肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用.ppt

肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用 外科治疗 放疗 化疗 目前的肿瘤治疗方案 外科治疗 放疗 免疫治疗 化疗 目前的肿瘤治疗方案 癌症患者的免疫治疗策略 被动免疫治疗 主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗 Rosenbergetal NatRevCancer2008 基因改造的抗肿瘤细胞 Science 2006 癌症患者的免疫治疗策略 被动免疫治疗 主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗 应用治疗性单克隆抗体在造血系统肿瘤中对抗特定的肿瘤相关抗原 TherapeuticmAbagainstdefinedTAAinsolidtumors 癌症患者的免疫治疗策略 被动免疫治疗 主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗 FAK cdc42 p130cas S S S S FGFs PDGF B A 半乳糖凝集素 3 CS链 肌动蛋白 MUPP1 Thr2256 PKCa ERK1 2 Thr2314 丝切蛋白 D1 D2 D3 Ca2 结合区 ColVI 高分子量黑色素瘤相关抗原 NG2 抗独特性抗体疫苗方案 抗个体基因型单克隆抗体疫苗联合小剂量IL 2或GM CSF治疗进展期黑色素瘤II期试验 接种进度表 CR完全缓解 PR部分缓解 SD疾病稳定期 根据AJCC分期的临床反应 临床反应 患者完全反应的表现 08 1999 03 2000 06 2000 11 2000 02 2001 08 2008 Patient Patient 免疫接种 免疫接种 MK2 23 HMW MAA 抗原特异性B细胞对抗个体基因型单克隆抗体MK2 23 1 3000 与HMW MAA 1 125 的反应 N 40 N 40 有效接种诱导抗 MK2 23T细胞反应 稳定期评估 至少接种10次后 IFN ELISPOT试验 癌症患者的免疫治疗策略 被动免疫治疗 主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗 免疫调节性抗体 通过单克隆抗体对宿主进行免疫调节 抗CTLA 4 负向信号系统抑制物抗CD137 正向信号系统促进物抗CD40 正向信号系统促进物抗OX40 正向信号系统促进物抗PD 1 负向信号系统抑制物 抗CTLA 4单克隆抗体 用抗CTLA 4单克隆抗体 Ipilimumab与Tremelimumab 在一系列肿瘤中的临床研究 III期转移性黑色素瘤II期转移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓来源白血病卵巢癌滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤肾细胞癌乳腺癌I期输尿管上皮癌前列腺癌肺癌 临床有效性摘要 对严重的进展期肿瘤阻抑CTLA 4是有效的 主动 在单独应用及与其它治疗方案 化疗 放疗 介入治疗 联合应用中均观察到这一效果阻抑CTLA 4可产生临床持续性反应 20 月 抗CTLA 4单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后 阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应 进而出现抗肿瘤效应 但这需要时间 用Ipilimumab观察到的客观反应与生存期延长 Numberofdeaths numberofpatients 87 155 Dataasofcut offdate June2008 MedianOS 10 6月 95 CI 7 6 17 6 47 2 存活至少一年 95 CI 39 2 56 2 0246810121416182022242628 存活比例 1 00 80 60 40 20 10mg kgIpilimumabCensored 月数 mWHOBORR 5 8 95 CI2 7 10 7 9 155获得治疗的患者 随访中位期9 6月 范围 0 2 24 8 mWHODCR 27 1 95 CI 20 3 34 8 Ipilimumab临床效应 免疫细胞的激活起始较早 可测定的临床效应出现于不同的时间节点 SD PR CR PD Baseline 肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞 25 50 100 SD PR CR 暴露于Ipilimumab T细胞活化 T细胞反应超过12周者未被标明 肿瘤总体积 AdaptedfromHodiFS etal JClinOncol 2008 26 19S 3008 新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响 WHO与RECIST在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性认定新的病灶出现为病情 进展 与用药失败 WHO 世界卫生组织 RECIST 实体瘤反应评估标准 mWHO针对irResponse标准的变革 CRPRSDPDmWHO所有病灶SPD指数lesionsSPD指数或CRSPD指数增长标准消失下降 50 PR或PD 25 不得出现不得出现基于SPD的PD新的病灶新的病灶irCRirPRirSDirPDirResponse所有病灶标准均消失SPD指数 任何SPD指数 任何SPD指数 任何新的病灶新的病灶即非新的病灶扩大下降 50 irCR irPR也非irPD 25 可出现新的病灶可出现新的病灶仅基于SPD的PD Baseline 患者至今仍存活 并继续用IPILIMUMAB治疗22 个月稳定期 抗CTLA 4在胸腔恶性肿瘤中应用 研究设计 随机化 ARMA 同时治疗Ipilimumab 泰素 卡波铂 ARMB 继发后治疗泰素 卡波铂 Ipilimumab ARMC 对照组安慰剂 泰素 卡波铂 泰素175mg mqevg1q3wx6个周期卡波铂AUC 6g1q3wx6个周期 维持阶段 Ipilimumab或安慰剂 q12w F U Ipilimumab 10mg kgq3wx4 诱导阶段 间皮瘤外周存在抑制免疫反应的细胞因子与Treg细胞 DeLong 2005 Hegmans 2006 一项二线单用完全性人源化抗CTLA 4单克隆抗体治疗无法切除的恶性间皮瘤 期临床研究 癌症患者的免疫治疗策略 被动免疫治疗 主动免疫治疗 细胞免疫效应 体液免疫效应 抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗 一项关于T 1联合DTIC加或不加 IFN对DTIC联合 IFN在 期恶性黑色素瘤患者应用的一线 随机 期研究结果报道 目的为确定使用剂量 观察肿瘤反应与生存率 研究资助者Sigma tau意大利 Val Lys Ser Asp Ala Ala Val Asp Thr Ser Ser Glu Ile Thr Thr Leu Asp Lys Lys Glu Lys Glu Val Glu Glu Ala Glu Asn Ac 1 5 10 15 20 25 28 N 末端乙酰化 28个氨基酸多肽非四维结构在人类与动物种群中高度保守的序列最初从胸腺中提炼而得 后来通过化学合成制备制成冻干粉剂 皮下注射 胸腺肽 1 T 1 作用机制 干细胞 胸腺肽a1 肿瘤细胞 肿瘤细胞 免疫调节 对肿瘤细胞的直接作用 MHCI 表达肿瘤抗原 肿瘤细胞生长 T 细胞凋亡 CD4 T CD8 T 生成T细胞 IL 2 IFN g IL 4 IL 10 NK细胞 目的 为今后的研究确定以胸腺肽 1为基础治疗方案时的使用剂量 方法 研究设计 筛选 随机化 DTIC IFN 1 DTIC T 1 3 2mg DTIC IFN T 1 1 6mg DTIC IFN T 1 3 2mg DTIC IFN T 1 6 4mg 2 3 4 5 方法 研究治疗的周期 Day1 胸腺肽 11 6mg 3 2mgor6 4mg 日 胸腺肽 11 6mg 3 2mgor6 4mg 日 Day8 Day11 Day15 Day18 DTIC800mg m2 IFN3MIU IFN3MIU Day18 Day11 初级肿瘤反应 完全 部分 每隔两个周期用RECIST标准作一次集中评估 次级安全性总体生存无恶化生存期 方法 研究终点 主要入选标准18岁 年龄 75岁确诊为转移性恶性黑色素细胞瘤 IV期 伴有 1个无法切除的可测定的有功能的肾脏与骨髓状态评分 1 ZUBROD ECOG WHOscale 主要排除标准之前已用胸腺肽a1治疗治疗前已化疗过出现中枢神经系统转移伴随或既往曾有黑色素瘤疾病史 及十年内发生的已治愈的皮肤癌 手术治愈的宫颈原位癌 除此以外的恶性疾病史 方法 筛选标准 最佳总体疗效 治疗组BOR分配 N 可评估的患者 最佳总体疗效 II 治疗组中排除血清LDH患者的BOR分配 N 可评估的患者 PFS与OS的患者比例 ITT CONFIDENTIAL 总体生存率 ITT CONFIDENTIAL 总生存率 ITT LDH 1 2UNL CONFIDENTIAL 无恶化生存期 ITT CONFIDENTIAL 无恶化生存期 ITT LDH 1 2UNL 伴有严重或不严重副反应的患者数量 结果 1642例 DIT 6 4mg PET CT扫描 基础状态 治疗6个周期后 DIT6 4 DTIC INF T 16 4mg 结论 胸腺肽a1在所有剂量下都有良好的耐受性两组使用胸腺肽3 2mg肿瘤反应的人数超过无效假设值 至少有9例有反应 总体生存率与无恶化生存期的数据 尤其是LDH正常者的 具有统计学显著意义 支持III期临床计划的可实施性未来最佳的III期研究中治疗方案可使用DTIC Thymosin3 2mg联合治疗中a干扰素的作用具有争议性 致谢 SIGMA TAU 参与的研究人员 部分被招募的患者 Roberto Camerini Simona Pietrantonio Chiara Costantini Mackiewicz 波兰 Bari 意大利 Silva Tommasini Testori I意大利 Ferra 意大利 MaurizioMartini Trefzer 德国 Gamucci 意大利 Ferraresi I意大利 Batista 西班牙 STUDYSTEERINGCOMMITTEE Jassem 波兰 Guillem 西班牙 Francesco Cognetti Maio I意大利 Berrocal 西班牙 VirginiaFerraresi Garbe 德国 Kaufmann 德国 AlessandroTestori Lange 波兰 Nardi 意大利 Andrej Mackiewicz Lesimple 法国 Galan 西班牙 Claus Garbe Pluzanska 波兰 Alonso 西班牙 Michele Maio Gutzmer 德国 Mohr 德国 Bernard Guillot Szczylik 波兰 Ulrich 德国 Per Gascon Guillot 法国 Pimpinelli 意大利 Kataline Gilde Pawlicki 波兰 Ridolfi 意大利 Leccia 法国 Stanisawek 波兰 协议研究单位 Hauschild 德国 Farkas 匈牙利 MDSItaly Gascon 西班牙 Horvath 匈牙利 Queirolo 意大利 Iglesias 西班牙 中心实验室 Karolyi 匈牙利 Calvieri 意大利 CentroDiagnosticoItaliano Gilde 匈牙利 Pollera 意大利 Iacono 意大利 Tulli 意大利 读片中心 Foszczynska 波兰 Vitello 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