《经验性治疗》PPT课件.ppt

对发热性嗜中性白血球减少症的经验治疗的理解 JavierB ez Villase orMDMedicalDirector AntiinfectivesWHHM Merck Co 嗜中性粒细胞 嗜中性粒细胞是对抗细菌和真菌感染的主要防线 在感染进程中也起着关键作用 适当数量和功能的嗜中性粒细胞对于保持我们的身体健康 预防细菌和真菌疾病是必要的其数量或功能的任何变化都会转化成对免疫反应的损伤很多研究都论述了当嗜中性粒细胞计数下降和再次升高后病人的反应 什么是嗜中性白血球减少症 特别地 嗜中性白血球减少症定义为绝对嗜中性白细胞计数 ANC mm3 低于500 其中 ANC定义为 ANC 总WBC计数x of嗜中性白细胞 带 嗜中性白血球减少症是一种经常发生在极低WBC患者身上的疾病 其原因为 基础血液学恶性肿瘤 比如说 白血球过多症 其他血液病症最近高剂量化疗最近的骨髓移植 烟曲霉 外观 尖锐分枝 具隔膜的菌丝 曲霉感染的风险因素 嗜中性白血球减少症淋巴瘤 白血球过多症 特别是为了缓解进行高剂量化疗的时候 骨髓或实体器官移植 同种异体 自体同源高剂量的皮质类固醇 通常和GVHD相关 烧伤慢性肉眼肿疾病 曲霉感染的风险因素 曲霉在环境中广泛分布 存在于空气 土壤 植物 水和腐烂的植被中 家庭中的来源包括通风孔 潮湿的地窖 土壤 尘土和食物 在医院中的来源包括施工工程现场 曲霉菌孢子是靠空气传播的 可以通过如下途径进入缺乏免疫力的人体 肺副鼻窦创伤的皮肤 IV插导管部位 3度烧伤 侵袭性曲霉病 局部感染 肺 窦 播散 靠血液传播 吸入的曲霉 终末器官感染 脑 窦 血管内 口咽和食管念珠菌感染的风险因素 嗜中性白血球减少症皮质激素新生儿糖尿病HIV AIDS OPC的CD4300 200食管 广谱抗菌素 导致口咽部微生物菌丛的变化粘膜炎 继发于化疗唾液腺机能障碍 口干燥症 念珠菌感染的风险因素 嗜中性白血球减少症ICU环境 特别是术后单元皮质激素静脉高营养 IV插导管部位 IVDU烧伤 重度皮肤病症新生儿糖尿病广谱抗菌素导致口服 胃肠局部感染的任何风险因素 念珠菌感染 假菌丝出现的酵母 念珠菌病 局部感染c定植 皮肤 胃肠 阴道 播散 靠血液传播 终末器官感染 肺 肝脾脏 眼睛 心脏 肾脏 脑 念珠菌血流分离菌中的物种分布 SentryProgram 1997 物种美国加拿大南美所有 203 61 42 306 白色念珠菌56 252 540 553 3光滑念珠菌18 711 52 415 0近光滑念珠菌8 922 938 115 7热带念珠菌6 98 211 97 8克鲁斯念珠菌2 51 6 2 0吉利蒙念珠菌0 5 2 40 7念珠菌物种6 43 34 75 8 嗜中性白血球减少症和感染的关系 每100天的感染 绝对粒细胞计数 mm3 数据摘自BaltimoreCancerResearchCenter NCI 1974 1977 感染通常是病人的ANC的直接结果 中性白细胞减少症环境下的发热 定义为单次温度 38 5 C 或者重复的温度 38 0 C 在发热和嗜中性白血球减少症的环境下 通常难以获得感染的诊断 因为病人通常表现出最低程度的感染体征或症状 因为他们缺少足够的WBC来产生炎症反应 仔细体检和适当的培养物对诊断来说通常是必要的辅助 发热性嗜中性白血球减少症中感染的诊断 每天应该进行体检1 3次 察看特定部位血液培养物 每个端口和周围 其他常规无菌部位的革兰氏染色和培养物 尿 导管尖头 其他液体 及时没有化脓 放射照相评价 CAT 窦 如果有症状的话 发热性嗜中性白血球减少症中感染的诊断 口腔 口咽 25 粘膜炎 鹅口疮 下呼吸道 25 皮肤和IV导管 血液 15 肛门周围区域 10 直肠周围脓肿 尿道 5 10 鼻腔和窦 5 中性白细胞减少症感染的部位 只有在30 40 的发热嗜中性白血球减少症病例当中 发热的实际病因被确定为 经验治疗的目的 在二十世纪六十年代后期 据确定 在凝血素恶性肿瘤嗜中性白血球减少症患者中 革兰氏阴性菌血症有90 的死亡率1971年 Schimpff等提出一旦嗜中性白血球减少症患者被怀疑发生感染 应立即采取利用抗生素来进行经验治疗 比如说出现发热 即使在经验治疗下 在发热和嗜中性白血球减少症患者当中 抗菌治疗的死亡率仍然有10 Schimpffetal NewEnglandJournalofMedicine 1971 284 1061 5 发热性嗜中性白血球减少症中的感染过程 发热性嗜中性白血球减少症的天数 1 3 2 6 5 4 7 革兰氏阴性细菌 大肠杆菌 克雷白氏杆菌属 假单孢菌属 革兰氏阳性细菌 葡萄球菌属 heme链球菌 厌氧菌病毒真菌 念珠菌 曲霉 抗菌治疗 内酰胺 内酰胺 氨基葡糖苷 喹喏酮 抗真菌治疗 添加万古霉素 微生物 经验处方 真菌感染为什么用经验治疗 Pizzo等报告 发热性中性白细胞减少症患者中对一周的合理抗菌治疗无反应的人群中 高达33 的发生了全身真菌感染深度念珠菌和曲霉感染的死亡率超过了35 80 1982年 Pizzo等在使用两性霉素B之后发表了几项研究 深度真菌感染的发生率下降 50 的患者退热 Pizzoetal AmerJourofMed 1982 72 101 111 对于真菌感染 什么时候在经验治疗中加入抗真菌药物 持续的发烧 1周持续嗜中性白血球减少症患者 在1周或更晚之后 发烧复发嗜中性白血球减少症恢复的时候 持续或复发的发烧 可疑的肝脾念珠菌病 窦压痛和面部肿胀鼻腔溃疡伤口 有黑色焦痂 曲霉 毛霉 虽然使用了广谱抗菌素 肺浸润 或在胸部照相时显示新的灶性伤口 Walshetal CID 1994 18 793 8 等待一周再进行抗真菌治疗是不是时间太长了 1989年 EORTC报告了抗真菌治疗的早期治疗的利益 在抗菌素治疗不成功4天之后 就是在96小时之后 特别的深度的嗜中性白血球减少症 100mm3 每当没有给服抗真菌口服预防的时候临床证据的病例 可能代表真菌感染病灶高危患者 同种异体的BMT 等等 抗真菌治疗的早期治疗 在大量的癌症 移植中心成为标准 EORTCGroup AmJourMed 1989 86 668 72 当前经验性抗真菌治疗的目标 经验抗真菌治疗的应用具有双重效应 抑制伴随着广谱抗生素使用的真菌过度生长 和播散前临床症状不明显的局部霉菌疾病的早期治疗 黄金标准 两性霉素B每天剂量0 6mg kg day对于疑似的曲霉或毛霉感染的病例 逐步增加到1 5mg kg day用药 直到嗜中性白血球减少症缓解 或者 如果真菌感染是确定的 或高度可疑的 直到给予完成的疗程 传统上是2 3克 在嗜中性白血球减少症过程中 对于确诊的侵入性真菌感染患者 在任何将来的缓解诱导嗜中性白血球减少症阶段 应该经验性的给予两性霉素B 以防止复发 抗真菌药物的选择 Pizzoetal NewEnglandJournalMed 1993 328 1323 32 IDSA指导原则 2002年 中性白细胞减少症患者中发烧的细菌学原因 革兰氏阳性球菌和杆菌葡萄球菌属 凝固酶阳性 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性 表皮葡萄球菌 yotros 链球菌属 肺炎链球菌化脓性链球菌草绿色链球菌组粪 屎链球菌 棒状杆菌属杆菌属单核细胞增多性李司忒氏菌粘滑口腔球菌rhammesus乳酸杆菌明串珠菌属革兰氏阴性球菌和杆菌大肠杆菌克雷白氏杆菌属铜绿假单孢菌肠道细菌属变形菌属沙门氏菌属流感嗜血杆菌不动杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌柠檬酸细菌属黄杆菌属紫色杆菌假单孢菌属 diferentesa铜绿假单孢菌 军团杆菌属 奈瑟菌属莫拉菌属埃肯菌属金氏杆菌属加德纳菌属志贺菌属 欧文菌属粘质沙雷菌哈夫尼菌属栖稻黄单胞菌氧化木糖无色杆菌爱德华氏菌属普罗威登斯菌属摩根氏菌属小肠结肠炎耶尔森氏菌嗜二氧化碳噬细胞菌属木糖氧化产碱菌副溶血性弧菌脑膜脓毒性金黄杆菌洋葱伯克霍尔德菌具核梭杆菌口腔纤毛菌甲基杆菌菌属厌氧球菌和杆菌拟杆菌属梭状芽胞杆菌梭形杆菌属丙酸菌属消化球菌韦荣球菌属消化链球菌属 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 定义 发烧 单次的测量 38 3 C 100 9 F 或温度 38 C 100 4 F 1小时嗜中性白血球减少症 绝对中性白细胞计数 ANC 500中性白细胞 mm3或 1 000细胞的计数 可以预测的下降到 500 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 初始治疗 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 无发热患者的管理 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 发热患者的管理 AmphotericinB Noevidencesupportinguseofcaspofunginatthistime 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 治疗的持续时间 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 中性白细胞减少症的患者的真菌感染 念珠菌感染一般是重复感染真菌病原体为感染的主要原因上不常见的 CANCIDAS使用在2002年指导原则中没有推荐 因为当时它的适应证是难治性或不耐受的曲霉病 所有 陈述为 现在 2002年 没有卡泊芬净使用的证据 2002年患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则 HughesWTetal CID2002 43 持续中性白细胞减少症的患者中的经验治疗 当前的治疗将没有明确感染的患者置于大量药物相关的不良体验的风险之下在经验治疗的环境下 毒性有限的其他抗真菌药物的作用需要探索对于念珠菌感染 吡咯类缺乏抗真菌活性特别的 氟康唑缺乏s曲霉活性科赛斯 最佳的经验抗真菌治疗选择是什么 两性霉素B对AmBisome liposomalAmpB 787名患有发烧和嗜中性白血球减少症 进行经验抗菌治疗至少5天的患者进行的随机化 双盲研究 来对比AmphoB 0 6mg kg day 和AmBisome 3 0mg kg day 复合5点终点察看的是发烧缓解 突破真菌感染 治愈的基线真菌感染 7天治疗后的存活 研究药物没有因为毒性 不良事件而停止疗效 y AmphoBAmBisome 总体成功170 49 4 172 50 1 突破感染27 7 8 11 3 2 p 0 009 Walshetal NewEnglandJournalMed 1999 340 10 两性霉素B对AmBisome liposomalAmpB 安全性 AmphoBAmBisome 发烧150 43 6 58 16 9 寒战 僵直253 73 5 129 37 6 恶心89 25 2 90 26 2 呕吐81 23 5 52 15 2 肌酐升高 2倍的基线值116 33 7 64 18 7 3倍的基线值57 16 6 28 8 2 低钾血40 11 6 23 6 7 低镁血症89 25 2 69 20 1 肝毒性70 20 3 61 17 8 最佳的经验抗真菌治疗选择是什么 Walshetal NewEnglandJournalMed 1999 340 10 试验方案026 研究特性 研究总共入组1 111名患者 并接受研究治疗总共116个研究地点 分布在27个国家32个地点在美国61个地点在14个欧洲国家10个中心在拉丁美洲国家6个中心的加拿大7个中心在澳大利亚 台湾 新西兰和南非每个中心入组大约5到30名患者研究持续时间 31个月 2000年1月到2002年8月 疗效评价 治愈试验 满足5部分复合终点所要求的有利的总体反应 治疗后存活7天 治疗后突破IFI长达7天的预防 在嗜中性白血球减少症阶段 发烧缓解48小时 没有由于缺乏疗效或研究药物毒性而停止 基线IFI的成功治疗 试验方案026 总体疗效结果 有利的总体反应 治愈检验 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MITT 主要分析 卡泊芬净 AmBisome Success EP 次要分析 EstimatedDifference 190 556 181 539 34 2 33 6 MITT 0 2 5 6 6 0 135 448 140 453 30 1 30 9 EP 0 9 7 2 5 4 Succes