颗粒密度对片剂影响基本理论.doc

粉体的混合在口服固体制剂的研制中起举足 轻 重的作用，粉体混合与诸多过程相关，如：混合均一 性、低效价、分离、粉体流动。压片过程涉及：多层 片、粘冲、片剂硬度、脆碎性、润滑作用、机器速 度影响、大规模生产（由实验室生产转向工业化生 产时出现的问题）、重量差异、内容物均一性和溶 出速率。现重点阐述生产过程中控制粉体性质的指 标，如粉体流动性及其测量方法、影响粉体流动性的 因素、粉体压缩性的压片形变机制和指标等，为大规 模生产提供参考。1粉体流动性1.1粉体流动性的测定方法 流动性是指100 g检验品流经不同口径漏斗所 需的时间。临界流通口径（critical flow through ori- fice）是粉体刚好流过的最小口径。流通口径越小， 粉体流动性越好。Johanson粉体流动性质包括流动 速度指数、弓形指数、凹形指数、回弹指数、相对结合 指数、片剂强度指数、压缩性指数等。粉体的流动性需要综合评价。例如，研究6个 实际应用的赋形剂的流动性，依据现行欧洲药典用 质量时间的方法进行比较，参见表1。其中无水 磷酸钙因其流动性良好而广泛应用于压片过程中， 但采用欧洲药典的方法，即体积时间的比值测其流 动性，结果并不理想，表1中无水磷酸钙每100 g的 流动时间在6种产品中最长，这与实际应用情况相 反。而采用单位体积和时间的比值来衡量测定结果 和实际相符，故用体积时间的比值可能比质量时 间的比值更适于测量粉体流动性。虽然对粉体的研 究无固定方法，但随着新技术不断的开发，可根据实 际需要比较挑选适合的方法。表1测定流动性的方法比较 xs 单位质量的流动时间 赋形剂 样品的质量/g 流动时间/s /s100g-1无水磷酸钙 181.30.1 4.80.1 2.60.1磷酸钙二水合物 379.80.2 5.30.1 1.40.1乳糖TM80 251.30.4 5.60.1 2.30.1乳糖TM100 27.20.3 5.30.1 2.30.1淀粉-1500TM 2600.4 无流动性 -微晶纤维素PH-102 1 000.4 流动性 -倾倒密度 单位容积的流动时间 初始Sotax值 Sotax时间 /g /s100 /s100 /s100mL-1mL-1 mL-1 mL-1 0.430.1 1.140.1 0.86 5.40.930.1 1.300.1 0.99 5.20.590.1 1.31 0.95 4.60.550.1 1.28 0.72 12.00.660.1 - 0.56 17.90.340.1 - 0.43 24.51.2影响粉体流动性的重要因素粉体流动性主要与重力、空气阻力、颗粒间相互 作用力相关，颗粒间相互作用力包括范德华力、 毛细管引力和静电力等。影响流动性的因素一般为 密度、粒径分布、粒子形态特征和颗粒间相互作用。 密度包括松密度（堆密度）、紧密度（振实密度）和 真密度。粉体含大量颗粒，一般用平均粒径表示颗 粒大小，但平均数据不能体现真实情况，故需要考虑 粒径分布。用不同的制粒和研磨方法得到的颗粒， 即使粒径相同，但因粒子形态和颗粒间相互作用不 同仍可使流动性不同。1.2.1紧密度将盛满粉体的容器于一定高度竖 直下落，如此反复多次，将质量除以振实后体积得到 的密度，又称振实密度。若未知测量紧密度的条件， 则测量结果无比较意义，若条件已知，可用卡尔指数 比较粉体流动性。美国药典规定容器落下的高度为 14 mm，振动频率为300振min-1，或3 mm，250振 min-1。进行处方设计前，常采用卡尔指数比较流动 性。卡尔指数定义为C（T-B）/T 100%， 其中T为紧密度，B为松密度，结果用百分比表 示。以卡尔指数（）划分流动性等级:5%15， 流动性优；1216%，流动性良；18%21（加入 助流剂，例0.2%的Aerosil，可改善流动性），流动 性一般-良；23%35%（加入助流剂，例0.2%的 Aerosil，可改善流动性），流动性差；40%，流动性非 常差。该指数一般越小越好。若该指数大于40， 则粉体流动性差，片重差异大，不宜加工。1.2.2 休止角休止角是让粉体自由流动，当其停 止流动时，粉体堆积层与水平面所成的最大角度。 测量休止角一般有2种方法，第1种方法是将粉体 从漏斗中自由流至水平面，停止流动时，测量粉体堆 积层高度和底面半径，应用三角函数tg=高度半 径计算休止角。第2种方法是将装满粉体的无底 纸桶立于水平面上，轻轻向上移开纸桶，得粉体堆积 层，同法计算。测量休止角是间接测量粉体摩擦力 的方法，以休止角度数划分粉体流动性的等级:25 30，流动性优；3135，流动性良：3135，流动性 好：3640，流动性好；4145，流动性合格：46 90，流动性差。休止角越小，表示粉体的流动性越 好，颗粒间摩擦力越小。一般根据经验或文献，休止 角应保持在40以下，以保证生产所需的流动性。Ma 等报道，休止角可与分子间作用力呈线性关系。1.2.3粒子形态是指一个粒子的轮廓或表面上 各点构成的图像。粒子有多种形态，例如球形、立方 形、片状、柱状、鳞状、粒状、棒状、针状、海绵状等，其 中球形的粒子流动性最好，而不规则的粒子流动性 比较差。粒子形态和流动性关系：球形，流动性优； 立方形，流动性良优；不规则形状，流动性一般 差；片或针状，流动性差。1.2.4粒径大小粒径大小是粉体最基本的性质， 可决定粉体的其他性质。一般情况下，粒径大小与 粉体流动性成正相关，颗粒粒径越大流动性越好。 测量粒径有筛分法、激光衍射法、激光散射法等， 其中最简单、最直接的方法是光学显微镜法和电子 显微镜法（SEM）。SEM测量粒径直观，不仅可见粒 径大小，甚至可见其内部结构。国外常使用SEM 对粒子进行研究。组成粉体的粒子形态不同且 不规则，各方向长度不同。粒径测量，因测定原理不 同，故测量结果不可比较。即使采用同种仪器测量， 若计算方法不同，结果亦不可比较。故应先将数据 统一化后比较才有意义。1.2.5颗粒间相互作用力如范德华力，可用原子 力显微镜法（atomic force microscopy，AFM）直接测 得。应用AFM法比较分子间引力可间接比较润 滑剂作用。压片过程常使用润滑剂，测量压片过 程中分子间引力或测量片剂被冲模顶出的临界力， 其测量结果可为合理使用润滑剂提供依据，为处方 设计提供科学预测。如在麦芽糖糊精中分别加人 1%硬脂酸镁和硬脂酸，加入1%的硬脂酸镁时，引 力显著下降，而加入1%的硬脂酸，引力变化甚微。 见表2。表2润滑剂对分子间引力的作用 品名 样品 位移/nm 分子间引力/nN麦芽糖糊精M040+1%硬脂酸镁 1 10.99 331.60 2 5.59麦芽糖糊精M040 1 15.44 628.00 2 14.14 3 17.52麦芽糖糊精M0450+1%硬脂酸 1 11.55 683.33 2 20.54 3 19.161.2.6粉体的静电效应粉体的静电效应对硬化 产物影响大。粉体若因静电而粘合，无法硬化，则难 以进行其他步骤。现有仪器可测定粉体静电效应， 用摩擦的方法使粉体带电，直接测其电量。结果电 量越大，表示粉体静电效应越强。可采用一定方法 降低粉体静电效应，如可考虑使用异种电荷抵消作 用。其他颗粒间作用包括中性颗粒的作用、极化过 程、结块、凝聚等。1.3影响粉体混合效果的颗粒性质影响粉体混合的颗粒性质有颗粒粒径分布、密 度、粉体内部相互作用和流动性等。相同粒径分布和密度的颗粒混合良好，分离趋 向低。混合的均匀度与颗粒粒径有直接关系，小颗 粒比大颗粒易于混合，根据T=ab/n，其中T是 总体随机化的混合标准偏差，a和b是二元混合中 每个组分的百分含量，n是颗粒数量。可见ab的乘 积越小，n值越大，则偏差越小，越易混合。粉体颗粒间的聚集作用阻碍粉体混合。若药物 聚合能力强，则不易分散，难以混合。活性制剂组分 对其他组分的黏附作用可以促进粉体混合，避免分 离。若药物易黏附于赋型剂，则易得均匀粉末。反 之，若药物易黏附于仪器壁，粉体中药物含量将偏 低。活性制剂组分对仪器表面的黏附作用，可导致 潜在问题。采用添加二氧化硅的方法可改良粉体的 固有相互作用，改善流动和混合。制剂组分的流动性不同也可以阻碍粉体混合。 处方里不同组分的流动性和最后的均匀性亦相关。 流动性差异大则不利于混合。因此应选择流动性、 粒度、密度均接近的组分。粉体特性的研究进展(下)作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：257更新时间：2006-10-30关键词：粉体特性,麦芽糖糊精,硬脂酸镁,甘露醇,氢氯噻嗪健康网讯：2粉体压缩性2.1压片形变的机制压片形变包括裂变、弹性形变、塑性形变和黏弹 性形变。裂变导致物质结构的不可逆改变，压片 失败。弹性形变是依靠键强度可逆性的变化，原子 不滑向彼此，压力解除后，恢复先前形状。塑性形变 的结晶有滑向彼此的趋势，为不可逆形变，是实验中 实际应用的形变机制。黏弹性形变则是弹性和塑性 形变的结合。一般情况，压力越高，片剂越硬。 但过度使用高压来制造硬度高的片剂，存在仪器和 工具的局限性，且额外的力量可导致颗粒排斥作用。 可使粉体致密的重要机械性质包括弹性、可塑性、抗 张强度、脆碎性、压合性、黏弹性和碎裂倾向。其中 可塑性包括硬度、延展性和永久形变压力等。机械 性质可受湿度组分与成晶习惯的影响。2.2形变的指标2.2.1 弹性形变指标当压力解除时，物体恢复到 先前形状的变化过程产生弹性形变。例如橡胶球在 压力作用下经历弹性形变。弹性形变包括回弹。弹性 可以用压力释放后膨胀的百分比、影响因素试验中的 回弹高度或杨氏模型（Youngs modulus）来进行测量。一般用公式In（1（1-D）=A+kP来描述粉 体的可塑性指标，其中D代表相对密度，P是压力， A和k是常数。域压力（Py）是压片过程中，使物质 产生形变所需的最小压力，Py=1/k，Py越低表示物 质塑性越高。不同物质Py不同：微晶纤维素为30 MPa,形变机制为塑性；Dipac磷酸钙为107 MPa,形 变机制为脆裂、黏弹性；甘露醇为165 MPa，形变机 制为脆裂、黏弹性；对乙酰氨基酚为299 MPa，形变 机制为脆裂；喷雾干燥稻米淀粉为58.4 MPa，形变机 制为塑性；微晶纤维素PH102为77.3 MPa，形变机制 为塑性Pregelatinized为87.1 MPa,形变机制为塑性、 黏弹性；氢氯噻嗪为125.6 MPa，形变机制为脆碎。脆性材料亦可压片，但机制与塑性不同。脆 性材料易断裂，断裂面平整、黏和性大，受压易结 合。例如新型纤维素类赋型剂-UICEL，其Py达到 104 MPa，但可作为直接压片的辅料。不同物质 的永久形变压力（外推得到0空隙率，即100%压 实，永久性变压力）如下：蔗糖为1 046 MPa；氯化钠 为653 MPa；乳糖一水化物为515 MPa：对乙酰氨基 酚为265 MPa；无水-乳糖为251 MPa：布洛芬（批 A）为162 MPa;微晶纤维素为168 MPa;阿司匹林为 55 MPa；布洛芬（批B）为35 MPa；硬脂酸镁为 22 MPa；月桂醇硫酸钠为10 MPa。2.2.2Hiestand氏压缩性指标Hiestand氏指标包 括应变指数（Strain Index，SI）、脆裂指数（Brittle Fracture Index, BFI）和压合指数（Bonding Index, BI）。研究变形机制时因采用的仪器与普通仪器不 同，为三轴解压，即冲模同时也向上、下、两侧方向分 开，最大限度释放压力。若压片冲模是四方形，而非 圆形，则利于计算。SI是塑性形变后相对应变的指数，SI=PIE= 5/(6r(hi/hr-3/8)，其中P表示动态硬度，E 表示减少的弹性模数，该指标很少应用。回跳法硬 度试验中，公式P=4 mgrhr/4(hi/hr-3/8)，其中m 是球形压头的质量，g是重力常数，r是球形压头的 半径，a是创造的凹痕的圆周半径，hi是球形压头初 始的高度，hi是球形压头被弹起的高度。回弹高度 用来测量致密物质弹性。永久形变压力是物质发生不可逆形变的最小压 力，也是比较片剂硬度的指标。永久形变压力越大 的物质，制成的片剂越硬。BFI是压片中片剂依靠裂变释放压力的程度， BFI1/2 (T/T-1），其中T代表正常 压片的抗 张强度，To代表对中间有空的片剂压片时的抗张强 度。当BFI0时，T=To，为塑性形变。当BFI= 1时，T=3To，为脆裂形变。部分物质的BFI如 下：微晶纤维素为0.03，对乙酰氨基酚为0.06，布洛 芬（A批）为0.03，乳糖，喷雾干燥为0.12，阿司匹林 为0.19，咖啡因为0.47，非那西汀为0.43，布洛芬（B 批）为0.4，淀粉为0.7，红霉素为0.7，乌洛托品为 0.8, U-54669E为1.3。BFI越小，片剂可塑性越好。 同种物质不同批间的片剂BFI亦有差异，见表3a表3 BFI的批间差别 药品名 批次 BI100 BFI 甲安非他明 A 1.7 0.96 B 0.83 C 0.50 红霉素 无水物 4.0 0.68 无水物 2.0 0.98 布洛芬 A 1.9 0.05 D 1.8 0.57 E 1.2 0.40BI用于评估减压过程中剩余的可接触面积， BIT/P，其中T代表弹性恢复后的抗张强度，P 代表动态硬度。BI高，意味着在弹性恢复后，保留 大量可接触的面积。方型片的抗张强度中T可用 压片时的压力计算得到，c则需打碎片剂。当平面 的宽度a超过压片高度b，即alb0.4，T0.16 T=0.16F/面积。圆形扁平片剂的张力强度可以 用半径压缩法测定。2.2.3杨氏模数比较物质可塑性的量用杨氏模 数，杨氏模数P（1-v2）SI，其中P表示动态硬 度，v表示泊松比率（Poissons ratio），v近似值为 0.30.5。杨氏模数越小，物质制成片剂的可塑性 越好。不同物质的杨氏模数如下：碳酸钙为88；磷 酸钙为48；山梨醇为45；乳糖一水化物为24.1；乳 糖喷雾过程为13.5;茶碱为12.9;醋氨芬为11.7;咖 啡因为8.7;阿司匹林为7.5;布洛芬为5.0;微晶纤 维素为8.10;硬脂酸为3.8;淀粉为3.7。片剂硬度与抗张强度不同。硬度是一个表观参 数，未用厚度等其他因素校正，硬度代表片剂抗冲击 的能力，与片剂的几何形状和厚度无关。一般情况， 同等压力，片剂越厚，硬度越高。硬度单位有1 kp （kilopond）=1 kg的力量，1 kp1.4 SCU（Strong Cobb Unit）。实际研究中需联合多指数进行分 析，见表4。表4不同原料的Hiestand压缩性指标 药品名 SI100 BI100 BFI微晶纤维素PH102 2.5 4.0 0.04红霉素 4.0 4.0 0.68乌洛托品 0.62 1.7 0.83a淀粉1500 2.3 1.3 0.27布洛芬 1.1 1.2 0.40a蔗糖 1.6 1.0 0.35aSP乳糖 2.1 0.5 0.18非那西汀 1.3 0.5 0.28aa：在减压过程与推出过程中偶尔破碎或破裂2.2.4 黏弹性指数（VE）VE越大，制片难度越 大。VE=P/H，P为动态硬度，H压强。淀粉为主的 片剂硬度通常很小。随着压力的降低，片剂的粉体亦 脱落。一般VE大的制剂组分对压片的速度更敏感。表5乳糖类和预胶化淀粉类的部分片剂指数 片剂指数品名 提供商 动态硬度 静态硬度 VE乳糖类乳糖一水化物(USP) EM 36.9 7.5 4.9乳糖一水化物 Foremost 43.3 7.4 5.9乳糖一水化物 PNU 48.3 9.8 4.9无水乳糖NF EM工业 52.2 8.9 5.9乳糖喷雾过程 54.5 8.1 6.7预胶化淀粉类预胶化淀粉15006 Colorcon 3046 2.4 1290淀粉93000 Cerestar 1193 1.7 684淀粉78-1551 National 1091 1.2 9342.2.5混合的压合指数（BIm）假设