神经肽Y对动物采食调节的调控.docx

动物营养调控课程论文专 业： 动物营养与饲料科学 姓 名： 李 闯 学 号： 2013302110065 完成时间： 2014.05.23 神经肽Y对动物采食量的调控机制摘要：NPY作为体内分泌的一种神经肽，可促进动物的摄食行为、调控机体能量平衡。促摄食的NPY神经元起源于弓状核，投射到室旁核并释放NPY，在室旁核NPY与其受体Y1和Y5结合，最后通过抑制交感神经和兴奋副交感神经来促进摄食，最终增加能量沉积。机体的能量平衡状况是影响NPY 分泌的决定性因素，它可通过一些外周和下丘脑的摄食调控因子如瘦素和胰岛素等来调控NPY 的分泌。关键词： 神经肽Y;摄食调控;能量平衡1神经肽Y1.1 神经肽Y的分布神经肽Y(Neutropeptide Y，NPY)是含有36个氨基酸且分子量为4.2KD的单链多肽，由Tatemoto等1982年从猪脑中分离得到，是哺乳动物神经系统内含量最为丰富的活性多肤之一。由于它以脯氨酸残基作为氨基端，以酪氨酰胺作为羧基端，每个分子多肽又含有5个酪氨酸残基，故又称神经肽酪氨酸，Y指的就是分子两端的酪氨酸残基基(Jose,2000)。X射线衍射法测得NPY的结构与胰多肽(PP)和肽YY(PYY)的结构相似，故认为同属胰多肽家族。用胰蛋白酶对NPY进行处理可产生5个片段，目前已分析得到了它的全部氨基酸序列。NPY广泛分布于中枢神经系统及外周组织中。NPY在下丘脑的浓度很高，主要分布于下丘脑弓状核(（hypothalamic arcuate nucleus，ARC)神经元，少部分分布于室旁核(paraventricular nucleus，PVN)、背内侧核(dorsomedial nucleus，DMN)等区域，并形成相互投射的神经环路，下丘脑中的ARC-PVN路径可在饥饿、运动、体重降低时被激活，从而产生食欲，促进摄食。NPY还存在于骨骼肌、血管、肾上腺、甲状腺及颌下腺中，而胰脏和肾中较少。此外，与大脑皮质其它部位相比，嗅沟周围所分布的NPY含量最高，该区域也与摄食活动的调节有关。1.2 神经肽Y的结构及受体NPY的三维结构空间有两个相互平行的螺旋区，两个螺旋之间以疏水键相连，以维持NPY分子的三级结构，其共同结构特征是都含有7个疏水性跨膜结构、1个膜外侧N-糖基化位点和胞内侧的C-短氨基酸末端的神经递质。NPY分子N端和C端的酪氨酸和酪氨酰氨残基可通过与相关细胞膜上G蛋白偶联受体超家族中不同受体（NPY1RNPY6R）特异性结合, 参与对机体生理功能的调控,从而对机体摄食行为、下丘脑与垂体间的信号联系等进行有效调节和高效调控。C端的酰基化对NPY的生物活性至关重要。N端的酪氨酸残基参与稳定NPY三级结构和NPY与受体的结合，删除N端的酪氨酸残基将使NPY与受体的亲和力大为降低。NPY一般以前体形式存在，释放的有活性的NPY主要通过与其受体结合发挥作用。到目前为止，已发现NPY的8种受体亚型：Y1Y8。目前的研究表明，在NPY的所有受体中，Y1和Y5受体被认为参与对食欲的促进作用，Y1受体起决定性作用。Y1和Y5亚型的颉颃剂抑制采食(Raposinho et al.,2001)。Fekete等报道，NPY的Y1和Y5受体不仅能增加采食量，而且还能抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴的活动。运用原位杂技术研究发现，Y5受体在下丘脑和齿状回颗粒表达显著(Flynn et al., 1999)。与下丘脑其它部位比较，Y5受体在ARC中表达最显著，Yl受体样免疫反应物广泛分布于大鼠和野生鼠的中枢神经系统中，在下丘脑ARC、前嗅核、齿状回分子层等区域分布密集。Y4受体受胰多肽激活，而其他受体被NPY和PYY激活。2神经肽Y调控采食量的机制NPY可能无法通过血脑屏障，因而在中枢神经系统水平上调节动物采食，且特异性刺激动物对碳水化合物的采食。动物中枢注射NPY可提高采食量在鼠、鸡、羊、猪中得到证实。将NPY注射到大鼠与绵羊大脑脑室和室旁核内，其采食量、饮水量大大提高且进食时间缩短(Leibowitz,l986&Clarket al.,l988)。在猪脑室中注射NPY结果相同，而皮下相同剂量注射NPY，其采食量不受影响，这就再次证明NPY不能通过血脑屏障(Kalra et al.,l991)。Glenn等(1985)给鼠下丘脑室旁核注射NPY发现：动物采食量的增加与NPY剂量在一定范围内呈线性关系，且NPY注射后4 h内促采食效果明显，4 h后减弱。Clark等(1984)研究结果表明无论动物在饱腹或饥饿状态下，NPY注射到脑室均可刺激动物采食。Miner等人在鼠室旁核、下丘脑中区和侧区注射NPY，结果大鼠饮食亢进，而在其他部位注射NPY则不产生这种效果。这表明NPY在下丘脑特定区域起作用，并引起动物饿感，激发采食。2.1 ARCPVN神经元的调控NPY神经元从ARC投射到PVN和DMH，形成了密集的NPY网。禁食和再次饲喂引起正常动物的NPY在ARC和PVN的变化，而没有引起DMH的NPY变化(Beck et la.,1999)，说明NPY的ARCPVN神经元轴在摄食调控中起着重要的作用。ARCPVN神经元对能量稳态的调节可能在于它们能感受到机体贮能的减少（如体脂下降），并通过刺激摄食和减弱褐色脂肪组织细胞（BAT）产热来恢复能量平衡。PVN和DMH均含有丰富的NPY免疫反应神经末梢，PVN是惟一可以释放NPY的下丘脑区，是食欲促进因子作用的重要位点，释放的NPY与特定的受体Y1或Y5结合，将神经信号传至孤束核内（NTS），孤束核又将神经信号传至大脑皮层内饱感中枢，从而引发强的摄食反应（图1）。图1 下丘脑ARC神经元对采食的调节ARCPVN神经元的主要生理作用如下：在饥饿、胰岛素缺乏的糖尿病、泌乳和剧烈运动状态下，能刺激摄食和能量的高度贮存，这对于恢复能量平衡和生存具有重要的意义。有证据表明，与NPY直接注入PVN和其它位点的反应相似，在上述能量失衡状态下ARCPVN神经元被激活，禁食和胰岛素缺乏的糖尿病总是伴随ARC神经元中NPYmRNA水平的升高及ARCPVN和DMH中NPY浓度的上升，伴随PVN中NPY分泌的增强；而且，下丘脑NPY高亲和力受体的数量减少，外源性NPY引起的饮食亢进被削弱，这可能是由于下丘脑的高浓度NPY对受体的负调节造成的。2.2 NPY促进摄食的外周作用NPY的促摄食作用也被认为是与去甲肾上腺素(NE)相关联，由于许多神经肽和单胺类物质都能调节采食量，人们在考虑其作用机制时常常将它们联系起来。NE也能促进动物采食，而且与NPY一样都刺激碳水化合物摄入的增加，有研究者推测NPY在外周可能是依赖刺激NE的释放来实现的。给鼠注射NE和NPY均能增加采食量，但NE在注射后1 h就能明显增加采食量，而NPY在注射后2 h才表现出采食量的明显增加。同时，在切除肾上腺和切断迷走神经后，NE的促采食作用下降，而对NPY没有影响（Morley et al.,1987）。这说明，NPY促进采食的作用机制与NE促进采食的作用机制不同。NPY促进采食在羊中不是通过-肾上腺素激活的机制；而在鼠中NPY是否依赖于肾上腺素能的机制刺激采食还没有确定。后来又经大量的试验结果证明，NPY可能是通过激活副交感神经，抑制交感神经来完成在外周的作用。NPY促摄食作用过程为：室旁核中的NPY 与Y1或Y5受体结合并引发传出信号，抑制交感神经，兴奋副交感神经，增加食欲和采食量，促进消化，加强同化作用(Dryden,1994)。在分子水平上，棕色脂肪中的解偶联蛋白水平下降，白色脂肪组织中的生脂作用增强，增加体脂含量(Bernard，l993)。在这个过程中，NPY也间接地促进胰岛素的分泌，从而增加肝糖原、甘油三酯的合成，增加葡萄糖和脂肪酸在脂肪中的沉积。3外周调节因子参与NPY对采食量的调控3.1 瘦素(Leptin)与NPY的作用作为一种广泛存在于机体内重要的食欲抑制因子，由167个氨基酸组成，由白脂肪细胞分泌的一种蛋白质，成熟后的Leptin为单链球形分子，以单体形式存在于血浆中。Leptin受体是一种跨膜受体，属于细胞激肽类I型受体，在ARC、DMH和PVN等下丘脑核团中都有高水平表达。Leptin主要通过干预食物摄入、能量消耗及代谢等方面调节能量平衡以及体重，是调控机体平衡状态环路的一种必需成分。 近年来研究表明，瘦素抑制采食的效能可能通过抑制下丘脑NPY的表达起作用。NPY增加摄食量，增加脂肪沉积，从而间接地促使leptin合成增加，它们穿过血脑屏障，进入下丘脑的ARC，特异地结合到NPY神经元的受体上，直接或间接地抑制NPY的合成、分泌及其作用。Leptin调节能量代谢与体重的基本框架主要由两部分构成即NPY递质系统和MC4 (黑色素皮质素受体，G蛋白偶联受体，具有调节体重功能)受体系统，分别在低和高leptin水平时发挥作用：通过降低NPY 的合成来抑制摄食(Ahima,l996)。Leptin可能抑制下丘脑NPY mRNA的转录并促进NPY的分解释放，从而降低NPY的作用(Ahima,l996); Leptin还可能通过抑制NPY神经元上的cAMP蛋白激酶A，来减少细胞内的Ca 浓度，从而直接抑制NPY神经元的活性(Zhao et al.,2002)。图2 Leptin参与机体脂肪组织调节Leptin能激活其它神经元，产生一些神经递质，来抑制NPY的作用。如Leptin能激活黑素细胞激素原(POMC)，POMC产生的a-促黑素细胞激素(a-MSH)可以与其MCR-4受体结合来封闭NPY的作用(Campfield,l996)，Leptin能增加a MSH 和MCR-4受体的表达，并增加它们对NPY 的抑制作用(Kask,2000)。3.2 胰岛素（Insulin）与NPY的作用胰岛素是由胰岛细胞合成及分泌的，是机体内唯一可降低血糖的激素，同时也参与对糖原、脂肪、蛋白质等的合成代谢调节。研究表明胰岛素在中枢也具有调节摄食行为的功能。胰岛素调控采食量的主要方式是长期调节，脑部注射胰岛素降低了动物采食量及体重，且以浓度依赖的方式降低。Sipols等(1992)在大鼠下丘脑或第三脑室内注射胰岛素后，NPYmRNA的水平下降，采食降低，棕色脂肪组织产热增加，体质量下降。说明胰岛素可抑制NPY神经元的活动。Ahren等(1991)采用猪胰动脉灌注的方法，观察到低剂量的NPY能减少胰腺血流量，并抑制胰升糖素的分泌，高剂量的NPY才抑制胰岛素的分泌。将胰岛素注入第三脑室会抑制NPY mRNA的表达，从而抑制摄食、刺激棕色脂肪产热，并引起体重减少(Sainsbury et al.，2002)。进入中枢的胰岛素可与下丘脑弓状核神经元上相应受体结合，激活胰岛素受体信号，抑制NPY神经元表达NPY，促进POMC神经元合成及分泌POMC，从而负调节动物的采食。参考文献1 郑溜丰,彭健.中枢神经系统整合外周信号调节采食量的分子机制J.动物营养学报,2013,25(10):2212-2221.2 刘磊,宋志刚. 动物食欲调节的中枢信号通路J.动物营养学报,2012,24(2):226-231. 3 Morton G, Cummings D, Baskin D. 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