抑制有丝分裂活化蛋白激酶 MAPK 活性中位起效浓度为16 5ng ml用于接受过含铂类方案化疗的局部晚期或转移性NSCLC IRESSA对细胞生长的抑制 12010080604020 细胞相对数 0 0001 0 001 0 01 0 1 1 0 10 药物浓度 期多中心双盲随机研究 N 425 试验39 既往接受过至少2周期含铂类方案化疗 试验16 既往最多接受过2周期化疗至少一周期含铂类方案化疗 250mg d500mg d 250mg d500mg d 结果 试验39试验16250mg d500mg d250mg d500mg d 有效率 缓解时间中位疾病控制时间中位PSF中位生存 11 81 74 11 96 1 8 82 43 62 06 0 18 41 53 22 7NC 19 01 64 62 8NC 6 Erlotinib 厄罗替尼 特罗凯 Erlotinib 另一种奎那唑啉类化合物 可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用 从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC 至少先前有一个化疗方案失败 Erlotinib TRIBUTE研究 北美TRIBUTE研究 PhaseIII试验 1059初治病人 随机接受erlotinib 150mg d 或者安慰剂联合carboplatin paclitaxelOS MTTP 客观反应无差异副作用相似 erlotinib组腹泻发生率稍高 47 7 vs43 2 Erlotinib TRIBUTE研究 TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处 mediansurvival 23vs10months hazardratio 0 49 95 confidenceinterval 0 28 0 85 Erlotinib TALENT研究 TALENT研究 国际PhaseIIItrial 1172个初治进展期NSCLC病人随机接受erlotinib 150mg d 或安慰剂联合6周期GP方案Erlotinib GP没有改善OS TTP和QOL毒性相似 erlotinib组3 4度腹泻 6 vs 1 和3 4度皮疹 10 vs 1 发生率稍高 7 索拉菲尼 多吉美 Nexavar ANovel Orally ActiveMulti KinaseInhibitor ApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC Raf wild typeB Raf b rafV600E VEGFR 2 3 PDGFR b c Kit andFlt 31Broad spectrumanti tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL xenografts viainhibitionofangiogenesis2 1 WilhelmS ChienDS CurrPharmDes2002 8 2255 2257 2 ChangYS etal ClinCancerRes2005 11 9011S 索拉菲尼 多靶点多激酶抑制剂 索拉菲尼是一种口服活性2 芳基尿素抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸 苏氨酸激酶Raf 1抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶 例如VEGFR2 3 PDGFR C kit等 WilhelmSM etal CancerRes2004 64 7099 109 索拉菲尼在体外同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成 WilhelmSM etal CancerRes2004 64 7099 109 Sorafenib400mgbidn 451 Placebon 452 PrimaryendpointsSurvival alpha 0 04 PFS alpha 0 01 EligibilitycriteriaConfirmed advanceddiseaseClear cellhistologyMeasurablediseaseFailedonepriorsystemictherapyinlast8monthsLow intermediateriskMSKCCgroupsincludedECOGPS0or1GoodorganfunctionNobrainmetastasis PhaseIIITARGETsTreatmentApproachesinRenalCancerGlobalEvaluationTrial StudyDesign TARGETsSingle PlannedProgression FreeSurvival Analysis EscudierBetal Oralpresentation ASCO 2005 Independentlyassessed PFSanalysisperformedMarch 2005 datacut offJan28 2005 TARGETsOverallSurvivalatTimeofCrossover EscudierBetal Oralpresentation ECCO13 2005 At220events May31 2005 O Brien Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp 0 0005 MedianOSSorafenib NotreachedPlacebo 14 7monthsHazardratio 0 72p value 0 018 索拉菲尼 治疗肝癌的 期研究 SHARP研究 一项国际 多中心 双盲 随机安慰剂对照的临床研究入组时间 2005年3月至2006年4月 SHARP 研究设计 次要终点 TTP LlovetJM etal ASCO2007 Chicago IL USA ECOGPS 东部肿瘤协作组体力状态 OS 总生存 TTSP 症状进展时间 TTP 疾病进展时间 索拉菲尼显著延长晚期肝癌患者的OS 中位总体生存时间 OS 索拉菲尼组 46 3周 10 7个月 安慰剂组 34 4周 7 9个月 危险比 0 69 95 CI 0 55 0 88 P 0 00058 08162432404856647280时间 周 1 000 750 500 250 索拉菲尼组 安慰剂组 总体生存率 有统计学意义的O Brien Fleming检验水准界值为p 0 0077 CI 可信区间LlovetJ etal ASCO2007 Chicago USA 索拉菲尼延长TTP1倍 1 000 750 500 250 061218243036424854时间 周 无疾病进展生存率 索拉菲尼组 安慰剂组 中位疾病进展时间 TTP索拉菲尼组 24 0周 5 5个月 安慰剂组 12 3周 2 8个月 危险比 0 58 95 CI 0 45 0 74 P 0 000007 LlovetJ etal ASCO2007 Chicago USA 索拉菲尼组严重药物不良事件的发生率和安慰剂组相当 LlovetJ etal ASCO2007 Chicago USA 8 Vandetanib 范得他尼 ZD6474 Zactima 合成的苯胺喹唑啉化合物 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 TKI 可同时作用于EGFR VEGFR和RET酪氨酸激酶 还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶 如Flt 1 PDGFR Tie 2 FGFR 1 erbB2 IGF 1R等 以及丝氨酸苏氨酸激酶 如CDK2 AKT PDK等 范得他尼 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻 高血压和皮疹 常见的毒副作用是腹泻 皮疹 恶心 呕吐以及无症状的QT间期延长 毒副作用与剂量相关 最大耐受剂量 MTD 为300mg 2006年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物 范得他尼 003号研究 003号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效 与吉非替尼相比 范得他尼明显地延长了有效率和PFS 分别为8 和1 11 9周和8 1周 P 0 011 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32 预计中位总生存由范得他尼 吉非替尼为6 1个月 而由吉非替尼 范得他尼为7 4个月 HR 1 19 95 CI 0 84 1 68 范得他尼 006号研究 006号研究比较 多西他赛75mg m2 范得他尼 100mg或300mg 或 多西他赛75mg m2 安慰剂 对127例 B 期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒副作用 结果表明范得他尼300mg组的有效率 疾病控制率和生存明显优于范得他尼100mg组和TXT单药组 有效率分别为18 26 和11 疾病控制率各组分别为64 83 和56 存活时间分别为18 7周 17 0周和12周 范得他尼 其他研究 评价范得他尼联合紫杉醇 200mg m2 卡铂 AUC 6 一线治疗 B 期NSCLC的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC 没有明显增加3 4度的不良反应 目前仍在进行的 期临床试验有单药范得他尼治疗化疗 放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌 启动或即将启动的 期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC等 TrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC 9 STI 571 格列卫 酪氨酸激酶受体作用机制 STI 571 格列卫作用机制 配体结合部位 与ATP结合部位 酪氨酸激酶接触反应区 格列卫的临床应用 慢性粒细胞白血病 N 1027 慢性期532例 干扰素治疗失败 400mg 天 加速期235例 400 600mg 天 急变期260例 400 600mg 天 结果 慢性期加速期急变期 血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解 88 84 9 90 6 88 49 45 1 53 8 30 19 63 56 5 69 2 28 24 21 16 2 27 1 14 7 26 20 9 31 9 4 19 13 5 9 6 18 2 5 8 5 胃肠间质肿瘤的治疗 占胃肠原发肿瘤1 超过30 是恶性的 即转移性或浸润性 对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部分特异的表达c kit 胃肠间质肿瘤的 期临床研究 147例不能切除或转移的c kit 患者 400mg 天 进展 600mg 天 600mg 天 进展 出组 结果 45403530252015105 病人 40 19 13 9 12 6 PRSDPDUNK 部分缓解病变稳定 不确定性的PR肿瘤消退26 49 其它SD 病变进展不祥 11 Sunitinib 索坦R 商品名 sutent pfizer 多靶点络氨酸激酶抑制剂 RTKs Target 1 VEGFR 1 FLT12 VEGFR 2 FLK1 KDR3 PDGFR PDGFR 4 c KIT FLT3andRETkinases临床主要临床应用 1 转移性肾癌一线治疗2 格列卫耐药的GIST SUTENTHistory Flk 1showntobeVEGF R Millaueretal Quinnetal DominantnegativeVEGFR 2Inhibitstumorangiogenesisand grwothinvivo Millaueretal 19931994199920032006 SU5416inhibitstumor