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抗菌药物临床应用知识讲座 医务科牛世泰 抗菌药物应用存在的问题 临床应用抗菌药物品种多 具有药品批文的抗菌药物35000种以上 市场流通的抗菌药物产品5000种以上 抗菌药物使用率和使用强度高 用量大 68 9 的住院病人使用抗菌药物 37 0 的病人联合使用抗菌药物 平均100个患者1天消耗80 1人份的抗菌药物 是世界卫生组织发布的全球平均值的一倍多 抗菌药物应用存在的问题 用药水平偏低 药物应用结构不合理5年来监测结果显示 喹诺酮类 三代头孢菌素和二代头孢菌素一直占据我国抗菌药物使用总量的前三位我国I类清洁切口手术预防性使用抗菌药物的比例一直在97 以上 而在西方发达国家此比例低于30 抗菌药物应用存在的问题 不同地区间存在较大差异三甲综合医院抗菌药物使用品种数最大差距达6倍以上 I类清洁切口手术预防性抗菌药物使用率最大差10倍以上细菌耐药形势面临严峻挑战 011年世界卫生日 7 2011年世界卫生日 4月7日 主题 耐药菌的产生与抗菌药物滥用 一个细菌在24小时内能留下16 777 220个子孙 在细菌繁殖过程中 染色体自发突变频率约为10 5 10 7 突变株可能携带耐药基因 在没有外在选择压力作用下 突变产生的耐药菌株与未突变菌株相比较 并不占优势 不易定居和定植成功 多数最终自生自灭 耐药菌的产生与抗菌药物滥用 在突变产生耐药菌株的过程中 若滥用抗菌药物 尤其是广谱抗菌药物 则在抗菌药物的选择压力下 与耐药菌株有生物拮抗作用的敏感菌株将被抑制 耐药菌株有可能趁机成为优势菌群 耐药性得以延伸 最终导致耐药菌感染 这正是国家严格控制抗菌药物滥用的根本原因 我国监控制度及措施 2004年 抗菌药物指导原则 2009年 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年 医疗机构抗菌药物临床应用管理办法 抗菌药物指导原则 的主要内容 规定了抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则 预防性应用的基本原则在特殊病理 生理状况患者中应用的基本原则 抗菌药物指导原则 的主要内容 明确了抗菌药物临床应用的管理规定 明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织 药事管理委员会 规定抗菌药物实行分级管理 非限制使用 限制使用 特殊使用 要求抗菌药物应用以病原学监测为基础根据监测结果选择敏感抗菌药物 抗菌药物指导原则 的主要内容 详细介绍了各类抗菌药物的适应证和注意事项包括青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的抗菌药物的应用适应症及注意事项 抗菌药物指导原则 的主要内容 规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则列举了急性细菌性上呼吸道感染 急性细菌性下呼吸道感染 尿路感染 急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法 38号文 以严格控制I类切口手术预防用药为重点进一步加强围手术期预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制 医疗机构抗菌药物管理办法 明确医疗机构的主要负责人是医疗机构合理用药的第一责任人明晰医疗机构的药事与药物治疗学委员会对保障本机构抗菌药物合理使用所承担的责任和义务提高抗菌药物临床合理应用水平规范抗菌药物临床应用 有效遏制细菌耐药 我院抗菌药物控制指标 住院患者抗菌药物使用率不超过55 门诊患者抗菌药物处方比例不超过20 抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30 住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时 I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时 抗菌药物评估相关指标 抗菌药物评估相关指标 DDD值 按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量计算 defineddailydoses DDD 同一通用名的药物 剂型不同DDD值也不同抗菌药物的DDD数 该抗菌药物某一时段消耗量除以DDD值 卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值2011年4月 例 如某医院所用头孢呋辛注射剂规格为 1 5克 支 查其DDD值为 3克 2011年3月份住院部共计消耗该药1000支2011年3月份出院患者数800人次 该月平均住院天数为11 8天 则该药3月份消耗量为 1 5克 支 1000支 1500克 据此DDD数 DDDs 为 DDDs 头孢呋辛注射剂 1500克 3克 500DDD 该院头孢呋辛注射剂2011年3月份的使用强度 AUD 为 AUD 头孢呋辛注射剂 500DDD 100 800人 11 8天 5 30DDD 100人 天 全院抗菌药物累计消耗量 累计DDDs 所有抗菌药物DDD数 DDDs 的和 全院2011年3月份共计使用抗菌药物50种 90个规格 分别计算每一个规格的DDD数最后将90个DDDs累加得出该医院2011年3月份所有抗菌药物DDDs的和 累计DDDs 计算即为该院2011年3月份的抗菌药物使用强度 抗菌药物治疗应用基本原则 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物 根据症状 体征及血 尿常规等实验室检查结果 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 住院病人 用药前 先培养 危重患者 先经验治疗 按照抗菌药物特点及其体内过程特点选药 抓住抗菌药物最突出的特点 结合PK PD选药 品种选择 根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物 遵循指南推荐用药原则 参照细菌流行病学特点 选择安全性好的抗菌药物 抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应 严重时致残或致死 使病人承受极大的痛苦 了解和掌握抗感染药物的特性 避免或减少不良反应的发生极为重要 药物的不良反应包括 毒性反应 变态反应 后遗反应和致畸作用 以及抗感染药物引起的二重感染等 不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关 不良反应的程度可分为轻 中或重度 遵循指南推荐用药原则 各学科专家在大量的循证医学基础上 结合疾病特点制订出的治疗建议 旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案 根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新 保持指南推荐药物的合理性及有效性 关注流行病学变迁趋势 我国地域宽广 各地致病菌流行病学数据并不相同 同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同 选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料 选择耐药性低的抗菌药物 经验性抗感染治疗时显得尤为重要 给药剂量 重症感染 败血症 感染性心内膜炎等 和抗菌药物不易达到的部位的感染 高限 单纯性下尿路感染 低限 给药途径 轻症感染可接受口服给药者 口服给药 重症感染 全身性感染 序贯疗法 治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物 溶媒选择 溶媒pH值与药物稳定pH值 溶解备用时间 使用前溶解 溶解后即用 注意避光 紫外灯和臭氧发生器 不予其他药品同瓶混合滴注 特别是与中药注射剂 给药次数 兼顾药效学 PD 和药动学 PK 两种参数药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标 与临床疗效有关的PK PD参数 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 两性霉素B 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类 恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 大环内酯类磺胺 甲氧苄啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 阿奇霉素 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MIC和t1 2 主要参数T MIC PAE t1 2 AUC24 MIC 浓度依赖性 时间依赖型抗生素 特点 当抗生素浓度已在MIC之上 其抗菌活性不再随浓度增高而加强 在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 LAbx P Cef 氨曲 碳烯类 克林和大环 时间依赖型抗生素 杀菌和弱 中等程度持续效应杀菌和强持续效应PK PD参数T MICAUC MIC抗菌药物 内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑注 PK 药代动力学PD 药效学T 时间MIC 最低抑菌浓度AUC 血药浓度对时间曲线下总面积 时间依赖性 内酰胺类的给药方案 内酰胺类属于时间依赖性抗菌药 即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔 的百分比 要求其比值 40 所以应一日多次给药 使其有效时间尽可能延长 浓度依赖性抗生素 特点 抗菌活性随药物浓度提升而加强 细菌与超过MIC的抗生素接触 短期内即显示杀菌作用 并维持一段时间 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 制霉菌素 两性霉素B属于此型 体内外研究证明Cmax MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性 阴性菌均具有PAE 0 75 7 5hr 浓度依赖性抗生素特点 低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9 13h 只需每日一次 注意抗生素后效应 PAE 是指细菌与抗生素短暂接触 当药物清除后 细菌生长仍然受到持续抑制的效应 PAE的机理可能因药物清除后 药物在细菌靶位仍长时间结合 细菌受到非致死性损伤 恢复再生长时间延迟所致 PAE的影响因素细菌的种类和接种量 抗菌药物种类和浓度 细菌与药物接触时间 联合用药等 抗生素后促白细胞效应 PLAE PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制 细菌与抗菌药物短暂接触后 产生非致死性损伤 由于细菌形态改变 可增加吞噬细胞的识别 趋化和吞噬作用 从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应 使细菌恢复再生长时间延长 组织分布浓度 骨克林 林可 磷 氧氟 依诺 环丙前列腺氟喹诺酮 红 SMZ TMP 四胆汁大环内酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大等 氨苄 哌拉浆膜腔大多药物可入 除包裹积液或脓稠 疗程 因感染不同而异 一般宜用至体温正常 症状消退后72 96h 败血症 感染性心内膜炎 化脓性脑膜炎 伤寒 布鲁菌病 骨髓炎 溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎 深部真菌病 结核病等需较长的疗程方能彻底治愈 并防止复发 联合用药指征 病原菌尚未查明的严重感染 包括免疫缺陷者严重感染 单一药物不能控制 需氧菌 厌氧菌 2种或2以上种菌 单一药物不能控制的重症感染 心内膜炎 败血症 病原菌易产生耐药性 结核病 深部真菌病 联用 协同 减剂量 降毒性 应对耐药菌和 或增加疗效的联合 为了应对耐药菌和 或增加抗菌活性以获得协同或相加作用 最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物 即联合作用于不同靶位的抗菌药 即选择不同作用机理的抗菌药进行联合 抗MRSA的联合用药 治疗MRSA引起的肺脓肿 细菌性脑膜炎 败血症 心内膜炎 骨 关节感染和颌面部等严重感染 在我国04年指导原则中 病原治疗的宜选药物多采用万古霉素 磷霉素或万古霉素 利福平 抗铜绿假单胞菌的联合用药 治疗铜绿假单胞菌所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的 内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类 扩大抗菌谱的联合 为了扩大抗菌谱 覆盖所有可能的病原菌 包括其耐药菌 是治疗成功的关键 如社区获得性肺炎在04年的指导原则中的经验治疗多采用 内酰胺 大环内酯 或氟喹诺酮 大环内酯以覆盖典型病原和非典型病原 抗菌药物预防应用基本原则 内科及儿科预防用药 预防一种或二种特定菌 可能有效 防止任何菌 则无效 短期预防可能有效 长期预防 则无效 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况普通感冒 麻疹 水痘 昏迷 休克 中毒 心力衰竭 肿瘤 手术预防用药 目的 预防手术后切口感染 以及清洁 污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染原则 根据手术野有否污染或污染可能来决定是否预防用抗菌药物 清洁手术 手术野无污染 通常不需预防用抗菌药物 仅在下列情况时可考虑预防用药手术范围大 时间长 污染机会多 重要脏器手术 头颅 心脏 眼 异物植入 人工心瓣膜 心脏起博器 人工关节置换等高龄或免疫缺陷者等高危人群 药物的选择 预防术后切口感染 针对金黄色葡萄球菌选药预防手术部位感染或全身性感染 如结肠 直肠手术 G 杆菌 厌氧菌 清洁 污染手术 上 下呼吸道 上 下消化道 泌尿生殖道手术 或经以上器官的手术由于手术部位存在大量人体寄殖菌群 手术时可能污染手术野引致感染此类手术需预防用抗菌药物疗程 24h 必要时延长至48h 污染手术 由于胃肠道 尿路 胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术 此类手术需预防用抗菌药物疗程可依据患者情况 酌量延长 手术预防用药选药的原则 结合手术部位常见病原菌 切口类别和病人有无易感因素 原则上应选择相对广谱 效果肯定 杀菌剂而非抑菌剂 安全及价格相对低廉的抗菌药物头孢菌素类抗菌药物为首选头孢2代对G 球菌和G 杆菌都具有强的杀菌活性 特别适用于清洁 污染手术的预防 常见手术预防用抗菌药物表 常见手术预防用抗菌药物表 手术预防用药的选择应注意 氨基糖苷类有耳肾毒性 选择应特别注意 一般不用喹诺酮类药物 仅可用于泌尿系手术 大环内酯类药属抑菌剂 一般不作为预防用药 手术预防用药的选择应注意 类切口手术