脂肪肝的分类ppt课件.ppt

脂肪肝 脂肪肝的概念 是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积 正常肝脏含脂量2 4 当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5 或组织学上每单位面积见1 3以上肝细胞脂变时 称为脂肪肝 脂肪肝的分类 1 酒精性脂肪肝 并发 继发酒精性肝炎 肝纤维化 肝硬化 统称酒精性肝病 2 非酒精性脂肪肝 NAFLD 单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎 NASH 脂肪性肝纤维化脂肪性肝硬化3 急性脂肪肝 包括 妊娠急性脂肪肝 药物如四环素中毒 Reye综合症 等 脂肪肝流行病学 人群患病率约10 上海教师1600人8 8 杭州职工3015人5 2 男7 06 女3 23 南京干部1119人10 2 男11 4 女6 8 四川寺僧0 27 引自刘天舒 余永谱 王泓 梁西等流行病调查资料患病率随年龄而增加30 50岁中青年人群10 50岁以上24 6 不同职业人群脂肪肝患病率 浙江绍兴市共调查11372人 年龄机关职员饮食业工人 4111人 3282人 3979人 20 30岁1 33 3 66 2 43 30 40岁5 98 6 56 4 01 40 50岁14 66 12 40 10 46 50岁以上27 99 26 00 16 09 何江等 中华流行病学杂志 1999 20 3 169 脂肪肝患病率正不断上升 人群呈年轻化趋势 2003年 北京14个单位共计6009位员工体检结果脂肪肝发病率26 1 高血脂发病率30 5 分别比1998年的监测发病率高出2 9 和7 8 医院动态监测的流行病学数据 健康网2004年3月8日 具有脂肪肝易患因素者N 1000p 100 肥胖 糖尿病 药物p 25 脂肪肝p 19 20 非酒精性脂肪性肝炎 NASH p 4 肝硬化p 0 3 每日饮酒精量大于30 60gp 10 20 酒精性脂肪肝p 4 10 酒精性脂肪性肝炎p 4 8 酒精性肝硬化p 0 2 0 3 80 10 45 85 3 5 西方 脂肪肝病因长期饮酒或酗酒饮酒史超过5年 折合酒精量大于40g 日 或两周内暴饮史中华医学会制定的酒精性肝病诊断标准 草案 2001年10月2000年浙江省调查18244人中 酒精性肝病患病率4 34 酒精性脂肪肝0 95 酒精性肝炎1 51 酒精性肝硬化0 68 轻症肝损害1 21 饮酒与肝病流行病学调查 日均饮酒量与AF患病率的关系日均饮酒量饮酒人数AF患病率G dn 208803 5220 1708 2430 4211 9040 9913 13 507918 99 饮酒年限与AF患病率的关系饮酒年限饮酒人数AF患病率年n 52612 685 2936 8210 2335 5815 1448 33 203397 67 罗金燕等 中华肝脏病杂志 2002 10 6 467 8 2 肥胖是脂肪肝的主要致病因素 52 80 的肥胖者都患有脂肪肝 而NAFLD患者中肥胖发生率62 100 中位数71 肥胖的诊断标准体重指数 BMI 体重 公斤 身高 米 2 中心型肥胖者 腰围 男性 85cm 女性 80cm 更易引起脂肪肝 肥胖发生的因素1 不合理的饮食结构 喜食高脂肪及过量糖类 喜食零食及夜宵 2 多坐少动的生活方式3 有高血压 糖尿病 及高脂血症的家族遗传因素4 社会因素 社会活动多 暴饮暴食 媒体过分宣传儿童高脂食物 3 糖尿病性脂肪肝约占DM的50 60 脂肪肝病人伴DM的为25 36 4 高血脂脂肪肝中有高脂血症者占35 8 其中高三酰甘油血症者26 5 高胆固醇血症者占22 4 混合型者占15 3 5 药物泼尼松 四环素 抗肿瘤药物 如甲氨蝶呤 雄激素 三苯氧胺 硝苯地平等 6 短期内体重迅速下降减肥手术 空回肠短路手术 长期厌食 营养不良7 病毒性肝炎 脂肪肝的发病机理 1 脂肪代谢异常游离脂肪酸 FFA 输送入肝 肝合成游离脂肪酸和甘油三酯 脂肪酸在肝线粒体 氧化 VLDL分泌减少 甘油三酯转运障碍 2 胰岛素抵抗 IR IR是亚细胞 细胞 组织或机体的一种病理生理状态 本意指需要超过正常量的胰岛素 Ins 始能在Ins的效应器官产生正常的生理效应 现在IR的概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低 胰岛素的生理作用 1 胰岛素对糖代谢的作用促进葡萄糖进入细胞通过促进葡萄糖转运蛋白 GluT 合成及细胞内转移 肌肉 脂肪 肝细胞不含GluT 通过细胞内外葡萄糖浓度差 弥散入胞促进葡萄糖利用增加糖酵解 使葡萄糖转变为能量抑制肝脏释放葡萄糖促进糖原合成抑制糖异生 2 胰岛素对脂代谢的作用刺激脂肪合成 抑制脂肪分解降低血游离脂肪酸抑制酮体生成 3 胰岛素对蛋白质代谢的作用促进蛋白质合成 抑制蛋白质分解抑制氨基酸转变为葡萄糖 糖异生 胰岛素对葡萄糖转运的作用 U LeuschnerNon alcoholicSteatohipatitis NASH March2002 胰岛素抵抗的产生机理 1 胰岛素受体前因素胰岛素基因突变 胰岛素抗体形成 胰岛素受体抗体形成 胰岛素降解加速等 2 受体缺陷胰岛素受体数目减少 亲和力下降以及结构异常 3 受体后缺陷GluT的异常 细胞内葡萄糖磷酸化障碍 线粒体氧化磷酸化障碍 胰岛素受体底物 1 IRS 1 基因突变 FFA增多 TNF 作用等 IR往往与脂肪肝 糖尿病 高血压症 高血脂症等同时存在 构成所谓代谢综合症 MS 1999年WHO提出 IR和高血糖患者 如同时有高血压 高三酰甘油血症 低高密度脂蛋白血症及中心型肥胖 微量白蛋白尿中的两项或两项以上者可诊断代谢综合征 MS IR是MS发病的中心环节 脂肪肝及肥胖又会加重IR 代谢综合征 肥胖 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高血糖 糖尿病 脂肪肝 高血压 高脂血症 高尿酸血症 高粘滞血症 冠心病 时间血糖胰岛素C 肽 餐后h mg dl u ml pmol l 08022 4345 70 100 1 9 23 295 378 1172190 52238 189 30 120 937 1760 2180180 022314 150 20 100 863 1567 3147112 031245 120 1 8 43 640 939 BMI 24 1腰围 90cm IGT高血糖高胰岛素血症 中心性肥胖 超重 高血压高脂血症高胆固醇血症 IR B超 脂肪肝 MS 病例1 3 氧应激及脂质过氧化损伤 二次打击 two hit 学说 初次打击 各种病因 胰岛素抵抗 脂肪肝 第二次打击 反应性氧化物 ROS 脂质过氧化 脂肪性肝炎 诱发 脂肪肝 高热量饮食肥胖 第一次打击 第二次打击 游离脂肪酸摄入氧应激缺血 激活脂质过氧化 肝组织ATP 对内毒素敏感性 脂肪性肝炎肝纤维化肝硬化 脂肪量 UCP2 巨噬细胞功能 NASH发病的二次打击机制 U LeuschnerNon alcoholicSteatohipatitis NASH March2002 4 瘦素 Leptin 作用 Leptin是机体脂肪组织主要调节因子 通过与其受体结合参与中枢反馈调节 抑制摄食 促进外周脂肪分解 抑制脂肪合成 调节机体脂肪稳定脂肪肝患者Leptin水平升高 可能原因 瘦素抵抗 致高瘦素血症Leptin通过放大选择性炎症介质反应 使肝脏脂肪化 Leptin通过抑制胰岛素受体底物 1 IRS 1 的磷酸化及与其相关联的磷脂酰肌醇 3激酶 PI 3K 活性 导致胰岛素抵抗 IR Leptin通过JAK STAT3途径激活肝星状细胞 促进转化生长因子 表达 增加细胞外基质合成 可能是促纤维化发生的细胞因子 5 环境因素饮食 营养状态 食物污染及肝炎病毒感染 主要是HCV 等 6 遗传因素ALD是多基因遗传性疾病 乙醇脱氢酶 ADH 细胞色素P450 CYP2E1 醛脱氢酶 ALDH 均有遗传多态性 7 免疫反应8 肝窦内皮细胞窗孔改变 游离脂肪酸TNF 其他肽类介质遗传易感性 胰岛素抵抗 突变 如 apoB MTTP 缺陷 如 胆碱 碳水化合物过量 如 TPN 药物 如 他莫昔芬 毒素 如 碳氢化合物 其他因素 脂肪沉积 NAFL 细胞损伤 NASH 形态学改变 气球样变 Mallory小体 炎症 纤维化 肝硬化 游离脂肪酸氧应激 基因多态性环境或饮食因素 脂肪肝发生机制 BrantA etal Hepatology 2003 37 5 脂肪肝的诊断 1 症状 单纯性脂肪肝症状不明显脂肪性肝炎腹胀 食欲减退 乏力或有右上腹不适或疼痛25 合并肝纤维化1 5 8 已有肝硬化2 体征 肝脏轻度至中度肿大 一般无脾肿大 15 轻度胆汁淤积性黄疸8 蜘蛛痣或食道静脉曲张 3 超声弥漫细密的高回声 明亮肝 肝实质回声强度 肾回声近场回声密集增强而远场衰减肝内血管影像变细或显示不清 有时也会有不均匀的分布肝脏轻度或中度肿大 4CT肝 脾CT值小于1CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别 5MRI不比CT更敏感对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助 6 实验室检查ALT及AST ALD和NASH时 程度不重GGT及ALP ALD时常见GGT 25 ALP CHE 慢性肝病时往往 TBIL及PT 一般无改变血常规 50 70 的病人出现贫血ALD时VitB6 B12 叶酸缺乏 产生巨细胞性贫血MCV 合并GGT升高 高度提示ALDWBC及PLT 见于脾功能亢进其它 ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白血脂 血糖 纤维化四项测定可反映纤维化的活动度 7 肝穿刺病理组织检查 为诊断脂肪肝的金标准分级1级33 肝细胞脂变2级33 66 肝细胞脂变3级66 以上肝细胞脂变坏死炎症活动度1级 轻度 2级 中度 3级 重度 纤维化的分期S1 S2 S3 S4 NAFLD组织学分型1型仅脂肪变性2型脂肪变性 炎症3型脂肪变性 气球样变性4型脂肪变性 纤维化和 或Mallory小体3型和4型可诊断为NASH MatteoniCA etal Gastroenterology 1999 116 1413 1419 脂肪肝的治疗 脂肪肝是可逆的1 治疗原发病2 禁酒3 合理膳食适量糖类 高蛋白质 低脂肪 低胆固醇饮食 其中饱和脂肪酸摄入量应低于总热量的10 胆固醇小于300mg d 鼓励进食粗粮 蔬菜 水果 避免零食 加餐 4 适量的体育锻炼 减轻体重 消除肥胖 半年内减去目前体重的5 10 即每月减重1 2kg 可对健康带来益处减肥速度过快 5kg m 可诱发或加剧脂肪性肝炎和纤维化减肥对脂肪性肝病的改善并不总是有效 部分病人减肥后肝病恶化 5 药物治疗 迄今临床上尚无满意的药物熊去氧胆酸 UDCA 可降低血脂 并稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子以前非对照研究发现 UDCA13 15mg kg d治疗NASH成年患者 有明显疗效但最近一项随机对照临床实验提示 UDCA对NASH无效多烯磷酯酰胆硷为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂 降低脂质过氧化 减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化 抗氧化剂维生素E S 腺苷甲硫氨酸 还原型GSH 水飞蓟素 N 乙酰半胱氨酸等减少氧应激及脂质过氧化所致的肝纤维化 确切疗效有待证明 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂二甲双胍 促进胰岛素与其受体结合 外周组织利用糖 肝糖产生 TNF 合成 高胰岛素血症改善噻唑烷二酮类 罗格列酮曲格列酮因诱发急性肝衰已被美国FDA停用阿卡波糖降血脂药有异议 需严格适应症 可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢 反而促使脂质贮积并损害肝功能 中医药日本报导大 小柴胡汤治疗脂肪肝有效 国内也有应用其它复方的报导 但均缺乏严格的有对照的试验 疗效尚待肯定 常用的中药有丹参 川芎 泽泻 何首乌 山楂 枸杞子 黄岑 黄精 姜黄 大黄等 6 肝移植 是终末期NAFLD抢救生命的唯一选择肝移植后早期NAFL极易复发脂肪化的肝脏耐受缺血再灌注损伤的能力下降 不能作为供肝 脂肪肝的预后 脂肪肝的预后主要取决于其病因四环素 黄磷中毒 妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶 死亡率很高 绝大多数慢性脂肪肝预后良好 NASH五年 十年生存率分别约67 59 病毒性肝炎合并脂肪肝时 其预后基本上取决于肝炎本身的进程 非酒精性脂肪肝的重症度与导致纤维化的重症糖尿病及体重骤减有关 脂肪肝一旦发展为肝硬化 其预后与一般的门静脉性肝硬化相同 NAFLD随访10年肝硬化发生率 10 20 30 40 1型 2型 3型 4型 MatteoniCA etal Gastroenterology 1999 116 1413 1419 不同组织类型的脂肪肝预后不同 不良的生活方式 饮食 社会行为 脂肪量增加 脂肪细胞 胰岛素抵抗综合征 脂肪细胞在脂肪肝发病中的作用 肿瘤坏死因子拮抗素瘦素 游离脂肪酸脂肪连接素血管紧张素 2型糖尿病中心型肥胖高血压高三酰甘油血症脂肪肝 ArthurJ Insulinresistance obesity andfattyliverdisease 3 胰岛素抵抗 IR IR是指末梢组织及肝脏对胰岛素的敏感性减低 发生高血糖和高胰岛素血症IR主要机制为过度游离脂肪酸抑制胰岛素受体底物 1 IRS 1 的酪氨酸磷酸化 下调IRS 1信号 从而发生受体后缺陷 导致胰岛素抵抗 胰岛素敏感性也受肽类介质调节 脂肪组织 富含能调节下游代谢活性的细胞因子和肽激素产物 包括TNF 瘦素等 后者在IR中也发挥作用 反应性氧化物 ROS 脂质过氧化 FAS配体 细胞因子释放 MDA HNE 细胞死亡 纤维化 Mallory小体 PMN浸润 MDA HNE MDA HNE HNE TNF TGF TGF IL 8 注 MDA 丙二醛 HNE TNF 肿瘤坏死因子 TGF 转化生长因子 IL 8 白细胞介素8 线粒体过氧化物酶体 氧化 CYP2E1CYP4A 脂肪酸 氧化 NASH的肝细胞损伤机制