甲状腺相关眼病的诊断与治疗.doc

谢万坤:甲状腺相关眼病的诊断与治疗甲状腺相关眼病（TAO）是临床上最常见的表现为单侧或双侧眼球突出的疾病，居成人眼眶病的首位，其发病病机制尚不十分清楚。TAO又称Graves眼病（GO），1853年Graves首先描述了甲状腺肿的临床表现，因此命名为Graves病（GD）。几乎所有Graves甲状腺功能亢进(GD)患者均伴有不同程度的眼病，而且，GO一般与GD同时出现，但有部分患者的眼病可发生在GD之前或之后。此外，少数桥本甲状腺炎（HT）甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常者也可出现程度不等的眼病。因此，后来有学者建议使用“甲状腺相关眼病”来命名，以强调该病除具有眼部体征外，还可伴随不同程度的甲状腺症状，此名称逐渐被多数学者接受。TAO的主要病理改变是眼眶软组织和眼外肌的炎症反应。早期的病理改变是淋巴细胞和浆细胞在眼外肌结缔组织中的浸润。眼外肌肌内膜的成纤维细胞活化后分泌氨基葡聚糖（GAGs）和胶原，结合很多水分的GAGs造成了组织水肿，成为眼球后组织肿胀的主要原因。在疾病慢性阶段，受累的眼外肌胶原沉积，引起成纤维细胞增殖，纤维增生和脂肪沉积。TAO具体发病机制仍不明确，目前公认属于自身免疫性疾病。淋巴细胞主要是T淋巴细胞参与了自身免疫。而各种细胞因子，特别是肿瘤坏死因子，是自身免疫反应主要的调节因子。眼眶内成纤维细胞抗原的表达，是发病的关键因素。研究发现，在活动期以Th1免疫反应为主，而静止期以Th2免疫反应为主。在眼眶静脉内皮细胞上的表达分子和各种黏附分子的趋化作用下，CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞归巢，并与成纤维细胞表达的促甲状腺激素受体黏附，共同释放各种细胞因子，刺激眼眶成纤维细胞的增殖和眶脂肪的扩张，并刺激成纤维细胞分泌亲水性的氨基葡聚糖。同时，B淋巴细胞同样作为抗原呈递和自身抗体产生细胞而发挥作用。另外促甲状腺受体和胰岛素样生长因子受体均可能作为自身抗原参与反应。最近，环境因素可能作为一个重要的影响因素在TAO的发病中越来越受到关注。TAO的主要临床表现为突眼、睑裂增宽、上眼睑挛缩、复视、眼红、畏光、流泪、视力障碍、结膜充血及水肿、角膜溃疡和视神经功能受损等。对于TAO的诊断，首先要确定患者是否存在自身免疫性甲状腺病（AITD），即测定T3、T4、TSH和抗甲状腺球蛋白（Thyroglobulin）抗体，抗甲状腺微粒体（Microsome）抗体或抗甲状腺过氧化物酶（ThyroidPeroxidase）抗体及TSH受体抗体，观察甲状腺功能是否正常，是否有AITD的迹象。即使以上检查结果均正常，也不能排除诊断。然后观察患者是否有典型的TAO临床表现。过去习惯上曾将其分为单纯性（或良性）突眼和浸润性（或恶性）突眼，前者表现为突眼、眼裂增大、上眼睑挛缩、少数有复视、甚至眼睑下垂。后者表现除突眼外还伴有疼痛、畏光、流泪、结膜充血及水肿、甚至角膜溃疡。此外，在诊断时还应排除结膜炎，角膜炎，颅内、球后肿瘤等疾患。影像学检查是诊断和鉴别诊断TAO的主要方法，尤其CT和MRI检查可有较典型的表现。部分学者认为眼睑退缩是TAO的常见临床特征，常与眼球突出、眼外肌受累、视神经病变和甲状腺功能异常4个特征之一具有密切关联，因而临床建议：（1）眼睑退缩与上述所有4个特征均存在，则TAO诊断成立；（2）若眼睑退缩与上述4个特征之一同时存在，则TAO的可能性较大。孤立性眼睑、眼肌或视神经受累极少见。部分学者提出满足以下诊断标准之一者即可确诊为TAO。诊断标准：（1）有甲状腺疾病病史，眼球突出（眼球突出度20mm）、眼睑退缩（睑裂11mm或上睑缘距瞳孔中央的距离7mm）和眼外肌受累（至少1条眼外肌出现限制性病变）3个体征中至少出现2个体征，CT检查显示双眼阳性（1只眼至少2条眼外肌肥大和对侧眼至少1条眼外肌肥大）或上述3个体征有加重；（2）眼球突出、眼睑退缩和眼外肌受累3个体征均出现，至少有2个体征为双眼发生；（3）CT检查阳性且眼球突出、眼睑退缩和眼外肌受累3个体征中至少单眼有2个或以上体征出现。尽管诊断指标较多，但仍有少数患者的临床表现独特，不在其中。一旦考虑TAO，应对眶部情况作出全面的评价，包括疾病的活动性与严重性。对于TAO的评估，因TAO的不同阶级有不同的临床表现，根据疾病的活动性，可分为活动期和静止期，活动期意味着炎症反应活跃，免疫抑制治疗有效。静止期则考虑康复性手术治疗。眼红、眼痛、眼突、结膜水肿、眼外肌运动障碍等为TAO活动期主要症状与体征。MRI的T-2驰豫时间可以作为活动期和静止期的判断依据。Mourits等根据活动期的临床表现(眼痛、眼红、水肿和眼球功能损害等拟订了疾病活动性评分标准，每项临床表现为1分，临床活动性分值为各项临床表现积分之和，若积分越高，则活动性越强。如果TAO眼部症状超过6个月不改变，可以认为疾病已处于静止期。根据TAO的发病时间、疾病活性评分和MRI表现，可以较简便的客观评价TAO的活动性。对于疾病的严重性评估，1963年Werner提出了甲状腺眼征的分级，并在1977年进行了修改，即NOSPECS分级（1级：仅有上眼睑挛缩，迟落而无症状；2级：结膜充血水肿，伴有畏光、流泪、疼痛感；3级：眼球突出；4级：复视、眼球运动受限；5级：角膜损伤或溃疡；6级：视野缺损、视力减退，视神经损害），后来又将每一级分轻、中、重3种。此种分级对临床诊断和治疗有一定参考价值，被广泛采用。严重度和活动度不是同步出现的，但两者对决定TAO患者仅需局部保护治疗或者应加用特殊治疗都十分重要。对于TAO的治疗原则，目前仍未形成比较一致的看法。轻度TAO只需观察随访，中度TAO：如果疾病处于活动期，可以采用免疫抑制治疗，口服或静脉注射糖皮质激素，也可以采用球后放射治疗；如果疾病处于静止期，则考虑康复性手术治疗。重度TAO可以考虑甲基强的松龙静脉注射治疗或眼眶减压术。吸烟和甲状腺功能异常是TAO进展的危险因素。TAO任何阶段必须注意戒烟及维持甲状腺功能正常20。并且在TAO的任何阶段尚可采用一般性支持治疗以改善不适症状和保护角膜。目前有用于临床的有以下几种治疗方式：1、一般性支持治疗可应用于TAO的任何阶段。采用非特异性治疗改善患者的不适症状和保护角膜，如使用太阳镜改善畏光症状；棱镜改善轻度复视；人工泪液或夜间使用湿房眼膏保护角膜；睡眠时抬高头部以减轻眶周水肿。2、药物治疗根据疾病的活动性和严重性，可采用不同的药物治疗或联合其他治疗方法。糖皮质激素：其主要作用是抗炎及免疫抑制，包括干扰T、B淋巴细胞功能，减少中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞在炎症区域聚集，抑制补体功能，抑制介质包括细胞因子和粘附分子的释放。此外，此药还可减少眶内纤维母细胞合成与释放GAGs。主要应用于以下两种情况：（1）中度到重度的TAO，（2）放射性碘治疗甲状腺功能亢进的轻度TAO。全身大剂量糖皮质激素与放射治疗联合或单独使用是治疗中度到重度TAO最有效的治疗方案。静脉注射比口服更有效，而且静脉注射治疗更容易耐受，较少发生激素引发的全身副作用。环孢霉素A：可通过抑制细胞毒性T淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、诱导T辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫。对缩小肿大的眼外肌、减轻突眼、改善视敏度、使眼球总积分下降有一定疗效，但其治疗TAO的总体效果仍尚有争论。其治疗效果远远不如糖皮质激素，常在高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时与糖皮质激素联合使用，其副作用较大，如高血压、肝脏转氨酶升高、血肌酐水平升高等，加上价格昂贵，其临床应用受到一定限制。免疫球蛋白：免疫球蛋白（IVIG）作为天然抗体可以保持机体免疫系统内环境的稳定，已经成功应用于全身自身免疫性疾病。其作用机制是阻断Fc受体，抑制补体激活，抑制细胞因子网络，影响淋巴细胞功能。IVIG组合放射治疗效果优于单独使用IVIG。另外还有多种实验性的药物治疗，如生长抑素（SM）类似物、抗氧化剂、细胞因子拮抗剂等，但其疗效和安全性仍处于研究阶段。3、血浆置换法：使用血浆置换的临床效果的报道结论不一，当其他方法无效时可以考虑使用。4、放射治疗：通过高压线性加速器进行眼眶球后放射治疗，上世纪80年代曾做为TAO的首选治疗方案。其机制为：活性淋巴细胞和眼眶成纤维细胞对放射敏感，放射可以减少两者细胞外基质合成，从而改善软组织的炎症反应。经典的治疗方案：放射10次，每次剂量20Gy，疗程2周。Marcocci等进行大样本的回顾性研究发现：放射治疗对60%患者有效，放射治疗可以导致放射性视网膜疾病，并且糖尿病是放射治疗的禁忌症。放射治疗导致肿瘤的几率是0.2%1.4%。导致恶性肿瘤的几率是0.1%0.7%。年龄越小，风险越大，一般推荐大于40岁的患者使用。放射治疗联合糖皮质激素治疗可以减轻放射治疗引起的暂时性组织水肿，放射治疗效果维持较长时间，并可以降低激素减量而导致的疾病复发的危险，所以两者联合使用比单独使用更为有效。最为有效的治疗组合是甲基强地松龙静脉注射+球后放射治疗23。5、手术治疗：在药物治疗一段时间，通常一年以上，已无活动性，也没有炎症表现，但仍有明显突眼、复视，上眼睑挛缩或明显眼袋的症状时，可考虑手术治疗。眼部病变的手术方法主要包括：眼眶减压术；眼外肌手术；眼睑手术；美容手术。眼眶减压术主要利用祛除眼窝的部分骨壁来增加眼球后组织的空间以减少突眼以及眼肌对视神经的压迫。可减轻TAO的多数症状、体征，对突眼及视神经病变疗效尤著，但对复视、斜视无效。眼眶减压术是治疗严重TAO的有效手段，但需严格掌握适应症。上述后三种方法属于康复手术，需在确定无活动性后方可进行，由于眼眶减压术和眼外肌手术手术均可以影响眼睑的位置，故眼睑手术必须在上述手术之后进行。戒烟、早期诊断、合理控制甲状腺功能异常和定期随访为预防TAO的重要措施。对行手术治疗的甲状腺功能亢进症患者，宜定期追踪甲状腺功能，防范术后发生甲状腺功能减退症，以避免眼病的发