产科合理用药与母婴安全.doc

产科合理用药与母婴安全中华妇产科杂志 1998年第7期第0卷 述评作者：乐杰单位：130021 长春，白求恩医科大学第一临床学院妇产科药物具有二重性。用药恰当可以治愈疾病，用药不当可以带来危害。孕产妇在妊娠、分娩及产褥期罹患疾病，所应用的药物既要对孕产妇本人无明显不良反应，还必须保证对子宫内的胚胎、胎儿以及出生的新生儿无直接或间接的不利影响。可以设想，一旦孕产妇用药不恰当，不仅会给孕产妇本人造成不同程度的痛苦，还会危及子宫内的胚胎、胎儿，甚至导致胎儿畸形，造成下一代的终生残废。可见，产科用药不仅要合理，还要将母婴安全放在首位去考虑。合理用药是指用药前充分考虑到疾病与患者的实际情况，能够正确运用药效学和药物代谢动力学知识，筛选出最佳的药物及其制剂，认真制订并能够及时调整适当的用药方案(包括药物剂量、用药途径、用药间隔时间以及疗程等)，安全地治愈所患的疾病。产科合理用药则是指在给孕产妇用药之前，做到充分考虑在妊娠期、分娩期或产褥期出现的异常情况，或发生的妊娠合并症、分娩并发症、异常产褥等，做到兼顾孕产妇和胎儿、新生儿两个方面，正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而又对孕产妇所患疾病最有效的药物，制定给药方案时能够重视产科特点，避免千篇一律，要因人而异，并随病情变化及时改换药物。产科异常情况并不少见。产科医师一定要仔细询问有关病史，再根据临床表现，通过仔细检查身体以及必要的辅助检查，尽早弄清孕产妇患病的性质和病情的严重程度，做出恰当的临床诊断。用药时必须考虑药物对胚胎、胎儿及新生儿的影响。这里必须强调，产科医师应掌握药物在孕产妇体内的代谢动力学变化、药物的理化性质、药理、毒理以及对胎儿有无致畸作用等。孕产妇用药的原则是，能用一种药物就避免联合用药，能用疗效肯定的老药就避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药物。若病情必需，在妊娠早期孕妇必须应用对胎儿肯定有害甚至可能致畸的药物，则应该先终止妊娠，然后再用药。有资料统计，我国孕产妇服药率非常高，从停经开始至产褥期结束曾用过一种以上药物者高达85%以上，用过10种以上药物者仍占5%左右。为使产科用药合理并保证母婴安全，现将有关产科用药的问题提出如下。一、药物在孕产妇体内的代谢动力学特点由于胎儿生长发育的需要，孕产妇体内各系统发生一系列适应性生理变化。药物在孕产妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，均有不同程度的改变。药物的吸收包括药物的吸收程度和吸收速率。妊娠期间胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢、减弱，使口服药物的吸收延缓，血药峰浓度也延迟出现且峰值常偏低。影响药物在孕产妇体内分布的因素有血容量、体液pH值、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织结合率等。孕妇血容量约增加35%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释使血浆蛋白量减少，致使游离型药物相对增多。肝脏对药物代谢起重要作用，肝脏血流量增多和雌激素水平增加，也增加药物的代谢。妊娠期肾脏负担加重，肾血浆流量约增加35%，肾小球滤过率约增加50%，肌酐清除率也相应增加，由于药物排泄过程加快，致使血药浓度不同程度降低，但妊高征孕产妇例外，因其肾脏功能已有改变，药物排泄减少，反使药物容易在体内蓄积，值得注意。二、药物在胎盘的转运胎盘是胎儿的特殊器官。胎盘通透性与一般的血管生物膜相似，相当多的药物能够通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytial membrane, VSM)，是由合体滋养细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的薄膜。随妊娠进展，晚期妊娠时VSM厚度仅为早期妊娠的1/10左右。药物多以被动转运方式通过胎盘屏障。胎盘对药物转运的程度和速度，主要取决于药物的理化性质(分子量500及脂溶性药物容易通过胎盘)，也与药物在孕产妇体内的代谢动力学和胎盘的结构及功能状态有关。值得指出的是，若孕产妇患感染性疾病，感染、缺氧常能破坏胎盘屏障，有时能使正常情况下不易通过胎盘屏障的抗生素变得容易通过。三、药物在胎儿体内的代谢动力学特点药物的吸收：多数药物容易经胎盘屏障转运到胎儿体内，并经羊膜转运进入羊水中。由于羊水中的蛋白含量很少，仅为孕妇血浆蛋白值的1/101/20，致使药物以游离型存在为主。从妊娠12周以后，药物可被胎儿吞咽进入胃肠道，而被吸收入胎儿血循环中，最终从胎儿尿中排出药物代谢物，又可被胎儿吞咽而重入胎儿血循环中，形成羊水肠道循环。药物的分布：由于胎儿肝脏、脑等器官相对较大，血流量多，药物经脐静脉约有60%80%入肝脏，药物在肝脏内分布较多。胎儿血脑屏障功能不良，药物容易进入中枢神经系统，有引起胎儿畸形或药物中毒等危险。药物的代谢：有些药物经胎儿肝脏代谢可以失活。药物的排泄：胎儿肾脏于妊娠1114周开始有排泄功能，由于胎儿肾小球滤过率很低，肾脏排泄药物代谢物的功能差，常能延长药物及其代谢物在胎儿体内的停留时间，若代谢后形成极性大且脂溶性低的代谢物时，则不易通过胎盘转运到母体中而积存在胎儿体内，加之反复大量应用药物，可因药物蓄积而损害胎儿。四、药物对胚胎、胎儿、新生儿的影响孕产妇罹患疾病，可危及子宫内的胚胎、胎儿，而孕产妇用药治疗使疾病尽早痊愈，又有利于胚胎、胎儿的生长发育，但所用的药物有时对胚胎、胎儿确实有不良影响，这种影响的程度又与用药时的胎龄密切相关。从卵子受精开始，直至受精卵着床于子宫内膜前的这段时期为着床前期。此期的受精卵与母体组织尚未直接接触，尚在输卵管腔或子宫腔的分泌液中，故着床前期孕妇用药对其影响不大，药物影响胚胎的必备条件是药物必须进入分泌液中一定数量才能起作用，如果药物对胚胎的毒性极强，可以造成极早期流产。受精卵着床后直至12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育、不断形成的重要阶段。若孕妇在这个时期应用药物，其毒性能够干扰胚胎、胎儿组织细胞的正常分化，任何部位的一群细胞受到药物毒性干扰，都有可能造成与胚胎、胎儿其它部位不相对应的分化时相。随着妊娠进展，就可能使某一部位的组织或器官发生畸形。可见妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。妊娠4个月以后，由于胎儿绝大多数器官已经形成，药物致畸的敏感性明显减弱，已经不再能够造成大范围的畸形，对有些尚未分化完全的器官，例如生殖系统仍有可能受到不同程度的影响，神经系统因在整个妊娠期间持续分化发育，故药物影响可以一直存在。此外，分娩期产程用药还要考虑对即将出生的新生儿有影响。因此，孕妇在妊娠中、晚期和产妇在分娩期用药，也应持谨慎态度。美国药物和食品管理局根据药物对人类的不同致畸情况，将药物对胎儿危害的等级标准分为A、B、C、D、X 5个级别：A级药物安全，对胚胎、胎儿无危害，例如青霉素钠、适量维生素A、B1、B2、C、E、D等；B级药物比较安全，对胎儿基本无危害，例如红霉素、扑尔敏、地高辛、胰岛素等；C级药物仅在动物实验研究时证明对胎仔致畸或可杀死胚胎，未在人类研究证实。对孕妇用药需权衡利弊，确认利大于弊时方能应用，例如硫酸庆大霉素、盐酸异丙嗪、甲硝唑、利福平、异烟肼等；D级药物对胎儿危害有确切证据，除非孕妇用药后有绝对效果，否则不考虑应用，例如硫酸链霉素(使胎儿第8对脑神经受损、听力减退等)、盐酸四环素(使胎儿发生短肢畸形、先天性白内障等)、醋酸可的松(使胎儿发生腭裂、无脑儿等)等；X级药物可使胎儿异常，在妊娠期间禁止使用，例如甲氨喋呤(可致胎儿唇裂、腭裂、无脑儿、脑积水、脑膜膨出等)、己烯雌酚(可致阴道腺病、阴道透明细胞癌)等。已知属于化学性的药物常有致畸的可能性。为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠前3个月，以不用C、D、X级药物为好。孕产妇出现紧急情况必须用药时，也应该尽量选用确经临床多年验证无致畸作用的A、B级药物。五、产程中合理用药分娩活动本属正常的生理过程，在分娩过程中无论是出现并发症、合并症，还是出现胎儿窘迫，产程中用药都是不可避免的。产程中常用的药物有宫缩剂、宫缩抑制剂、镇静剂、血管扩张剂、解痉剂、强心利尿剂以及抗生素等。产程中用药不同于在非妊娠时，也不同于在妊娠期。足月妊娠进入产程时，胎儿已发育成熟，已不存在致畸危险，但因胎儿在不长的时间内即将离开母体，产科医师在产程中用药时一定要考虑对新生儿的影响，例如在产程中为产妇肌注利血平，可致新生儿鼻充血而出现鼻塞症状，再如产妇在产程中口服或静脉滴注心得安，可致新生儿出现窦性心动过缓等。产程中用药必须注意从开始注射药物到胎儿娩出的时间。胎儿娩出时间一定要避开药物在胎儿体内浓度最高时，尽可能让出生时的新生儿体内的药物浓度处在低水平时，例如在产程中为产妇肌内注射度冷丁，血中最高浓度在用药后的23小时，为使药物呼吸抑制副作用降至最低程度，以让胎儿在用药后1小时内或4小时后娩出为最理想。正常产程通常不主张用药，只有在产程中发生异常情况时才不得不用药。用药必须以保证母婴安全为原则。紧急处理通常需要静脉给药，多以葡萄糖液为载体，以5%液体为宜且用量需适当，否则输入葡萄糖过多常造成胎儿胰岛素分泌增多致使胎儿血糖下降，导致出生时的新生儿低血糖发生率明显增加，值得警惕。六、哺乳期合理用药有些药物有可能通过母乳进入新生儿体内，这与两方面因素有关，一是药物分泌至乳汁中的数量，已知能够进入孕产妇血循环中的药物，几乎均能进入母乳中；二是新生儿能够从母乳中摄入药物的数量，这又取决于药物能否自新生儿胃肠道吸收和吸收数量的多少。药物通过乳腺是以被动扩散方式从乳汁中排出，但药物含量很少超过哺乳妇女摄入药量的1%2%，药物排出数量和速度与乳腺的血流量和乳汁中脂肪含量相关。脂溶性高、弱碱性、分子量200和离解度高的药物，在母乳中含量高。对新生儿的影响，主要取决于药物性能，但不同药物在母乳中的含量可以有较大差异，例如哺乳期妇女服用红霉素、磺胺类、异烟肼、甲硝唑，乳汁中各药物浓度约为血清中该药物浓度的50%，而青霉素、头孢菌素在乳汁中的浓度仅不足25%。药物进入新生儿体内，因其血浆蛋白含量少，与药物结合能力又差，致使具有药理活性的游离型药物增多，约为成年人的12倍，加之新生儿肝功能尚不健全，葡萄糖醛酰转换酶活力不足，影响新生儿对多种药物的代谢，肾滤过能力也差