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二甲双胍在多囊卵巢综合征中的作用作者：邢淑君单位：天津市蓟县人民医院【关键词】 二甲双胍；多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄妇女常见的内分泌及糖代谢异常所导致的病理状态。以月经稀发（或闭经）、不孕、多毛、肥胖及痤疮等为主要症状，而其中高雄激素血症及胰岛素抵抗为主要原因。二甲双胍属双胍类降糖药，可增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝脏糖原异生和糖原分解，从而改善糖代谢，降低体重，但对血糖正常者无降糖作用。用于治疗PCOS患者可以改善月经状况,恢复排卵,并且增加不孕PCOS患者的妊娠率,降低早孕流产率，对提高IVF的成功率和减少反复流产的发生也非常有益。本文对二甲双胍作用机制,二甲双胍对不孕PCOS患者的治疗作用进行了综述。1 二甲双胍对月经周期及排卵的影响 MorinPapunen 等1对非肥胖的PCOS患者研究显示:二甲双胍改善月经周期,降低腰臀比,改善糖代谢和雄激素,但对糖耐受或胰岛素敏感性没有作用,说明二甲双胍可能通过增加胰岛素清除和减少腹部脂肪的作用来改善高雄激素、高胰岛素血症和月经周期。因此,非肥胖的PCOS妇女和肥胖患者一样,可以应用二甲双胍治疗。另有研究发现口服避孕药联合二甲双胍可以明显增加非肥胖PCOS患者的胰岛素敏感性,降低高雄激素血症，从而改善月经周期2。二甲双胍的使用令患者恢复了规律的月经周期，其中多数恢复排卵。从开始治疗到第一次排卵间隔缩短，并出现周期性的排卵。1997年Velazquez等3对22例PCOS患者使用二甲双胍6个月，其中21例月经周期有改变，19例有排卵。有研究显示，在使用克罗米酚（CC）前使用二甲双胍，排卵率较对照组高，在二甲双胍治疗后即可迅速出现自发性排卵，和正常的月经周期4。在一项大样本的随机对照研究显示，二甲双胍用于治疗卵巢功能异常的PCOS患者，排卵频率较对照组明显增加5。2 二甲双胍对妊娠的影响 二甲双胍能使PCOS肥胖患者的自发排卵率升高,克罗米酚能诱导排卵的成功率提高，通过降低雄激素的作用增加卵巢对促性腺激素的敏感性, 联合用促排卵方案时使排卵率增加。有研究显示，（1）二甲双胍联合CC治疗后排卵率较对照组的排卵率高,说明二甲双胍与克罗米酚联合不仅使胰岛素水平下降, 也改善了失调的下丘脑垂体卵巢轴, 两者协同促进排卵, 从而提高排卵率6。（2）二甲双胍能改善子宫内环境,使子宫内膜增厚, 宫颈评分增加,促使月经恢复正常, 不仅提高排卵率, 也提高PCOS患者的妊娠率7。有研究显示, 二甲双胍联合CC治疗后妊娠率较对照组的妊娠率高,说明二甲双胍联合用促排卵方案能提高PCOS患者的妊娠率6。 PCOS妇女妊娠后早期有较高的流产率，并有较高的机会患上糖尿病，早期自然流产率的增高可能与血中的高LH及低孕酮（P）有关。Meenakumari等8研究发现PCOS患者妊娠后P水平低下，使用二甲双胍后能改善P的合成。也有研究发现，在妊娠早期持续使用二甲双胍能有效降低妊娠流产率9。一些前瞻性研究显示妊娠期间使用二甲双胍能使妊娠糖尿病发病率降低10倍，且也降低自然流产率。3 二甲双胍可以改善体外受精胚胎移植（IVFET）结局 IVFET是目前辅助生育领域较常用的一项先进技术,许多PCOS 患者也接受该治疗,但胰岛素抵抗降低其成功率。Stadtmauer 等10发现PCOS患者行IVF治疗时服用二甲双胍可增加成熟卵数目和卵裂数,同时也增加受精率和妊娠率，认为PCOS患者行IVF期间服用二甲双胍可改善IVF的结局。4 二甲双胍对代谢的影响 PCOS患者总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、载脂蛋白B升高,而载脂蛋白A下降,使患者易有动脉粥样硬化的改变11,胰岛素抵抗对PCOS患者脂代谢的上述影响在肥胖患者更为明显。PCOS患者中约有30%40%存在糖耐量异常和糖尿病。二甲双胍治疗PCOS后,患者空腹血胰岛素、总T下降,SHBG上升,FT下降,同时也改善了高雄性激素血症及其临床表现12。Chou等13报道了30例肥胖PCOS患者分别给予二甲双胍和安慰剂治疗90 d,二甲双胍组血睾酮和胆固醇水平明显下降。大约有50%的PCOS患者超重或肥胖,而其中大多数又是腹部型肥胖14。二甲双胍对超重（BMI 2530 kg/m2 ）或肥胖（BMI 30 kg/m2 ）者配合低热卡饮食有助于降低体重,有报道可使BMI降低4%10%，可能与其改善胰岛素抵抗、抑制食欲从而减少热卡摄入等作用有关,且二甲双胍降低体重的效应还侧重作用于脂肪组织,这也是二甲双胍用于PCOS治疗的独特优点。5 二甲双胍改善多毛、痤疮 虽然大部分的随机对照研究显示，PCOS妇女使用二甲双胍，血中睾酮的水平明显下降，但是短期治疗似乎对高雄激素血症的皮肤表现并没有明显效果。Harborne等15研究显示，使用乙炔雌二醇与醋酸氯地孕酮或二甲双胍12个月后，2组患者多毛表现明显改善，提示二甲双胍对中、重度多毛可能有效，由于目前没有足够数据支持二甲双胍对多毛及痤疮的临床疗效，因此二甲双胍不应作为治疗多毛痤疮的首选药。6 二甲双胍的不良反应 二甲双胍的胃肠道不良反应有腹泻、腹部不适、食欲减退、恶心、偶尔口中出现金属味。症状是剂量依赖性的,一旦减量症状会消失。一半以上的患者能耐受最大剂量的二甲双胍,但5%的患者不能耐受任何剂量的二甲双胍。二甲双胍还能引起基础和餐后血乳酸含量少量增加,但大部分在正常范围内。乳酸含量的增加可能是二甲双胍诱导的小肠粘膜将葡萄糖转化为乳酸所致。对于肝肾损害、心肺功能不良、严重感染或酒精中毒者有发生乳酸中毒的危险,因此，此类患者禁用二甲双胍治疗。乳酸中毒发生率一般为每1 000人中每年为0.010.08,但一旦发生则病死率达50%。使用二甲双胍后发生了乳酸中毒,可通过血液透析来清除药物。 PCOS是妇女最常见的内分泌紊乱性疾病，发病率在育龄妇女中约占610%16，17，其原发病原因不明。其特征为持续性无排卵，黄体生成素（LH）水平升高，高雄激素（T）血症，其诊断标准在2003年的Rotterdam会议中做进一步修正为18：（1）卵巢超声波扫描，至少一侧卵巢有≥12个直径为29 mm的卵泡，或卵巢的体积增大（>10 cm3）；（2）长期无排卵；（3）高雄激素血症。以上3项中具有2项表现，即可诊断为PCOS。 近年的研究表明，胰岛素抵抗（IR）在PCOS发病中起着关键的作用，改善患者的胰岛素抵抗状态，对该病的治疗具有重要的意义，胰岛素不仅刺激卵巢合成雄激素，降低血液中性激素结合球胆白（SHBGG），还增强了LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素的作用，胰岛素是胰腺细胞分泌的一种多肽激素，主要调节糖、脂肪和蛋白质代谢，其经典的靶器官为肌肉、脂肪组织和肝脏。目前已认识到胰岛素亦是卵巢功能的主要调节者，通过与胰岛素受体结合，实现信号的跨膜传递而参与正常卵泡的发育。二甲双胍（Metformin）为双胍类降糖药，可增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝脏糖原异生和糖原分解，从而改善糖代谢，降低体重，但对血糖正常者无降糖作用。因此二甲双胍被广泛用于治疗PCOS的IR及高胰岛素血症。大量研究发现，二甲双胍除能改善IR、改善血糖血脂代谢外，还能降低LH和睾酮，改善多毛症状，增强克罗米酚的治疗作用，甚至还能提高妊娠率和减少流产率，且不发生孕妇代谢性酸中毒和新生儿畸形及低血糖19，20。 二甲双胍是一种价廉、容易接受和有效的口服降糖药。它对改善糖尿病患者的血管病变和预后有益。经多项研究证实二甲双胍近期可促进排卵及妊娠,并可降低PCOS患者超排卵后卵巢过渡刺激综合征及妊娠期糖尿病的发生,而远期效果是改善糖、脂代谢紊乱,预防或减少糖尿病及心血管病的发生。虽然二甲双胍为治疗PCOS 提供了一条安全、有效的途径,但目前的报道多系短期观察,规模和病例数有限,故其最适用药剂量、持续时间及治疗对象需进一步探索。【参考文献】 1 MorinPapunen L ,Vauhkonen I ,Koivunen R ,et al . 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