《有机合成设计》（ppt版）.ppt

有机合成设计DesigningOrganicSynthesesAProgrammedIntroductiontotheSynthonApproach原著 STUARTWARREN编译 贾洪斌 开始本课程前应了解的知识 本书介绍的是一种合成设计的分析途径 学生应具备基础有机化学的相关知识 熟悉基本反应 了解反应机理 四本可供进一步学习的参考书 TheCarbonylProgramme Fleming Tedder Normann 如何使用本教程 要动笔把每一个frame中的内容自己完成一遍 以增强记忆 为什么要使用切断这种麻烦的方法 1 对给定的任务 只知道TM的结构 2 倒推 从已知的TM推导出该用什么原料 3 确定了原料 才能合成 例如 1 的合成 1 如果为已知物 则可按下列已知的路线合成 对苯乙烯的亲核加成 Michael加成 氨与C O的加成 若为分离得到的或需要合成的 那就只能采用以下的 倒推 的方式 双键来自 羟基的失水 由于 6 是对称的 所以还原得到一种产物 1 3 二酮来自酮与酯的交叉缩合 合成子分析法术语 切断 Disconnection 一种分析方法 即断裂一个化学键 把一个分子转变成可能的起始物 这是一个化学反应的逆过程 用符号 和一条穿过被断裂的键的虚线来表示 如 1 中的a和b所示 官能团转化 FunctionalGroupInterconversion 把一个官能团写成另一个官能团 以便使切断成为可能的方法 这又是一个化学反应的逆过程 用 上写有FGI的符号来表示 例如 10 的合成 把羟甲基转变为CHO就可看出它来自羟醛缩合 试剂 Reagent 一种化合物 在设计的合成中反应产生一个中间体或产生目标分子本身 它是合成子的合成等价物 例如 1 当中所用的 三乙 二甲基铜锂试剂等 合成等价物 SyntheticEquivalent 一种具有合成子功能的试剂 因为合成子本身不能直接使用 需要用一个等价物来表示它 例如 1 切断下来的Me 就叫做合成子 而甲基铜锂试剂就是合成等价物 添加官能团FGA FunctionalGroupAddition 有时一个需要合成的化合物没有官能团 须添加一个官能团才能进行切断 例如 再如 从螺环的结构看像片呐醇重排的产物 但少了一个C O 加上它就符合了这一经典的反应 设计一个合成的例行程序包括 1 分析 1 认出TM中的官能团 2 用相当于已知和可靠的反应进行切断 3 必要时重复进行切断以便达到易于取得的起始原料 2 合成 1 根据分析写出合成计划 加进试剂和条件 2 根据实验室中所遇到的失败和成功修改计划 要满足这些程序需要 1 了解各种反应机理 2 具有运用各种可靠反应的能力 3 应该具有哪些化合物是易得的判断力 如四个碳以下的直链烷烃 三烯 三苯 一炔一萘 4 应当熟练地掌握各类反应的立体化学 一 切断介绍 1 叔丁基氯可以水解为醇 它的逆过程是怎样的呢 比较另一种切断 切断一个甲基得到Me 和Me2C OH这种切断没有合理的机理支持 所以 要选上面的切断 判断一个切断好坏的第一个标准 要有合理的反应机理 下面为TM3选择一个切断 b的切断可以给出一个活泼的苄基卤和丙二酸酯 PhC H2合成子PhCH2Br合成等价物 合成等价物 CH2 CO2Et 2 合成 比较容易看出切断类型的反应之一就是Diels Alder双烯合成 它的产物特点之一是一个六元环 例如 写出TM6的切断和反应机理 这个六元环是切断的线索 TM7尽管是一个双环 但切断是一样的 二 一基团切断 一 简单醇的切断只要找到合理的机理 TM10是好切断的 其逆过程就是HCN对丙酮的亲核加成 只有首先将CN切下来 才能有亲核加成的机理 氰醇的切断都是如此 TM13也是一个醇 乙炔基负离子是一个很稳定的亲核试剂 实际的反应叫做Favorskii反应 端炔在碱的催化下都可发生这一过程 格氏试剂和烷基锂的应用 例如下列化合物 切断哪一个R都得不出稳定的负离子 此时就要采用格氏试剂或锂试剂 分两种情况 试分析TM16的合成 以下两种切断都合理 但 2 更简单 环己基格氏试剂来自环己烷 而丙酮是十分易得的原料 判断切断好坏的第二条标准 最大程度的简化 试设计TM18的合成 这里的原则是 当醇羟基所在碳上有两个相同基团时 有两种选择 一是将两个相同的R一次切下 得到两摩尔格氏试剂和一个酯 如本例所示 再如 另一种情况就是将叔醇切断成一个酮和一个格氏试剂 例如 而如果将其中一个Ar切断就不一定合理 所以 分子的对称性在合成中是要充分利用的 如果醇羟基碳上有一个H 那就应该是酮的还原 还原剂常为LiAlH4或NaBH4 试设计TM21的合成 这是一个伯醇 可来自醛的还原 也可来自酯的还原 TM21A和TM21B相同或类似TM13的合成 二 由醇衍生的化合物 醇可以转化为多种化合物 如下表所示 所示的这些产物都可以考虑由醇来合成 试设计TM25的合成 TM25是一个酯 去掉乙酰基才是真正要合成的化合物 对称性的仲醇来自甲酸酯与两摩尔格氏试剂的反应 如何制取TM26呢 这个Br来自醇的溴代 增加两个碳的伯醇就是环氧乙烷的运用 a的切断是不合理的 再如 由三个碳一下的试剂合成5 甲基 1 5 己二醇 TM26的合成为 下列化合物的合成与TM25是极其相似的 只是将PhMgBr换成CH3MgI 使用不对称环氧烷时要注意 碱性条件下开环时 亲核试剂R 进攻位阻小的环碳 例如下列醇的合成 三 复习题 下面的几个例子有助于前面概念的吸收 复习题1 合成有时不一定按照预想的路线进行 1936年 Robinson进行下列反应 希望得到醇A 他是得到了一个醇 但明显地不是A 他认为可能是TM29 光谱法虽可证明他的想法 但在有机化学上 最直接的证明 就是按标准的反应把它合成出来 Robinson按这条路线的顺序合成了这个化合物 结果与预期的一致 复习题2 TM31是一个烯丙基溴 在萜烯 包括许多香精和香料 的合成中是一个重要的中间体 因为五个碳的片段广泛存在于自然界中 那你如何制备它呢 TM31B的制备 可如下制备 但更好的办法是用如下的路线TM31C 由它与HBr反应同样得到TM31 复习题3 TM34这个看上去有些古怪的分子曾被Coery用作抗肿瘤化合物美登木素合成的中间体 你如何来制备它 别被它的古怪欺骗 找出它的官能团 就知道该先做什么了 这个官能团是由醇和一个羰基化合物衍生出来的缩醛 该二醇要有一个顺式双键 因此要再一次使用乙炔这个诀窍 它可以用于产生顺式或反式双键 四 简单烯烃的切断 烯烃的合成分析比醇要复杂一些 但烯烃经常是来自醇的失水的 所以 烯烃经官能团转化常可变为醇的合成 试设计TM36的合成 烯烃进行FGI时 OH位置的确定 B的切断是不妥的 尽管A因共轭更稳定 但无法保证不形成C TM38的合成 若FGI成A 则不可避免地产生C Why 而转化为B则失水时只产生TM38 不会产生D Why 再如下列两例 Wittig反应合成烯烃 Wittig试剂的两种形式 该反应有以下两个特点 能完全控制双键的位置 例如 采用Wittig反应可以准确无误地得到所希望的产物 醇OH的位置再好 如A那样 也是难免有两种消除产物的 可以部分地控制双键的几何构型 规律 稳定化了的内鎓盐 1 或 2 R1 Ar COR C C等 与醛和不对称的酮反应时主要给出 E 烯烃 极性非质子溶剂对此过程有利 未被稳定化的内鎓盐 2 中R1为饱和烷基 主要给出 Z 烯烃 极性质子溶剂对此过程有利 再如下列例子 合成 为了保证双键的立体化学 选作Wittig试剂的部分要考虑以上因素 例如 如果R1和R2为简单烷基 则a倾向于给出反式双键 b路线主要给出顺式双键 来看下列化合物的合成分析 另一种组合就保证不了中央的双键呈反式 合成如下 试设计TM41的合成 两种切断都可 但B更简单 六元环来自D A反应 另一原料来自环氧烷 合成如下 烯烃顺反双键的建立 可以通过叁键的选择性还原来解决 Lindlar催化剂得到顺式烯键 也可用Ni2B 用Na NH3 l 或LiAlH4得到反式双键 例如下列不饱和二醇的合成 TM中有一个顺式双键 它提示我们要用炔键还原来产生 再如反式乙酸酯43a的合成 这里的C C是一个重要的合成信息 它只能由炔来制备 Wittig反应是不行的 因为它没有控制主要生成反式烯的结构因素 43a的合成 五 芳香酮的切断 芳香酮最主要的制备方法就是Friedel Crafts酰基化 所以切断就是在连接芳环和羰基的键上 例如TM44的合成 那么如何合成TM45呢 似乎是两种切断 但b的切断将导致不活泼的RX 所以应该在a处切断 合成时采用酰基化而不是b中的烷基化 F C反应的限制 切断b是不行的 因为硝基是间位定位基 在任何条件下 硝基苯在Friedel Crafts反应条件下是不反应的 a的切断是很好的 因为MeO与Me相比是更强的邻位定位基 再如下例的合成 要注意第一次F C反应的位置 六 控制 控制问题包括 官能团活性的控制 不同部位反应活性的控制 立体化学的控制 例如由六个碳及以下的试剂和三乙合成下列化合物 下列反应是完全可行的 只要格氏试剂不过量 而为什么TM49中十分明显的切断在实际反应中会产生麻烦呢 原因 酮的活性比酯的活性要大 格氏试剂首先要与酮而不是酯反应得到下列产物 将酮转化为缩酮 以保证反应在指定的部位反应 再如 由四个碳及以下的原料合成下列化合物 反应物是一个 酮酸酯 保护酮羰基后与过量的甲基格氏试剂反应后水解同时除去保护基 下列例子也涉及到官能团的保护 活化也是一种 保护 例如下列反应无法保证只得到一取代的产物 用三乙代替丙酮即可完成 下列化合物的合成 也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯来引入一个烯丙基型的取代基 然后再水解脱羧 单羧酸酯转变为丙二酸酯的活化 例如TM57的合成 一元酸常可看成是丙二酸酯 合成如下 TM59的合成及需要保护有需要活化 它可作如下的切断 炔负离子与酮可发生Favorskii反应 因此需要将酮羰基保护后再在叁键上引入所需的甲基 七 简单酮和酸的切断 前面已知芳香酮的切断部位 但对简单的脂肪族酮就必须先返回到醇 如TM61的合成设计 例如 由乙醛 Ph3P为原料合成TM 分析 表面上是一个烯烃 但切断双键就是一个酮 FGI酮可退回到醇 这个醇就来自丁醛与乙基格氏试剂的加成 合成如下 羧酸的切断 它可以来自醇的氧化 即把羧酸看成是一个伯醇 也可来自其它羧酸衍生物的水解 羧酸还可来自格氏试剂与CO2的加成 或者来自卤代烃的氰解再水解 如何制备羧酸衍生物TM67 分析 C N键首先要切断 显出羧酸 从分支处切断后就变成了醇的合成 合成 问题 它可以采用氰解法引入COOH吗 没有可切断的位置的合成问题 常可在合适的位置加一个双键来找到切断点 例如TM69的合成 分析如下 合成 加上一个双键就又变成了醛酮的Wittig反应 再如 由苯酚和必要试剂合成下列化合物 分析 看似COOH没有合理的反应将其引入 但他特别像肉桂酸 只是差一个双键 加上双键就是典型的Perkin反应了 合成如下 对于分支的混合物有时可以在分支点上加一个OH 会使切断点显露出来 例如TM71的合成 合成如下 辨别切断好坏的标准 1 好的反应机理 2 最大可能的简化 3 给出认可的原料 4 用分支点作为指南 下面的复习题有助于掌握这些标准 TM78在生物碱合成中是一个重要的中间体 用POCl3处理时产生罂粟碱 你如何从简单原料制取它 C N键首先切断 所得产物是对称的 结果使问题大大简化 合成 布洛芬 TM80 是英国Boots公司生产的一种抗风湿化合物 为英国十大药物之一 它是如何制备的 分析 羧基是唯一的官能团 可来自格氏反应或氰解 合成 几位研究可逆的Friedel Crafts反应可能性的化学家需要这样一个芳环 即上面要连有一个分支的烷基链 因此选择了TM82 你如何来制取它呢 这里就要以分支点为指南 OH的增加找到了合理的反应机理 但羟基的位置不能加在另一侧 那样不能采用Friedel Crafts反应了 合成 三 二官能团切断 一 1 3 二氧化的碳架 a 羟基羰基化合物当一个分子有两个官能团时 最好的切断是同时考虑这两个官能团 因此 假如你把TM84看作一个醇 并用羰基来指导切断 你会得到什么呢 二者的关系在1 3 位 而且分子的碳数是对称的 它正好来自羟醛缩合 合成 TM85的合成中 除了两个官能团在1 3 位外 还涉及到羰基活性的问题 合成 A的自身缩合是不会发生的 TM86存在两种关系 1 3 和1 2 关系 两种切断a和b中 前者将给出一个不稳定的碳负离子 而且环己酮是更易烯醇化的 再如 由四个碳及以下的化合物合成 分析 去掉亚甲基便是一个1 3 二醇 将3 位的OH转化为羰基 便又是一个羟醛缩合 也是不需要控制的 醛和酮之间的羟醛缩合都是酮的 碳与醛的羰基缩合 而不是相反 合成 b 不饱和羰基化合物 用分析烯烃合成的方法之一 即FGI成一个醇 写出你用来合成TM88所用的两个醇 你看哪一个更好 两种选择中 后者是合理的 合成 很简单 只能是乙醛与芳醛缩合 失水也很容易 因为这导致了共轭 不饱和羰基化合物切断时 可按如下的方式 即直接将C C切断即给出两部分原料 再看TM91的合成 下面这些结构我们总是在 键上切断 温和的条件 通常为稀碱 产生醇 更剧烈的条件 酸或碱 产生烯酮 这类 不饱和的化合物是很多的 常见的例子有 这些切断得到的产物的进一步分析后面会见到 c 1 3 二羰基化合物 这类化合物的合成一般是一个酯与一个酮之间的缩合反应 比如TM94的合成 分析 合成 来看TM95的合成 两个切断都合理 但b的切断使合成变得简单 因为它注意到了分子的对称性 合成反应就是著名的Claisen酯缩合 如果希望以CO2Et的形式加一个控制单元 那么下面的切断 框格96中的a 是十分重要的 如何制取TM97呢 下列反应切断是不合理的 因为普通的卤代苯是不发生亲核取代的 例 氯苯在EtONa作用下与丙二酸酯不能形成苯基丙二酸酯 但在NaNH2 NH3 l 中却可以进行 说明原因 解 在强碱中发生的是苯炔机理 似乎有两种切断 单箭头所示的切断是行不通的 因为普通的苯环不可以发生亲核取代反应 而另一种切断是很正常的 人们常用这样一个酯基来活化 碳 用碳酸二乙酯引入的是酯基 用甲酸酯引入的是CHO 你如何用它来制取TM98呢 切断如下 所得合成子的试剂需要活化 它就来自TM97的烷基化 而后再脱羧酯化 Claisen酯缩合 以及Dieckmann缩合 产物的结构特点是可以得到对称的酮 所以 一个对称的酮可在 位加一个CO2Et 即可找到合适的合成方法 常见有机化合物 H的酸性 TM100中的CHO就来自甲酸酯 它不会被引入到高取代一侧 其原因是 产物在碱性反应介质中烯醇化生成离域稳定的烯醇盐A 这种活化的作用是 把一个 较活泼的 取代基引入到不对称环己酮的地取代一侧 例如TM101的合成 合成 方括号中为活化基失去的机理 如何合成TM106呢 它还是一个1 3 关系 合成时采用酰氯来作为亲电部分 d 复习题 合成 如何合成下列内酯TM108 试提出扩瞳剂 扩大眼睛的瞳孔 cyclopentolate TM110的合成方法 分析如下 合成 缩合中需要控制 因为在烯醇化和亲电能力两个方面 酮C都比酸D要活泼 Reformatsky反应看来是一个好方法 二 1 5 二羰基化合物 1 5 二羰基化合物的合成主要为Michael加成 两个组分 一般是一个活化了的碳负离子和一个 不饱和羰基化合物 如何来制备TM113 两种切断中只有一种是可能的 这种切断之所以好还因为 a 它给出了稳定的负离子 b A来自环己酮与碳酸酯的反应 B来自Mannich反应 见框格122 有时必须在两种机理都合理的切断之间做出选择 试分析TM114的合成 两条路线都可接受 都可返回到三种相同的原料 路线a采用了与稳定的负离子的Michael加成 因此是更可取的 合成 试分析TM116的合成 用相同的方法分析TM117的合成 产生的1 3 二羰基化合物的分析见框格93 如何制取TM119 分析 TM对称 两侧切断相同 试剂丙酮需要活化 合成 TM120又是一个 不饱和羰基化合物 切断后即显出1 5 二羰基化合物的基本结构 右侧的异丙基先不用管 后面自然就看出来了 合成 TM120事实上是胡椒酮 是薄荷糖调味香精成分之一 原来基本上是通过下面这一路线合成的 a Mannich反应的应用 当Michael反应需要乙烯酮类 如TM122 时 它们显然是通过通常的切断来制取的 这一切断给出的原料之一是甲醛 由于聚合和其它副反应 这个十分活泼的甲醛进行碱催化的反应产率一般都很差 因此改用Mannich反应 Mannich反应的机理为 下列过程更加实用 分析TM123的合成 合成 再如 由三个碳以下的试剂合成TM 合成如下 亚甲基环酮的应用 亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心 其含有 不饱和酮结构属于抗癌活性基团的隐蔽基团 成为合成很多重要环状抗癌药物的重要中间体 文献报道合成路线有三 1 是环酮和甲醛的羟醛缩合 2 由Mannich反应产生 二烷基胺甲基环酮 产物胺或季铵盐的热分解产生 亚甲基环酮 3 环酮与草酸酯缩合后 与甲醛反应得到 亚甲基环酮 三 复习题 复习题9 为TM125建议一个合成方法 它是一种常用的叫做Hagemann酯的中间体 分析 不饱和键切断后 产生1 5 二羰基化合物 即TM来自Michael加成和Robinson环化 合成 尽管可以采取逐步切断的方式加以合成 但在丙酮分子上加一个致活基会更容易些 这样 原料就成了两分子的乙酰乙酸酯和甲醛了 于是这个酯两步就可以合成而不需要Mannich碱的烷基化 复习题10 试为TM127建议一个合成方法 分析 远端的借不上力的双键不用管它 可以作为1 3 二氧化的化合物来切断 框格94 107 要注意对称性 双烯丙基切断可以保持对称性 但需要致活作用 框格57 8和101 2 合成 Knoevenagel反应 Dieckmann缩合 只用于合成5 或6 元环 复习题11 为TM129建议一个合成路线 这时可回过去看一下TM91后的几个化合物的进一步合成分析了 合成 四 不合逻辑的二基团切断 一 1 2 二氧化了的模式 a 羟基羰基化合物到现在为止 所有的二官能团切断都有合理的合成子 这些合成子都有在适当位置上被官能团稳定的负离子或正离子 但事情不总是如此 假如要制取羟基酸TM131 则可以把它作为醇来处理 合成 切断产生的 COOH相当于CN 注意 在判断题里 苯乙酮是不发生与HCN及NaHSO3的加成的 TM133的其中一个羧基是用14C标记的 它用于生物标记实验 如何制取它呢 分析 羟基酸最好来自醛与14CN的反应 然后用通常的1 3 二羰基切断 合成 用甲酸酯活化 羟基酸的另一制备方法是二苯乙醇酸重排 比较典型的一个例子是柠檬酸的制备 设计TM135的合成 合成 羟基酸的另一个例子 由环己酮合成TM135A 分析 135A是一个交酯 Lactide 135B的生成涉及到二苯乙醇酸重排反应 而环己二酮的生成要用到酮的 碳的氧化 这种氧化常用的氧化剂是Se SeO2以及CrO3 TM135A的全部合成如下 二苯乙醇酸重排的机理见TM133后 Strecker氨基酸合成 该法需要有合适的醛或酮 如何制取缬氨酸TM138 合成 苯甲醛与CN 不发生Strecker反应 而是发生Benzoin缩合 下列中间体在反应条件下转变为稳定的碳负离子 碳负离子对另一分子苯甲醛加成 失去CN 得到苯偶姻 也叫安息香 苯偶姻可以被氧化为邻二酮 后者作为亲电试剂参与一些反应 例如 如何设法将苯偶姻转变为更复杂的分子TM143 A还可作如下的合成分析 羟醛缩合 合成 端炔用于产生 羟基酮 为TM146建议一个合成方法 分析 酮是对称的 醚来自醇的分子内失水 合成 Favorskii反应 只能合成对称的化合物 对称的 如何来制取TM148 易得的糠醛 合成 b 1 2 二醇 1 2 二醇可来自烯烃双键的氧化 来自酮的片呐醇合成 顺式二醇 反式二醇 烯烃双键主要的合成方法是Wittig反应 试合成二醇TM150 合成 如何制取TM152呢 合成 背面位阻 再来看TM152A的合成 一元醇 有立体化学要求 应该来自环氧烷的应用 可以看出 两个顺式甲基是由环氧烷的构型决定的 只有 2R 3R 环氧丁烷才能保证TM152A的生成 TM152B也是由环氧烷来控制构型的 Br来自OH的溴代 SN2过程 甲基来自甲基铜锂试剂 合成如下 对称的二醇可来自自由基反应 片呐醇制备和重排 如何制取TM154 片呐醇重排产物的特点 分子中碳数为偶数 有一个季碳 一般在叔碳旁有一个羰基 合成 也可以没有羰基 例如下列情况 由环戊酮合成 它有一个季碳 但没有羰基 添加一个羰基就得到了片呐醇重排产物 最后经Clemmensen还原即可将其除去 相关转化为 偶姻缩合 Acyloin 反应 它也是给出1 2 二氧化的骨架 如何制取TM156 分析 首先切断偶姻缩合产物 由此产生的化合物很明显来自Diels Alder反应 合成 实际采用的条件是 c 不合逻辑的 亲电试剂 前面介绍了 不合逻辑的 亲核试剂 如CN作为 COOH的试剂 另一途径很明显是要用一个 不合逻辑的 亲电试剂 这当中最重要的是 卤代羰基化合物 这些化合物从羰基化合物经烯醇式卤代是很容易制取的 烯醇的 碳原子是亲核性的 而 溴代酮A的 碳原子是亲电的 通过卤代我们把分子的自然极性转变了 如何制取TM158呢 首先切断酯 可见它原来是一个 卤代酮 合成 荷尔蒙除莠剂MCPA TM160 的需求量很大 请为它的合成建议一个经济的方法 合成 与此相关的还有 由苯酚和必要试剂合成2 6 二氯苯氧乙酸 过程如下 另一个类似的反应是2 4 二氯苯氧乙酸的合成 可参见王清廉的 有机化学实验 第二版 p 279 环氧烷作为不合逻辑的亲电试剂 像 1 中OH所在的碳呈亲电性是合理的 而 3 中的电正性就不合逻辑 一般的碳呈碳负离子是合理的 但这个不合逻辑的碳正离子合成子可表示为环氧烷 4 电性就合理了 将烯烃氧化为环氧烷常用的过氧酸有 过氧乙酸 过氧苯甲酸 间氯过氧苯甲酸 MCPBA 最后这个试剂是一个商品 而且为固体 使用较方便 MCPBA 环氧烷开环时有两种方式 碱催化开环考虑进攻试剂的空间位阻 酸催化开环考虑在哪一侧开环产生的碳正离子比较稳定 如何从简单原料合成TM163 分析 这是一个取代环氧烷的碱催化开环模式 合成 为醇TM165建议一个合成方法 分析 两个碳的伯醇可看成环氧乙烷 合成 最好在最后再加一个苄基 那样就可以使用二甲胺 在碱性条件下 OH变成O 它比N的亲核性更强 而在中性溶液中 N比OH的亲核性强 d 复习题 为内酯酸TM167的合成建议一个合成方法 合成 如何合成TM169 合成 我们必须要能在醛上而不是酮上进行Wittig反应 因此必须保护酮 以酯的形式加一个醛 还有许多其它的解法 二 1 4 二氧化模式 a 1 4 二羰基化合物 1 4 二羰基化合物又一个明显的切断 产生一个符合逻辑的合成子 烯醇负离子 A 及一个 不合逻辑的 亲电合成子B 不合逻辑的B可用 卤代羰基化合物作为它的试剂 也就是三乙或丙二酸酯用 卤代羰基化合物的烷基化 如何制取TM171 可作如下切断 合成 问题还没有解决 因为若把酮和 卤代酯在碱中反应 将发生一个完全不同的反应 你可以为它写出一个机理吗 这叫做Darzens反应 机理如下 这是一个很有用的反应 但在这里就令人讨厌 需要采取别的方法才能得到预期的产物 一种有效的方法是把酮转变为烯胺 写出注意反应的机理 解 TM171的全合成就变成 试合成TM175 合成 采用烯胺法 以避免Darzens反应的发生 设计TM177的合成 合成 这类不对称的酮在发生烯醇化时是有区域选择性的 作为一般的规律 可按催化条件判断 酸催化时生成取代较多的烯醇中间体 而碱催化时生成取代较少的烯醇盐 b 羟基羰基化合物 合成子 C C O的试剂可以是 卤代羰基化合物 或者是环氧烷 金属试剂 或碱性试剂 与不对称环氧烷反应是有位置选择性的 优先进攻取代较少的环氧碳 设计TM179的合成 分析 这是一个1 4 二氧化的模式 合成 TM181的合成可以导致一个重要的过程 卤代酮的合成 合成 但A不是所要的产物 A是一个重要的中间体 当我们打算用TM181时 实际上都是要用A的 一般不会有游离的181 试合成TM183 合成 如何制取 卤代酮TM185 分析 将Cl转化为OH 但这里用的是不对称的环氧烷 合成 c 其它不合逻辑的合成子 不合逻辑的合成子还包括CN和C CH 例如下列酸TM187的制备 a的路线相当于CN的Michael加成 b则是用炔键来表示甲基酮 TM190存在于自然界 它们在前列腺素的合成中是重要的原料 如何制取它呢 合成 来自片呐酮 为下列三醇TM192建议一个合成方法 分析 必须先进行FGI 合成 从TM190和TM117 TM129可知 一般来讲 1 4 二羰基化合物可用于合成五元环 而1 5 二羰基化合物用于合成六元环 1 4 二羰基化合物来自三乙等的烷基化 1 5 二羰基化合物来自Michael加成 以下面两例进一步说明之 例2 由丙酮 乙酰乙酸乙酯及必要试剂合成 分析 这是一个六元环不饱和羰基化合物 应来自1 5 二羰基化合物的缩合反应 三 1 6 二羰基化合物 1 6 二羰基化合物的合成分析采用 重接reconnection 的方法 即把两个C O看成是来自烯键的臭氧化的结果重新连接起来 由这种思路试一下TM194 分析它的合成 退回到简单原料 合成 重接 产生的环己烯类化合物主要可来自两个途径 Diels Alder双烯合成和芳环的Birch还原 试合成TM196 合成 再如TM196A的合成 Birch还原在制备环己烯类化合物上很有用 例如 该反应中 供电子基连在产物的双键上 吸电子基连在烯丙基位 试用这类反应合成TM199 合成 臭氧化时的这种选择性是可以利用的 它优先发生在电子云密度较大的双键上 再如 亲电加成的很多反应都有这种选择性 见下例 TM201可以采用D A反应来合成 四 复习 内酯的合成 TM204的合成 它在Khorana辅酶A合成中是一个中间体 国内多次出现在考研合成题中 合成 试设计TM206的合成 合成 需要一个致活基来控制Michael反应 设计TM208的合成 它是Woodward四环素合成的中间体 A中含有1 4 1 5 和1 6 二羰基关系 因此可能有多种切断 总结在下表中 从B可有各种切断 三乙烷基化 Michael加成 合成 Woodward采用的就是这条路线 最后一步的羟基酸是不能分离的 乙酸中催化加氢只还原活泼的酮羰基 第五章综合复习题 为TM212建议一个合成 它是Stork复杂的生物碱白坚木碱合成中的一个中间体 合成 两步Michael反应都需要致活基 但不能是CO2Et 因为没地方容纳它 所以它必须是一个烯胺 合成过程为 酸催化的羟醛缩合自动失水 设计TM214的合成 两种切断方式 或者合成 b产生一个对称的中间体 设计TM216的合成 合成 设计TM218的合成 合成 另一种产生A的缩合不会发生 因为A不能形成稳定的烯醇离子 A到TM219是一个常见的反应机理题 第六章周环反应 周环反应的结构特点 产物是一个环己烯类化合物 环的双键的对面一侧有一个吸电子基 设计TM222的合成 A的分析如下 合成 作为乙烯基负离子的试剂既可以是乙烯基格氏试剂 也可以是乙炔的负离子 TM225的合成中涉及到还原双键时的选择性 对第二个D A切断所要做的就是在A中适当的位置加一个双键以显出D A模式 合成 还原更易接近非共轭的双键 合成上可以利用这一性质 来看如何合成TM229 A的Wittig切断会给出两种容易得到的片断 合成 设计TM232的合成 合成 第七章杂原子和杂环化合物 一 杂原子 醚和胺 试合成看似简单的TM234 Williamson醚合成 合成 多数情况下 胺的合成一般采用酰胺还原的方式 以避免烷基化时的多烷基化 如何制备TM240呢 合成 还原是胺制备的主要方法 如肟的还原 腈的还原 硝基化合物的还原 设计TM242的合成 合成 如何合成TM245 分析 它比D A产物差一个吸电子基和一个双键 合成 设计对称的胺TM246的合成 合成 这个合成的特点 两个反应中间体都来自同一个腈 合成路线简化 氯甲基化位置专一 二 杂环化合物 设计TM248的合成 合成 1 5 二羰基化合物 如何合成TM249 分子内的Michael加成 合成 芳香族不饱和杂环的合成是一个常见的问题 试设计TM256的合成 合成 不对称的五元杂环采用以上路线 对称的五元杂环则采用以下简化的过程来合成1 4 二羰基化合物 1 4 二羰基化合物的合成 产物与NH3 P2S2或P2O5作用就分别得到吡咯 噻吩或呋喃 例如下题就是一个常见的考研合成题 与TM258相关的一个重要化合物是安替比林 antipyrine 一种止痛药 它的合成是用苯肼代替TM258中的肼 杂原子分离的例子 TM260的合成 合成 杂原子部分就是尿素 与尿素相关的合成中 较重要的是丙二酰脲 也叫巴比土酸 类的合成 丙二酰脲常见的一个合成题如下 以丙二酸二乙酯及其他必要试剂合成5 苄基 5 乙基巴比土酸 合成 杂环合成总结 即只要核对好氧化度 杂原子切断通常是比较好的 所有这些反应中 杂原子都是亲核试剂 你只需选择合适的亲电试剂 三 氨基酸 以下是用于产生氨基酸的重要中间体 乙酰氨基丙二酸酯负离子 A 的合成过程 由A可以合成很多类型的氨基酸 乙酰氨基丙二酸酯 氨基酸合成的另一个重要的中间体 邻苯二甲酰亚胺丙二酸酯 如何制取TM265呢 合成 四 复习题 设计TM267的合成 RSH的pKa 10 ArSH的pKa 7 8 合成 设计TM269的合成 A只能借助二酯 而后再调整氧化度 合成 片段A是很难处理的 把它看作二酯并调整其氧化度将会大大简化 这实际上是Stork用过的合成 设计TM271的合成 切断六元环时有两种方式 把硝基烯烃B制成反式是非常容易的 而制成顺式烯烃A就很有问题 因此来试一下路线b 硝基烷参与的羟醛缩合 合成 第八章小环合成的特殊方法 三 四元环 一 三元环 已经证明 环丙基酮如下明显的切断是可行的 那么如何制备这个卤代酮呢 实际上它就是框格184的合成 设计TM274的合成 分析 下列两种切断要考虑环氧烷反应的特点 实际上我们只能得到B而不是A 合成 三元环中较常见的是环氧烷的合成 而它就来自双键的氧化 这种氧化是立体专一的 亲电的双键 或者说与极性双键相连的烯键 要用碱性的过氧化氢 而不是过氧酸 TM278去掉环氧以后就成了 不饱和羰基化合物的合成 另一种合成环氧环的反应就是Darzen反应 例如TM280的合成 合成如下 第三种形成环氧环的过程为硫叶立德与羰基化合物的反应 例如TM283的合成 合成过程如下 发生差向异构化的前提 手性碳必须在 位 且必须有 H 才能实现烯醇式互变异构 三元碳环的合成常采用卡宾对双键的加成 烯丙基醇的效果比较好因为OH与试剂可以形成氢键 上面的化合物中OH与三元环在同一侧可能也是由于形成氢键的缘故 这个反应中还常用氯碘甲烷来代替二碘甲烷 以提高产率 关于卡宾的基本概念 来自Carbene的音译 也叫碳烯 分为单线态 Singlet 和三线态 Triplet 三线态比单线态稳定 单线态的反应是立体专一的 sp2杂化 单线态sp杂化 三线态 TM285的合成分析中 顺式的立体化学是合成的线索 合成 二卤代卡宾也是一种常见的情况 主要是氯仿和溴仿 在碱的作用下发生如下的反应 多卤代羧酸盐和多卤代羧酸酯也可裂解为二卤代卡宾 例如 分子内的反应也是很有价值的 例如TM287的合成 合成如下 再如TM287A的合成分析如下 合成如下 二 四元环 四元环的合成主要采用光化学 2 2 环加成的方式 这种反应要求一个分子采用HOMO 另一个分子采用LUMO 由以下轨道形式可见乙烯间的反应必须在光照下 即激发状态下的反应 乙烯和1 3 丁二烯的轨道形式 科研工作中较为重要 最有代表性的是Corey的石竹烯合成中采用的这一应用 再如TM293的合成 合成 FGI是容易做的 产物早年被VanTamelen用于Dewar苯的合成中 三 复习题 TM295的合成中要用到酰基碳烯和Birch还原等反应 合成 为TM297建议一个合成方法 合成 第九章综合复习题 试设计TM301的合成 复习题32 设计TM303的合成 它是合成存在于蚂蚁中的某些物质时的中间体 分析 必须首先确定是切断醚环还是 不饱和醛 无疑 二者都可以产生合理的路线 但这里只给出一种 这是一个1 6 二羰基化合物 必须 重接 成环己烯 如果把它转化为羰基化合物 这里就有一个D A加成产物的氧代模式 合成 实际上按照这一路线用马来酸酐进行反应是一个成功的合成 J Amer Chem Soc 1958 90 3937 复习题33 设计TM305的合成 它是1974年上市的叫做 clopinac 的消炎药 分析 可从最敏感的部位开始 即N C C键 因为这样可以得到一些羰基 如同框格253 7那样 额外COOH的存在可作为1 4 二羰基切断的指南 合成 要知道制药公司是如何制备这些产物的是很难的 可以理解 所以这里只能推测 复习题34 试为玫瑰氧化合物TM307设计一个合成 它是存在于玫瑰花和老鹤草油中的一种香料 现在是通过氧化另一种天然产物香茅醇而制得的 分析 这个环醚显然可来自开链二元醇 现在有一个1 5 二氧化的关系 如果有两个羰基 那它就来自Michael反应 合成 你将看到 这样分析所得到的两条路线都是有问题的 对于路线a 已知丙二酸负离子无例外地进攻某些Michael受体低位组一侧 第十章战略 一 收敛型合成 合成中步骤增加 差率急剧下降 如下列两例 各步产率均为90 但结果完全不同 1 A B C TM73 2 A B C D E TM59 收敛合成 总产率为73 分析TM311的合成 两种不同战略的合成如下 抗帕金森药物 商品名trihexylphenidyl 按照最大简化和利用分支点的原则 设计TM316的合成 按照a的切断得到大小相近的两个片段 合成 二 战略性的设计 a 碳 杂原子键 制备碳 杂原子键而后再把它转变成碳 碳键是一个好的战略 Claisen重排就是这样的一种方法 例如TM320的合成 合成 从易得的儿茶酚 A 开始 脂肪族乙烯基烯丙基醚也可发生这类反应 文献上叫做Carroll反应 机理过程如下 整个过程使碳链增长 所以是一个很有用的过程 相应的氮化合物也发生这样的反应 如何引申这个方法来制取TM324呢 合成如下 Favorskii反应 经烯醇式互变异构 另一个类似的例子是关于烯胺烷基化的 这个反应对于活泼的 卤代羰基化合物进行得相当好 框格175等 但简单的烷基卤常在氮上反应 由于烯丙基发生了重排 所以原来它应该是在氮原子上的 由于烯丙基发生了重排 所以原来它应该是在氮原子上的 用分子内的反应来建立两个官能团之间正确关系的战略是十分重要的 很明显 我们可以切断TM328的a和b 因此在合成时要在PhOMe上增加四个碳的片断 引进a键是很容易的 因为这里是MeO的邻位 但b键就难了 这里的战略是首先引进a键 而后再用分子内反应迫使b键进入适当的位置 丁二酸酐是一个方便的四个碳的亲电试剂 b 稠环化合物 共同原子法试分析TM329的合成 按照A的切断 碳为负离子 而另一个切断点应该是一个离去基团 合成大致过程如下 来自Robinson环化 用共同原子法设计TM332的合成 A和B都是1 5 二羰基化合物 但只要B可按正常的方式加以切断 相同的原料 合成 此化合物已由Lewis合成过 每一步都使用了烯胺 下面的TM332A是中科院2003年的一道合成题 来自Nobel奖得主Corey的长叶烯全合成 难度很大 其中就利用了共同原子法 全合成过程如下 写出下列反应的机理 本题就可采用前面类似的共同原子法找出是哪里发生了反应 三 考虑所有可能的切断 面对一个化合物的合成 各种可能的途径都要考虑到 以便比较出哪一条路线更加合理 试设计TM344的合成 合成 让R Et 合成就容易了 富马酸乙酯 TM346的合成更具有挑战性 合成 对酮加成而不是酯 六 官能团的添加FunctionalGroupAddition FGA 合成饱和烃的战略377 在TM377的合成中 要用些什么战略呢 异丙基可来自一个羰基和格氏试剂 有两种方式 379 战略a可以回到D A反应 如果加另一个双键的话 b 添加官能团于中间体 381 我们总是假定形成五 六元环的分子内羰基缩合反应是优先于形成四元环的反应的 但七元环如何呢 最近有些化学家要研究这一问题 选择了TM381的环化 看生成的是A还是B 首先要制得TM381 那你建议他们该如何合成呢 分析 1 6 二羰基化合物 采用重接 但到382B就终止了 后者不是一个容易制备的化合物 我们可以在382A的什么位置加一个羰基以便可以进行某些有益的切断呢 如果把A转变为383A 这样就可以切断 不饱和酮 得到只有一个环的原料 合成 事实上这个化合物已按照与我们的设计稍微不同的战略合成出来 乙基是在后来加上的 当用碱 MeO MeOH 处理TM381时 事实上是381A生成了 因此 五元环比七元环更好 J Org Chem 1976 41 2955 尽管原则上你可以在目标分子的任何地方加一个羰基 但要记住 这意味着合成中要增加额外的步骤 因此这是不得已而为之的做法 七 带有不相关的官能团的分子 384 饱和烃成问题是因为它没有官能团 而一个分子带有几个明显不相关的官能团时同样很糟 红没药烯 Bisabolene TM384 有三个双键 但都相隔甚远 按照每个双键可能的来源以及合成的可能顺序 做一个可能的战略评价 385 a 这个双键几乎肯定来自Wittig反应 即用Ph3P CH2与相应的酮作用 这是一个好的起点 b 这个双键可能来自MeMgI对一个酮的加成 D A反应 Birch还原或Robinson环化 从这里开始不太好 c 这个双键可能来自一个Wittig反应 两种途径 或通过Me2C CHCH2Br TM31 对其它化合物的加成 相当好的一个起点 经过权衡 看来最好是从a开始 进行第一次切断 并建议接下来该如何 a的端烯可来自Wittig反应 接下来可以在框格385的b和c之间进行选择 如果你还未选择这样做的话 就先对这些切断进行考虑 合成 第十二章总复习题 392 总复习题1 叶醇 TM392 广泛存在于植物中 具有绿叶和青草的特征的气味 但只有顺式异构体才有这种气味 如何合成它呢 393 分析 顺式烯烃来自一个炔烃 于是得到如下的切断 合成 Sondheimer J Chem Soc 1950 877 用此法得到了叶醇 394 总复习题2 萜品醇也是广泛存在于植物中的 且是最早分离出的纯粹天然产物之一 原先对它的结构到底是TM394A还是TM394B曾有过质疑 试合成这两个化合物 以便于天然产物进行比较 分析 用于这些化合物合成的任何战略都要是基于D A反应或Birch还原的 合成 由于我们可以从相同的中间体395A得到这两个化合物 我们将利用Birch还原的路线 结构TM394A被证明是 萜品醇 最短的合成路线是由Alder和Vogt用D A反应实现的 Annalen 1940 564 109 396 综合复习题3 House J Org Chem 1965 30 1061 想要研究分子内的D A反应 需要象TM396这样