他汀在大血管并发症管理中的证据和机制.ppt

他汀在大血管并发症管理中的证据和机制 糖尿病是冠心病的等危症 HaffnerSMetal NEnglJMed1998 339 229 234 芬兰人群队列研究7年随访致死性或非致死性发生率 糖尿病 非糖尿病 18 8 3 5 45 0 20 2 0 10 20 30 40 50 有心梗病史 无心梗病史 有心梗病史 无心梗病史 发病率 2型糖尿病是冠心病的 等危症 糖尿病人心脏病的发病率是非糖尿病人的2 4倍 死亡率高5 6倍其心脏病不但发病率高而且发病早 发病快相当多的患者 糖尿病和冠心病几乎被同时发现 除冠状动脉的粥样硬化外 糖尿病心脏病往往还合并有心肌与心脏自主神经的损害 其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病 糖尿病就是心血管疾病 临床观察表明 糖尿病的主要致死因素是心血管并发症 糖尿病人因心肌梗死而死亡者 可占糖尿病死亡人数的75 80 糖尿病与冠心病 高血压等心血管病有许多相互关联的易感基因糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素 如高血糖 血脂紊乱 高血压 高血黏度 高血凝状态 高胰岛素血症 血管内皮功能失调 低度系统性炎症等糖尿病不仅糖代谢异常 而且是一种糖脂病 即血糖血脂紊乱性疾病 糖尿病与并发的动脉粥样硬化症 糖尿病患者的死因有80 是动脉粥样硬化症 75 由于冠状动脉粥样硬化症 25 由于脑血管或外周血管疾病糖尿病并发症的住院治疗患者超过75 是因为动脉粥样硬化症新近诊断出患有2型糖尿病的患者中超过50 患有冠心病 综合干预 糖尿病是冠心病等危症 这一概念的提出随之带来的是糖尿病治疗理念的变化 即全面控制心血管危险因素的原则 临床实践证实 对于高血糖 高血压及血脂异常等多方面的综合控制 令人信服地减少了糖尿病患者的心血管事件发生率 从而使糖尿病的治疗超越了以 葡萄糖为中心 的传统治疗理念 BellDSH DiabetesCare 2003 26 2433 41 CentersforDiseaseControl CDC www cdc gov 糖尿病患者大血管事件风险显著增高 约65 糖尿病患者死于心血管病 心衰 2 5倍 卒中风险 2 4倍 T2DM大血管并发症 冠心病死亡风险 2 4倍 不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性卒中 TIA严重下肢缺血 间歇性跛行心血管死亡 动脉粥样硬化 稳定性心绞痛 间歇性跛行 血栓形成 AdaptedfromLibbyP Circulation 2001 104 365 372 糖尿病大血管并发症的核心机制 动脉粥样硬化 2型糖尿病大血管病变 进展趋势更迅速 管腔更狭窄 病变更复杂 病变部位更弥漫 与非糖尿病患者相比 糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重 ADVANCE 微血管事件 大血管事件 14 P 0 01 6 P 0 32 VADT 12 P 0 14 ADVANCE 10 P 0 16 1 NEnglJMed2008 358 2560 72 2 NEnglJMed2009 360 129 39 3 NEnglJMed2008 358 2545 59 强化降糖微血管获益显著 但大血管获益有限 糖尿病患者积极抗动脉粥样硬化治疗 他汀是首选 美国ClevelandClinic中心心脏病学专家 扩大了他汀应用人群 ACS 老年人 糖尿病 高血压 他汀vs 安慰剂 显著降低死亡和心血管事件风险 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 稳定型CHD患者 更积极他汀治疗更多获益 2006 SPARCL 卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险 2008 JUPITER 为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据 2009 ARMYDA RECAPTURENAPLESII 为ACS PCI围手术期他汀使用提供了证据 他汀17年循证历程 奠定了预防大血管事件的基石地位 他汀预防糖尿病患者大血管事件 积累了丰富的证据 一级预防研究 他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险 糖尿病前瞻性研究 其余为亚组分析 1or2型糖尿病 注 主要终点的事件发生率在各试验中均有不同 二级预防研究 他汀显著降低CHD DM患者心脑血管事件风险 糖尿病病史 糖尿病病史或葡萄糖 126mg dL 1or2型糖尿病 注 主要终点的事件发生率在各试验中均有不同 入选患者 n 2 838 在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病 无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素 LDL C 4 14mmol L 160mg dL TG 6 78mmol L 600mg dL 40 75岁 阿托伐他汀10mg 天 安慰剂 随机 主要终点 到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡 非致死性心梗 包括无症状型心梗 不稳定性心绞痛 CABG或其它冠脉血管成形术 心脏骤停复苏 脑卒中 ColhounHM ThomasonMJ MacknessMI etal DiabetMed 2002 19 201 211 CARDS 迄今唯一专门针对糖尿病一级预防的他汀研究 年 安慰剂 立普妥 累积危险 0 5 10 15 0 1 2 3 4 4 75 ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 主要终点 首次发生主要冠脉事件的时间 主要冠脉事件包括急性冠心病死亡 非致死性心梗 包括无症状型心梗 不稳定性心绞痛 CABG或其它冠脉血管成形术 心脏骤停复苏 脑卒中 37 P 0 001 因立普妥显著降低心脑血管事件 该研究比原计划提前2年多提前结束 CARDS 立普妥显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险 主要终点的临床获益与基线血脂水平无关 2 4 6 8 1 1 2 立普妥更好安慰剂更好 ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 临床意义 CARDS提示 即使胆固醇水平正常的糖尿病患者他汀治疗也能获益 糖尿病患者何时开始他汀治疗 不应仅遵循设定的LDL C目标值 更应考虑整体心血管风险 CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标 推动了糖尿病指南对血脂治疗推荐的更新 Lancet2008 371 117 125 14项他汀随机研究 18 686名糖尿病患者 2型糖尿病17 220名 胆固醇治疗研究协作组 CTT 2008 他汀治疗显著降低糖尿病患者多种心脑血管事件 主要冠脉事件 冠脉重建术 卒中 主要血管事件 LDL C每降低1mmol L 相对风险下降 22 25 21 21 全因死亡9 血管性相关的死亡13 无论男女老少 肥胖与否 不管是否罹患轻度肾脏疾病 所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益 更为重要的是 即使基线LDL C水平低于平均值的糖尿病患者 也能从他汀治疗中获益 Dr ColinBaigent CTT协作组成员 牛津大学 Lancet2008 371 117 125 糖尿病类型 性别 年龄 是否降压治疗 BMI 收缩压 舒张压 吸烟状况 eGFR CV风险 CTT2008 无论何种糖尿病患者均从他汀治疗中获益 CTT2008同样证实 他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关 Lancet2008 371 117 125 TC LDL C HDL C TG LDL HDL 37 19 11 19 47 61 34 84 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 主要冠脉事件 冠心病死亡 非致死性心梗 卒中 糖尿病 非糖尿病 2006年荟萃分析 糖尿病及非糖尿病患者他汀治疗的NNT 他汀治疗显著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险 但对基线时的危险程度进行校正后 与非糖尿病患者相比 糖尿病患者获益更多 BMJ 2006May13 332 7550 1115 24 Epub2006Apr3 与非糖尿病患者相比 糖尿病患者他汀治疗心血管获益更多 权威杂志述评 所有糖尿病患者均应给予他汀治疗 DiabetesCare2009 32 supple2 S378 383 所有糖尿病患者都应该接受他汀治疗 使LDL C下降至少30 40 至 100mg dL 2 60mmol L 的靶目标 基于 所有糖尿病患者都有较高的心血管风险 大多年轻人 在20年内风险也会达到20 糖尿病患者的一级预防非常重要 因为他们一旦发生心血管并发症 就有很高的致死率 该推荐简化了指南 有助于提高这类高危人群的治疗率 大量临床研究的数据显示 他汀治疗总体是安全的 DM CVD 无论基线LDL C水平 DM无CVD 40岁 CVD危险因素无论基线LDL C水平 DM无CVD 40岁LDL C 100mg dl或合并多个危险因素 70mg dl 1 8mmol L 他汀治疗人群 LDL C目标值 100mg dl 2 6mmol L DIABETESCARE 2010 33 S1 S11 S61 高血压 低HDL C 吸烟 CHD家族史 ADA指南 绝大部分糖尿病患者应积极他汀治疗 1 他汀与糖尿病脂质异常 他汀在糖尿病患者中获益机制的探索 增高 降低 TGVLDLLDL轻微增高 以小而密LDL sdLDL 为主ApoB HDLApoA I 糖尿病患者的脂质异常特点 小而密LDL的致动脉粥样硬化作用更强 小而密的LDL颗粒与LDL受体结合力下降 在血中滞留时间延长 正常的LDL大约一天被受体清除 小而密的LDL颗粒可能长达数天 LDL载脂蛋白B糖基化 使肝细胞不能识别LDL LDL只能在巨噬细胞内降解 胆固醇沉积 形成泡沫细胞小而密的LDL易被氧化 导致氧化LDL水平增高 这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤 Turner etal BMJ 1998 316 823 828 LDL 胆固醇下降1mmol L36 HDL 胆固醇增加0 1mmol L15 收缩压下降10mmHg15 糖基化血红蛋白下降1 11 冠心病主要危险因素治疗干预预计危险性降低 糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低LDL C 英国UKPDS研究 一线用药他汀 HMG CoA还原酶抑制剂 贝特类 贝丁酸衍化物 二线用药胆酸螯合剂烟酸 糖尿病患者 烟酸用量应 2g 天 推荐使用短效烟酸 对脂蛋白的作用 LDL HDL TG AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2003 26 suppl1 S83 S86 他汀 糖尿病患者血脂异常的一线用药 阿托伐他汀显著降低sdLDL水平 S Baldassarreetal InternationalJournalofCardiology104 2005 338 345 前瞻性开放研究 高胆固醇血症患者 n 54 随机给予阿托伐他汀10mg或20 40mg 治疗3个月 sdLDL自基线降低百分比 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀20 40mg 总体 28 8 P 0 0001 45 3 P 0 00005 38 2 P 0 000001 阿托伐他汀对糖尿病患者LDL粒子亚型影响小而密LDL 大而轻LDL Metabolism Vol51 No3 March 2002 pp334 342 随机双盲研究 2型糖尿病或空腹血糖受损的患者 N 20 随机给予阿托伐他汀80mg或安慰剂治疗 随访60天 LDL粒子直径 nm 基线阿托伐他汀 基线阿托伐他汀安慰剂 患者数 治疗前后LDL平均直径变化 治疗前后不同直径LDL粒子分布情况 2 其他机制 他汀在糖尿病患者中获益机制的探索 AGEs 内皮功能异常血管炎症 修饰LDL和HDL 清道夫受体 胆固醇转运 AGE受体 动脉硬化 心肌顺应性 LOX 1 AGEs与动脉粥样硬化 ClinExpMed 2006 6 191 193 阿托伐他汀降低AGEs的作用独立于降脂作用之外 共入选25名无CVD病史的2型糖尿病患者 其中16名接受阿托伐他汀10mg治疗 9名接受饮食控制干预 随访4周 阿托伐他汀治疗组 饮食控制组 P NS 治疗前治疗后 治疗前治疗后 阿托伐他汀显著降低糖尿病患者的AGEs水平 EndocrJ 2008 55 5 861 6 入选30名T2DM患者和11名健康受试者 通过高分辨超声检查受试者臂动脉血流诱导的血管扩张 内皮依赖的 FMD 和硝酸甘油诱导的血管扩张 非内皮依赖的 NID 以及CIMT 服用阿托伐他汀10mg d 服药6周 7 62 18 22 12 65 21 43 0 5 10 15 20 25 FMD NID 治疗前 治疗后 P 0 001 P 0 007 FMD及NID升高表示内皮功能改善 阿托伐他汀治疗6周显著改善糖尿病患者内皮功能 阿托伐他汀下调糖尿病患者重要炎症转录因子表达 从而抑制炎症反应 入选T2DM患者 N 22 给予阿托伐他汀20mg d治疗8周 于治疗前和治疗后分别测定其炎症因子和炎症标记物水平 P 0 05 阿托伐他汀治疗前后对单核细胞的细胞核NF kB的影响 JAtherosclerThromb2010 17 539 545 LiaoJK AmJCardiol 2005 96 suppl1 24F 33F 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO生物活性 他汀类药物 糖基化终产物 AGE 水平 除调脂作用外 他汀通过多效性作用影响动脉粥样硬化进程 立普妥在糖尿病患者抗AS 降低大血管事件风险中的独特价值 与其他他汀相比 立普妥改变LDL粒子亚型疗效更确切 CardiovascDrugsTher 2006 20 205 217 在降糖治疗基础上 立普妥20mg显著降低糖尿病患者的IMT及斑块检出率 实用医学杂志2009年第25卷第4期 合并有颈动脉斑块的糖尿病患者 n 71 随机分为立普妥20mg组和安慰剂组 随访24周使用颈动脉超声测定颈动脉IMT和颈动脉斑块 颈动脉IMT mm 立普妥组 安慰剂组 斑块检出率 立普妥组 安慰剂组 P 0 01 P 0 05 P 0 05 P 0 05 治疗前 治疗后 1 ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 2 SeverPS etal DiabetesCare2005 28 1151 1157 3 AthyrosVG etal Angiology 2003 54 679 690 4 ShepherdJ etal DiabetesCare2006 29 1220 1226 5 AhmedS etal EuroHeartJournal2006 27 2323 2329 6 美国糖尿病学会第67届年会 使用药物 主要心血管事件 37 P 0 001 23 P 0 036 主要血管事件或死亡 58 P 0 0001 25 P 0 026 急性心脏事件 25 P 0 03 主要冠脉事件 51 P 0 05 主要心血管事件 主要心血管事件 立普妥在糖尿病患者中积累了充分且一致的临床终点证据 CURVESNASDACPediatricsStudy 降脂疗效 临床终点 替代终点 非心血管 亚组分析 ALLIANCEASCOT LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE PROVEIT ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER ADCLTBONESLEADe 糖尿病亚组ASCOT LLATNTPROVEIT 代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT 阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究 超过400项临床研究项目入选患者超过80 000名 阿托伐他汀积累了最为广泛的循证医学证据 FDA批准立普妥 阿托伐他汀钙片 用于心脏病 FDA批准了立普妥 阿托伐他汀钙片 对于心脏病患者的5种新适应症 它们包括 降低非致死性心肌梗死的风险降低致死性和非致死性脑卒中的风险降低进行某些类型心脏手术的风险降低因心力衰竭而住院的风险降低发生胸痛的风险 小结 关注血管健康 减少糖尿病患者心脑血管事件 DM CVD 无论基线LDL C水平 DM无CVD 40岁 CVD危险因素无论基线LDL C水平 DM无CVD 40岁LDL C 100mg dl或合并多个危险因素 70mg dl 1 8mmol L 他汀治疗人群 LDL C目标值 100mg dl 2 6mmol L 立普妥20mg及以上剂量可满足糖尿病患者的降脂需求 高血压 低HDL C 吸烟 CHD家族史 小结 中国成人指南 关注血管健康 减少糖尿病患者心脑血管事件 低危 10年危险性 5 TC 6 22mmol L LDL C 4 14mmol L 中危 10年危险性5 10 TC 5 18mmol L LDL C 3 37mmol L 高危 CHD或CHD等危症 或10年危险