临床实用药剂学知识——李大魁.ppt

临床实用药剂学知识 北京协和医院药剂科李大魁Email dklee 18 Jun 2009 2020 2 9 dklee 2 为什么现在要提出药剂学问题 剂型是药物临床价值的体现剂型因素 新剂型增加快 用药方式多样化 缓控释 吸入 透皮等出现新问题临床因素 重视药理 忽略药剂 有些医疗差错事故与剂型不正确使用有关传统医学教育中药剂内容不多传统药剂学与临床结合欠密切 重视工业药剂 2020 2 9 dklee 3 药品价值的体现 更好的效果副作用少减少用药过程中的监测顺应性好使用方便 2020 2 9 dklee 4 药物剂型的临床价值 改变药物作用的性质 硫酸镁调节药物作用的时间 气雾剂 注射剂 缓控释制剂 透皮制剂降低或消除药物的毒副作用 缓释茶碱改变药物作用部位 使药物具有靶向性 脂质体 磁性靶向 pH敏感靶向等 2020 2 9 dklee 5 不同适应症证对剂型的要求 有的疾病要求药物尽快达到峰浓度 以便迅速产生药效 如解热止痛药 有的需要较高的血药浓度 如抗生素等 有的需要较恒定的血药浓度 如多数慢性病的治疗药物 治疗浓度范围较窄的药物 如拜心通 有的药对某些疾病确有疗效 但有一定的副作用 就需要改进剂型以减轻副作用 如烟酸缓释片 2020 2 9 dklee 6 不同剂型适应症可能不同 克拉霉素 常释片 敏感菌感染缓释片 中轻度敏感菌感染伊曲康唑 针剂 口服液 深部真菌感染胶囊 浅部真菌感染他克莫司 胶囊 抗排异软膏 顽固性湿疹 2020 2 9 dklee 7 药物制剂概述 常规剂型 包括片剂 胶囊剂 注射剂 软膏剂等传统的常规制剂 片剂 分散片 咀嚼片 可溶性片 舌下片 薄膜包衣片 多层片 异型片胶囊剂 肠溶胶囊 阴道用胶囊 2020 2 9 dklee 8 药物制剂概述 药物传输系统 DrugDeliverySystems 目的 控制药物释放速度 部位 时间手段 缓释和控释系统 sustainedreleaseandcontrolledreleasesystems 主要口服骨架片 膜控包衣片 微丸包衣技术及胶囊 渗透泵片等经皮给药系统 transdermalDrugDeliverySystems 皮肤帖敷达到稳定和长时治疗作用的缓释和控释系统靶向给药系统 targetingDrugDeliverySystems 血管给药 利用脂质体 微囊或微球等载体将药物有目的传输指某特定组织或部位的系统 缓控释制剂 2020 2 9 dklee 10 缓释和控释制剂定义 中国药典1995 2005版 过去很混乱 1985后开始规范术语缓释制剂 SustainedRelease 在规定溶剂中 按要求缓慢非恒速释放 1级速率 由日用药3 4次减少至1 2次控释制剂 ControlledRelease 在规定溶剂中 按要求缓慢且恒速释放或接近恒速释放 0级速率 由日用药3 4次减少至1 2次 2020 2 9 dklee 11 平稳的血药浓度 减少副作用 Adaptedfrom ThoySM DileaC MartinPTetal Bioavailabilityofofonce dailyven lafaxineextendedreleasecomparedwiththeimmediate releaseformulationinhealthy AdultvolunteersCarrTberRes58 492 503 1997 2020 2 9 dklee 12 传统剂型 新剂型的用药方法转变 1缓控释口服制剂优缺点 AdvantagesImprovedcomplianceImprovedtreatmentofchronicillnessReductionoffluctuationinplasmaconcentration prolongedmaintenanceoftherapeuticdruglevelsreducedside effectsfromtoxicdruglevelsreducesymptombreakthroughReducedGIirritationReducednumberofdoses DisadvantagesIncreasedcost ofdrugmanufactureperunitdoseInappropriateproductmanufactureGreateramountofdrugadministeredperunitdose overdosage poisoningSusceptibilitytodifferencesingastrointestinaltransittime 2020 2 9 dklee 13 2020 2 9 dklee 14 2020 2 9 dklee 15 2020 2 9 dklee 16 渗透泵式控释片 2020 2 9 dklee 17 异乐定长效50mg血药浓度曲线 2020 2 9 dklee 18 AstraZenecaHomepage2004 5 单硝缓释制剂释放模式与疗效关系 2020 2 9 dklee 19 烟酸缓释片研究 剂型与潮红关系 AmJHealth SystPharmVol60 15 2003 2020 2 9 dklee 20 烟酸缓释片研究 剂型与肝毒性关系 2020 2 9 dklee 21 缓控释口服制剂注意点 剂量突释 dumping Medline文献1983 2000共9篇 2 9有damping 而中毒 分片 分胶囊 服用 管饲遇到问题起效时间延迟 如不含速释部分 2020 2 9 dklee 22 Pot chloride EXTENDED RELEASE 如补达秀等 SwallowwholewithfullglassofwaterDonotcheworcrush Youmaynoticesomethingthatlookslikeatabletinyourstool Thisisnormal Micormedex2003 Q3 2020 2 9 dklee 23 依从性与疗效 有效性 心理 安全性 价格 社会 口味 频度 方法 文化 依从性 陈文提供 2020 2 9 dklee 24 改善顺应性实例 慢性病用药1 d 降糖药 降压药抗结核复方制剂肝炎的长效干扰素治疗 2020 2 9 dklee 25 用药次数对依从性的影响 Eisenetal 1990 105patients3differentdosageregimensCompliancemonitoredbyelectronicpillcontainersComplianceassessedoveranaverageof5monthsperpatient 2020 2 9 dklee 26 使用方便 新型定量气雾剂治疗哮喘5 白蛋白用于低血容量休克 20 白蛋白高张 需稀释后用 软袋装密闭式输液方便临床又安全性提高肠道外营养液双腔或三腔袋某些含药输液 脂质体制剂 2020 2 9 dklee 28 两性霉素制剂 AmphotericinBAmphotericinBcolloidaldispersionAmphotericinBlipidcomplexLiposomalamphotericinB 2020 2 9 dklee 29 4种两性霉素制剂常用IV剂量比较 AmphotericinB0 25mg kg dayasasingledose withadjustedincrementsto1to1 5mg kg dayAmphotericinBcolloidaldispersion3to4mg kg dayAmphotericinBlipidcomplex5mg kgoncedailyLiposomalamphotericinB1mg kg dayinitially increasinggraduallyto3to5mg kg day Micormedex2003 Q3 2020 2 9 dklee 30 片型 圆形胶囊 卵园 型片异型片有 无分割线 2020 2 9 dklee 31 包衣片种类 传统糖衣传统肠溶衣薄膜衣肠溶薄膜衣 2020 2 9 dklee 32 TABLETS CAPSULESTHATSHOULDNOTBECRUSHED Avarietyoforalsoliddosageformsaremarketedthatshouldnotbecrushedpriortoadministrationbecauseoftheirformulation Ingeneral theseinclude 1 extendedrelease otherterms slowrelease continuousrelease sustainedrelease controlledrelease timerelease sustainedaction delayedaction longacting repeataction timedelayed medications2 entericorprotectivecoatedmedications3 medicationsformulatedforsublingualorbuccalabsorptionorthosedesignedtoexertalocaleffectinthemouth eg lozenges 4 medicationsthatareoffensive tastingtothepatient irritatetheoralmucosa orcontaindyesorsubstanceswhichmaystainteethortheoralmucosa thesemaybegiventopatientswithNGtubes 2020 2 9 dklee 33 掰开服用拜心通 NifedipineGITS 优喘平可以掰开用 2020 2 9 dklee 34 Thefollowingisapartiallistofproductsshouldnotbecrushed 2 K Dur20mEqKeyERTab 9Klor Con EFUp SmithEffTab 2 6Mag TabSRNicheERTabMotrinUpjohnTaste Tab 2 5NitroglycerinVariousSLTabsPancreaseMcNeilECCap 1ProcardiaPfizerDelayedabsorption 4 7ProscarMerckTab crushedtabsshouldnotbehandledbypregnantwomenTegretol XRCibaERTabTheo DurKeyERTab 2 9舒弗美广东迈特兴华ERTab补达秀广东迈特兴华ERTab福乃得广东迈特兴华ERTab10 2020 2 9 dklee 35 Omeprazole胃管给药问题 OmeprazoleisextremelyacidlabileanddegradesrapidlyinaqueoussolutionswithalowpH atapHoflessthan4thedegradationhalf lifeis10minutes comparedtoahalf lifeof18hoursatpHof6 5 AdministeringomeprazolepelletsdownanNGtubemaynotbeeffectiveforthefollowingreasons CrushedpelletsofomeprazolewillbeinactivatedbygastricpHintactpelletsaretoolargetoflushdownaNGtubeparenteralomeprazolewillnotbeactiveifadministeredorallyNasogastricadministrationofPrilosec waspreparedasfollowsThegranuleswereremovedfromthecapsulesandplacesinasmalldrycupSixto10granuleswereflushedthroughtheNGtubewith10to20millilitersofwater atotalof140milliliterswasused Larsonetal 1996 Micormedex2003 Q3 2020 2 9 dklee 36 DRUG INDUCEDESOPHAGITIS DOXYCYCLINEASPIRINNSAIDsPOTASSIUMCHLORIDE primarilySlow K andotherwaxmatrixforms IRONQUINIDINECLINDAMYCINEMEPRONIUMBROMIDEALANDRONATE Fosamax Micormedex2003 Q3 2020 2 9 dklee 37 DRUG INDUCEDESOPHAGITIS避免方法举例 ALANDRONATE服药方法 Alendronateshouldbetakeninthemorningwithafullglass eg 6to8ounces ofwaterATLEASTone halfhourbeforefood beverages orothermedications Waitinglongerthan30minutesbeforeeatingimprovesabsorptionofalendronate Patientsshouldbeadvisedtotakeeachdosewithafullglassofwaterandremaininanuprightpositionforatleast30minutesaftertakingthedose ProdInfoFosamax 1999 Micormedex2003 Q3 2020 2 9 dklee 38 胶囊剂 传统胶囊肠溶胶囊内容物细粉 主药 赋型剂 填充剂 包衣颗粒小丸 Pellets 均一 不均一小型片 不均一液状 软胶囊 2020 2 9 dklee 39 2020 2 9 dklee 40 小丸型 pellet 制剂 小丸型制剂应用方式 不同粒径混合装囊 Eryc 不同包衣厚度装囊 Contac 制成片剂 TheoDur 小丸型胶囊优点 属多剂量剂型 释药速率可组配 无时滞现象小丸体积小 1 3mm GI输送食物节律的影响小在GI分布面积大 生物利用度高 GI刺激小胶囊含药量宽 1 95 装药量大 达600mg 注射剂 2020 2 9 dklee 42 注射剂 粉针形态 直接冻干型 冻干粉 结晶粉 喷雾干燥初始溶媒 输液用溶媒复配液稳定性 室温 冷藏 冰冻粉针溶解速度粉针 水针利弊混悬型针剂的粒度浓配品用前再稀释pH 渗透压内部压力 有时为负压外璧残留 2020 2 9 dklee 43 注射剂赋型剂问题 表面活性剂过敏 溶血高浓度酒精溶媒输液过快 醉酒样表现输液中一般是不允许有抗氧剂的不少产品对溶媒不做质量控制 空子多 2020 2 9 dklee 44 检索近十年国内外文献80篇国内4篇 国外76篇 郑策等 中国药学杂志2005 40 644 2020 2 9 dklee 45 郑策等 中国药学杂志2005 40 644 2020 2 9 dklee 46 郑策等 中国药学杂志2005 40 644 2020 2 9 dklee 47 郑策等 中国药学杂志2005 40 644 2020 2 9 dklee 48 2020 2 9 dklee 49 聚氧乙烯蓖麻油聚合物 CrEL 过敏反应预防措施 采用非PVC 非聚氯乙烯 输液装置减慢输注速率或适当稀释后输注血中2 l ml即可发生过敏反应预先给与皮质激素 抗组胺药魏晓慧 等 中国医药工业杂志 2001 32 4 188 GelderblomH etal EurJCancer 2001 37 13 1590 2020 2 9 dklee 50 配套输液器材 必须使用非PVC输液器 紫杉醇防止注射剂吸收的个别药物 硝酸甘油类严格避光注射剂 硝普钠 尼莫地平容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理 2020 2 9 dklee 51 塑料与药物的相互关系 透入 气体 蒸汽 液体进入塑料包装内释出 塑料中某些组分释出到药物中吸着 药物被塑料吸着化学反应 药物与塑料某组分反应变性 药物引起塑料的理化性质改变 2020 2 9 dklee 52 我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究 李大魁 刘文彬 诸明 王又红 陈兰英 硝酸甘油在静脉输液管道中的丢失 中国医院药学杂志1989 9 13 16李大魁 诸明 刘文彬 沈以凤 叶立 安定在静脉输液管道中的丢失 中国医院药学杂志1989 9 536 539李大魁 诸明 刘文斌 赵青 氯丙嗪和异丙嗪在静脉输液管道中的丢失 中国医院药学杂志1991 11 496 498 2020 2 9 dklee 53 药品在输液装置的吸着现象 Sorptionphenomena 本质 物理配伍禁忌 physicalincompatibility 定义 完整药物分子自药液吸附到容器 装置表面或吸收到其材质内部研究先锋 MoorhatchandChiou早期研究 Nitroglycerin Warfarin VitaminA Dactinomycin Insulin对象 玻璃 塑料袋 输液装置 输液滤器吸收现象 主要指塑料装置 尤其PVC材质 增塑剂导致 2020 2 9 dklee 54 2020 2 9 dklee 55 输液装置的释出现象Leachingphenomena 主要指PVC的增塑剂 phthalateplasticizers 释出注射剂中的表面活性剂促进释出如紫杉醇注射剂含CremophorEL临用前将本品稀释于0 9 氯化钠注射液或5 葡萄糖注射液500ml中 用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管 静脉滴注 药品说明书2005 2020 2 9 dklee 56 为了使PVC变得透明和柔软 要加入40 左右的添加DEHP增塑剂 而DEHP的释出对人体有害 FormulaforaTypicalPVCContainer Medical PVC中的增塑剂 DEHP 苗岩提供2002 10 2020 2 9 dklee 57 最近的文献报告 乙胺碘呋酮 600ug ml PVC软袋12h 降至60 川芎嗪 0 2mg ml PVC软袋8h 降低26 卡莫司丁 PVC软袋5 52h 降低25 紫杉醇 PVC软袋见白色絮状物芬太尼 PVC软袋15min下降25 CyA PVC管 24小时 损失40 50 FK 506 PVC软袋6h 降低15 尿激酶 PVC软袋2 30min 降低15 20 VitA PVC软袋 降低23 玻璃瓶29 中国药房2003 14 694 2020 2 9 dklee 58 输液胶塞掉皮痟问题 质量标准并不要求100 不掉皮痟丁基胶塞是有安全保证的可见异物是可以被终端滤器截留的贵重药品输液内发现异物可在PIVA条件下过滤至清后谨慎使用问题 胶塞质量与掉皮痟关系 2020 2 9 dklee 59 输液渗透压问题 2020 2 9 dklee 60 临床复配后溶液的贮存稳定性Ganciclovir 10mLvialofganciclovircanbedilutedwith10millilitersofsterilewaterforinjection USP withastabilityof12hoursatroomtemperature thesolutionshouldnotberefrigerated Afterreconstitutionwitheither0 9 SodiumChloride 5 Dextrose Ringer sInjection orLactatedRinger sInjection USP theinfusionsolutionshouldbeusedwithin24hours Theinfusionsolutionshouldberefrigerated ProdInfoCytovene 1998 Micormedex2003 Q3 2020 2 9 dklee 61 注射剂包材废物处理Ganciclovir DISPOSALPROCEDURESGanciclovirisanucleosideanalog considerationshouldbegiventohandlinganddisposalaccordingtoguidelinesissuedforothercytotoxicdrugs ProdInfoCytovene 2020 2 9 dklee 62 50年代玻璃瓶70年代塑料瓶70年代末期全密闭式软袋 输液装置 容器的变革 2020 2 9 dklee 63 输液引起的败血症 回气所致 使用过程输液污染的研究玻璃瓶如悬挂超过48小时 有9 的输液被污染与输液的时间长短直接有关时间越长 危险性越大空气污染情况 DumaRJ WarnerJF andDaltonHPSepticaemiafromintravenousinfusions NewEnglandJ Med 1971 284 257 2020 2 9 dklee 64 仝珉等 四川卫生管理干部学院学报1995 14 1 53 2020 2 9 dklee 65 仝珉等 四川卫生管理干部学院学报1995 14 1 53 2020 2 9 dklee 66 胡必杰等中华医院感染杂志2005 密闭式输液显著降低药液细菌污染率 含药输液问题 2020 2 9 dklee 68 治疗型输液优点 由于其不需要配制 无需添加溶媒 剂量准确 可有效避免二次污染 使用方便快捷葛根素葡萄糖输液 克服了原葛根素小针剂需以50 丙二醇为溶媒而造成血管刺激和过敏反应的缺点 抗感染药阿奇霉素葡萄糖输液的不溶性微粒检查能符合药典规定 避免了以前将阿奇霉素粉针溶于5 葡萄糖液的过程中造成的严重微粒污染 抗肿瘤药米托蒽醌葡萄糖输液的使用 减少化疗药物粉针临时配液时对医护人员潜在的危害 2004 11 17中国医药报2005 03 31 2020 2 9 dklee 69 质量研究和质量控制方面并非等同 大输液在不溶性微粒控制 有关物质检查 提高有效成分分析方法检测的灵敏度与正确性方面要求都更高 丹参小针剂的质控标准仅检查3项 而丹参大输液的检查却有17项丹参大输液有效成分的控制标准也从一种增加至三种 从而增强了药物的可控性及有效性 对某些水溶性较差的药物 小针剂中通过加入助溶剂 调节pH等方法制成 改为大输液后 在其运输或使用过程中 温度变化的情况下 对质量是否合格 有无药物析出 无菌及细菌内毒素和热源检查等问题的研究都增加了一定难度 2004 11 17中国医药报2005 03 31 2020 2 9 dklee 70 卡文 Flu 2020 2 9 dklee 71 给药方式的革新 加药器 安全 无药物气雾泄漏 特别适用于化疗药物 抗生素等有潜在危害的药物 操作简便 节省时间 操作步骤比使用注射器少 微粒产生少 A B C Baxter提供 2020 2 9 dklee 72 气雾剂 2020 2 9 dklee 73 气雾剂的分类 溶液型 Isosorbidedinitrate 含醇类以溶解药物混悬型 70年代兴起 无醇类刺激型乳剂型 供外用定剂量气雾剂 MeteredDoseInhaler MDI 每喷剂量固定 多吸入用非定剂量气雾剂 主要外用呼吸启动的MDI 如3M牌干粉吸入剂 DryPowderInhaler DPI 不含propelant喷雾用溶液 如沙丁胺醇 2020 2 9 dklee 74 影响吸入剂疗效因素 配方及吸入装置方面 粒度分布 剂量恒定 泄漏 压力型 病人方面 操作难度仅次于注射剂 使用指导 手 呼吸操作配合 2020 2 9 dklee 75 各类吸入装置特点 1 MDI 应用最普遍 以混悬型多用必须倒置使用 阀门容积定量 混悬型用前必须摇匀含氟抛射剂 CFC 将禁止使用操作配合很重要 小儿和老人使用困难 2020 2 9 dklee 76 各类吸入装置特点 2 DPI 将禁止CFC使用 导致DPI发展很快呼吸启动 操作配合要求低呼吸启动要求较高吸气流吸入后 必须漱口 减少ADR 尤其是激素类药儿童启动DPI困难 气力不足 干粉局部刺激 2020 2 9 dklee 77 Ventolin吸入后吞咽漱口水后血药浓度表现 杜小丽等 2001 2020 2 9 dklee 78 透皮吸收剂 剂量调整方法起效时间皮肤状态残留药物控释机制防水性能 2020 2 9 dklee 79 芬太尼贴剂安全使用 起效慢 病人自行多贴过量用新贴剂前忘记撕掉旧帖贴药部位热敷或用电热毯病人发烧时必须停用出现呼吸困难 嗜睡 呼吸变慢或头晕等症状时必须就医 台湾医药新闻2006 6 26 2020 2 9 dklee 80 与药剂学有关的不良反应 剂量dumping 血药浓度过高用前稀释不充分 局部和全身反应赋性剂过敏和毒性片剂食道黏附 局部刺激或损伤吸入剂用后不漱口 GI吸收的影响 2020 2 9 dklee 81 高危险药物外形太相似 2020 2 9 dklee 82 小针药品效期标识 潜在医疗风险 医院管理认证必查SFDA不强制要求标识效期 老药价低 企业代表反对 进口合资药100 标识部分国产药已开始标识效期 2020 2 9 dklee 83 药品质量问题 药品质量是药疗前提中国药品质量现状 质量差异大中国医院药师的特殊责任结合临床的实验研究文献复习专题培训 2020 2 9 dklee 84 符合国家相应标准的药品质量是一样的 符合国家相应标准的药品质量是合格的的药品国家药品标准只是及格线 不同厂牌间差异客观存在 换言之 是合格药品但不一定是质量最好的产品内控标准有时是拉开差距的重要指标目前药品标准正在整顿阶段 地标产品尚要生存1 2年 质量调整期间问题较多 杨昭鹏 徐康森 药物分析杂志2002 22 144 146 胸腺肽注射剂质量研究 2020 2 9 dklee 86 甲状腺片质量标准比较 2020 2 9 dklee 87 临床价值需认真评估的新药新剂型 有争议的缓控释制剂小针改大针 含药输液 水针改冻干剂型成盐成酯轮番翻新粉针药物晶形 结晶水改变 2020 2 9 dklee 88 手性药物 ChiralDrug 一种对映体为另一种对映体竞争性拮抗剂 如异丙肾上腺素 实质是两种药两种对映体有不同药理作用 如丙氧酚 实质是两种药一种对映体有治疗作用 另一种有副作用 如氯胺酮 提高质量标准两种对映体都有治疗作用 但一种有副作用 如沙利度胺 淘汰其中之一一种有活性 另一种无活性 如左氧氟沙星 剂量减半疗效相同 价格相近两种都有活性 但代谢方式不同 如奥美拉唑 临床价值略有提高 郑虎药物化学4ed2000p481 2020 2 9 dklee 89 不同规格可能适应症不同 叶酸 5mg叶酸缺乏症400mcg预防神经管畸形甲羟孕酮 2mg妇科病250mg肿瘤治疗 2020 2 9 dklee 90 不同剂型适应症可能不同 克拉霉素 常释片 敏感菌感染缓释片 中轻度敏感菌感染伊曲康唑 针剂 口服液 深部真菌感染胶囊 浅部真菌感染 2020 2