《神经免疫认知》PPT课件.ppt

NRR高富丽 神经免疫 认知 疼痛与NRR NRR高富丽 目录 神经免疫 疼痛 认知 NRR NRR高富丽 神经免疫 忧郁的妇女较乐观的女性易罹患癌症 七情 喜 怒 哀 思 悲 恐 惊 致病 情绪因素至少可部分地影响机体的抗病能力特别是免疫力 从而加速或延缓疾病的发生和发展 神经免疫内分泌学 NRR高富丽 神经 内分泌和免疫系统间的关系探讨进入一个新的阶段 神经免疫内分泌学渐趋成形 这主要基于下述事实 众多的神经递质 神经肽及激素于在体和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答的各环节 2 免疫细胞膜上及胞内有多种神经递质 神经肽或激素的受体的表达 NRR高富丽 3 免疫细胞可合成某些神经肽或激素 4 神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子 如细胞因子等 且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛 5 神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系 6 许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系统间的交互作用密切相关 NRR高富丽 围绕神经免疫内分泌系统间交互影响 还有众多名词术语从不同的角度加以反映 如神经免疫学 心理神经免疫学 行为免疫学 免疫精神病学 神经免疫发生 神经免疫调节等 Blalock提出的 神经免疫内分泌学 因精神心理活动是神经系统的高级功能 精神疾患的发生有深刻的神经内分泌基础 且以上各术语的共同基础是神经免疫内分泌系统间的交互作用 即为 神经免疫内分泌网络 NRR高富丽 亲免素 是指免疫抑制剂环孢素A CsA FK506及雷帕霉素 RAPA 等的结合蛋白 试验已证实的功能 1 神经保护作用 2 促神经再生作用 NRR高富丽 神经再生 Gold等发现 FK506可促进损伤后的大鼠坐骨神经的再生 还可促进PC12细胞 大鼠嗜铬细胞瘤细胞 轴突的长出 有NGF存在下 FK506可显著增强NGF的效应 FK506还能促进感觉神经节的生长 Steiner等发现 FK506的类似物还可以促进损伤髓鞘的再形成 因此 其对外周及中枢的脱髓鞘性疾病亦有治疗价值 NRR高富丽 目前 对亲免素配体神经保护作用的机制不甚明了 大致可以分为两类 1 与其对钙调磷酸酶 CaN 的抑制作用有关 这一类研究大多围绕CaN作用的底物展开 2 与其对CaN的抑制作用无关 这一类观点的着眼点主要放在亲免素的分子伴侣作用方面 两种观点的最后澄清 将决定亲免素配体是否适宜作为一种神经保护性药物用于临床 用亲免素 配体对CaN的抑制作用来解释其神经保护作用 用亲免素的分子伴侣作用来解释其促进神经再生作用可能更为合理 NRR高富丽 亲免素 配体对多种神经元具有保护作用 对于损伤后的轴突 髓鞘均有显著的促再生作用 因而具有广泛的应用范围 如PD 老年性痴呆症 AD 糖尿病所致的外周神经病及外周神经损伤等 它又具有相当大的应用优势 如可口服 易于通过血脑屏障 特异性强 其靶蛋白FKBP在脑内广泛地分布 对正常神经组织不产生过度生长效应 此外 FK506还具有良好的药代动力学特征 在神经组织中的蓄积 一次给药72h后仍具有生物学活性等 因而较多肽类生长因子具有更好的应用前景 目前已得到了FKBP212和FKBP252的晶体结构 这为人们以FKBP212和FKBP252为靶点设计免疫抑制剂和神经营养剂创造了有利条件 NRR高富丽 尽管人们对亲免素 配体神经系统作用的机制还没有完全研究清楚 但人们已不断地开发出了新的亲免素 配体 并避免其免疫抑制作用 保留其神经系统作用 有些已进入了 期临床试验阶段 NRR高富丽 疼痛疼痛是机体受到伤害性刺激所引起的一种不愉快感觉和情感体验 是一种复杂的生理 心理活动 它包括两种成分 伤害性刺激作用于机体所引起的痛觉 痛觉作为感觉 与视听触压等感觉不同 有特殊属性 它不是单一的感觉 往往和其它感觉混杂在一起 组成复合感觉 痛觉常伴有强烈的情绪反应 构成复杂的心理活动 疼痛具有经验属性 同样损伤对不同的人 甚至同一人不同时间会产生不同效果 因此在疼痛治疗中既要阻断疼痛感觉的产生 又要对疼痛心理方面进行治疗 疼痛常伴有躯体运动反应和内脏自主神经反应 躯体运动反应对机体有保护作用 可使机体躲避伤害性刺激 先天性无痛者往往发生严重损伤甚至危及生命 内脏自主神经反应表现为心率加快 血压升高 呼吸改变 面色苍白 四肢发凉 恶心 呕吐等 实际上是机体的应急反应 但如原有循环 呼吸系统疾病者 有可能使病情加重 NRR高富丽 认知 指通过心理活动 如形成概念 知觉 判断或想象 获取知识 习惯上将认知与情感 意志相对应 指人们获得知识或应用知识的过程 或信息加工的过程 是指人认识外界事物的过程 即对作用与人的感觉器官的外界事物进行信息加工的过程 这是人最基本的心理过程 它包括感觉 知觉 记忆 想象 思维和语言等 人脑接受外界输入的信息 经过头脑的加工处理 转换成内在的心理活动 再进而支配人的行为 这个过程就是信息加工的过程 也就是认知过程 NRR高富丽 疼痛发生的机制 尚不完全清楚 一般认为神经末梢 伤害性感受器 受到各种伤害性刺激 物理的或化学的 后 经过传导系统 脊髓 传至大脑 而引起疼痛感觉 同时 中枢神经系统对疼痛的发生及发展具有调控作用 一 伤害性感受器 nocieeptor 包括感觉神经的游离端 终末神经小体和无施万鞘的末梢轴索 根据身体分布的部位及接受刺激的不同 可将伤害性感受器分为皮肤 肌 关节和内脏伤害感受器 由这些感受器将接收到的刺激传到脊髓 进而通过上行传导束传人大脑 形成疼痛感觉 NRR高富丽 二 疼痛在末梢的传导疼痛通过细的有髓鞘的Aa和无髓鞘的C传导神经纤维来完成 其中有髓鞘的A 纤维传导速度快 传导针尖样刺痛和温度觉 无髓鞘的C纤维传导速度慢 传导钝痛和灼热痛 疼痛通过Aa纤维和C纤维传导至脊髓后角的T细胞 transmissioncell 兴奋后的T细胞再通过脊髓丘脑束将疼痛传导到脑 粗神经纤维不直接传导痛觉 但由其传人的冲动可通过 闸门 机制抑制痛觉向中枢的传导 另外 由脑干网状结构发出的与疼痛有关的下行抑制通路 主要通过缝际核产生的5一羟色胺 以及网状结构产生的脑啡肽和内啡肽 使脊髓后角的传入信号减弱 NRR高富丽 三 疼痛在中枢的传导主要有两条途径 经脊髓丘脑束到丘脑再逐渐传至大脑度层 使机体感知疼痛的有无和发生部位 经脊髓网状系统传至脑干网状结构 丘脑下部及大脑边缘系统 引起机体对疼痛刺激的情绪反应和自主神经系统的反应 四 疼痛的感知和识别疼痛冲动传人中枢后 其感知和识别需要经过整合及分析 其中 中央回负责感知疼痛部位 网状结构 大脑边缘系统 额叶 顶叶 颞叶等广泛大脑皮质负责综合分析 并对疼痛产生情绪反应 发出反射性或意识性运动 除了上述疼痛机制外 近年来的研究表明 外周敏化和中枢敏化过程在疼痛的发生机制中起着重要作用 NRR高富丽 1 外周敏化 peripheralsensitization 在组织损伤和炎症反应时 受损部位的细胞如肥大细胞 巨噬细胞和淋巴细胞等释放多种炎症介质 同时 伤害性刺激本身也可导致神经源性炎症反应 进一步促进炎症介质释放 这些因素使平时低强度的阈下刺激也可导致疼痛 这就是 外周敏化 过程 外周敏化发生后可表现为 静息疼痛或自发性疼痛 spontaneouspain 指在无外周伤害性刺激情况下所产生的痛觉 系由外周伤害性感受器自主激活所致 原发性痛觉过敏 prima ryhyperalgesia 尽管疼痛刺激轻微 但疼痛反应剧烈 系因感受器对伤害性刺激反应过强所致 异常疼痛 al10dynia 受非伤害性刺激如轻压时即可引起疼痛 NRR高富丽 2 中枢敏化 centralsensitization 组织损伤后 不仅受损伤区域对正常的无害性刺激反应增强 邻近部位未损伤区对机械刺激的反应也增强 即所谓的继发性痛觉过敏 这是因疼痛发生后 中枢神经系统发生可塑性 plasticity 变化 脊髓背角神经元兴奋性增强 呈现 止扬 wind up 效应 也即中枢敏化过程 在疼痛传递过程中 有许多神经递质作用于脊髓的多种受体 其中 N一甲基一D f 冬氨酸 NMDA 受体与脊髓背角的 上扬 效应 中枢敏化的发生以及外周感受区域的扩大等现象密切相关 NRR高富丽 认知的机制 认知生理心理学 eognitivepsyeh physiology 心理学的一个新分支 即从心理学与生理学角度研究认知过程及其机制的一门跨界科学 认为人的心理的产生与变化是生理变化与认知活动两者交互作用的结果首先是由躯体系统包括感受器 眼 耳等 将信息传入神经中枢 然后经大脑的认知功能并与以后的经验核对后 表现出行为反应 认知生理学从心理学 医学和生物医学工程等跨学科的视角 采用现代电子科学的精密技术 用信息加工观点研究躯体系统 中枢神经系统 主要是脑 骨骼肌肉系统 自主系统 胃肠道 心血管系统等 及其神经相互联系之间的相互作用及其反馈性作用 在基因分子水平 认知神经科学采用分子生物学的方法 寻找各种认知活动的神经系统分子基础 NRR高富丽 初步的研究表明 记忆与一些蛋白以及蛋白的基因调控有关 而基因的突变或缺失也可以导致动物的学习记忆的障碍 注意的警觉网络与去甲肾上腺素有关 而乙酰胆碱与注意的定位网络有关 NRR高富丽 中枢神经系统的神经元和突触具有可塑性 他们能够发生贯穿整个生命过程的长时程改变 研究这种长时程变化的分子和细胞学机制 不仅可以帮助我们了解大脑如何学习和储存新的知识 而且还可以揭示机体损伤后病理变化的机制 一些专家认为 一方面学习和记忆等生理学功能的神经机制可能与大脑在疼痛期间的反常或机体损伤相关的变化过程共用一些信号分子 另一方面 一些不参与认知学习和记忆过程的突触和神经元网络机制也可能与疼痛的病理过程相关 NRR高富丽 伤害性感受可以从脊髓传递到前脑并在不同水平受到调节 其中 前扣带脑皮质 ACC 在痛觉的感受和调节中具有重要作用 一些实验结果表明 ACC中的N2甲基2D2门冬氨酸 NMDA 受体依赖的 钙 钙调蛋白激活的腺苷酸环化酶 AC AC1和AC8 在慢性痛的表达过程中起着重要的作用 ACC还可以通过激活内源性易化系统影响脊髓背角的痛觉信号传递 这些结果为机体对损伤的生理反应如痛行为反应 情绪变化和不良记忆等提供了重要的突触和分子水平的机制 加强对疼痛机制研究 会带动中国的神经科学的基础和临床研究 NRR高富丽 加拿大科学家DonaldHebb在他的著名著作TheOrgani2zationofBehavior中提出了一条突触工作的基本原则 即 当两个神经元同时显示出活性时 他们之间的突触强度应该得到增强 随后 在海马中发现的长时程增强现象为大脑的学习功能提供了一种的突触模型 最近在小鼠基因技术领域的进展使得人们有可能研究特定的基因在突触信号传递 可塑性中的功能甚至是动物行为 如记忆 持续性疼痛和药物成瘾 中的功能 NRR高富丽 几点注意 并不是所有的对疼痛的研究都需要和 疼痛 相关 很多基本的动物模型能够提供损伤机制的模型 但是可能与疼痛并不相关 因为它们并没有能够感觉痛觉的大脑 如果缺乏对痛觉分子机制的了解 而仅仅简单地追求与临床的或人体的痛觉研究大概只能得到一些肤浅的数据 其次 生物学家有必要了解 疼痛是整个包括从外周到中枢系统共同合作的结果 而不仅仅只是脊髓或者外周背根神经节细胞的功能 再次 我们在学