甲状腺机能减退症-81090426-卢天宇.pdf

甲状腺机能减退甲状腺机能减退症动物模型与疾病研究进展症动物模型与疾病研究进展 09 级动物医学二班 卢天宇 81090426 摘要 摘要 甲状腺机能减退症 hypothyroidism 简称甲减 系甲状腺激素合成 甲 状腺与分泌不足 或甲状腺激素生理效应不好而致的全身性疾病 若功能减退始 于胎儿或新生儿期 称为克汀病 始于性发育前儿童称幼年型甲减 始于成人称 成年型甲减 女性甲减较男性多见 且随年龄增加 其患病率见上升 新生儿甲 减发生率约为 1 7000 青春期甲减发病率见降低 成年期后则见上升 甲减的 病因以慢性淋巴细胞性甲状腺炎为多 近年来国内外为更好地研究甲减病因 发 病机制 病理过程 许多甲减动物模型纷纷被建立 现结合有关文献 就近年甲减 动物模型的研究进展作一回顾 关键词 关键词 甲状腺机能减退症 研究进展 动物模型 1 1 疾病简介疾病简介 1 1 疾病分类 1 1 1 根据病变发生的部位分类 1 原发性甲减 由甲状腺腺体本身病变引起的甲减称为原发性甲减 占全部 甲减的 95 以上 2 中枢性甲减 各种原因引起的垂体或下丘脑功能低下致 TRH 或 TSH 缺乏所 致的甲减 3 甲状腺激素外周作用障碍所致的甲减 1 1 2 根据病变的原因分类 可分为药物性甲减 手术后或 131I 治疗后甲减 特发性甲减及垂体瘤术后甲减等 1 1 3 根据甲状腺功能减低的程度分类 可分为临床甲减和亚临床甲减 1 2 临床表现 甲减起病隐匿 病程较长 很多患者缺乏特异性症状和体征 主要表现以代谢率 减低和交感神经兴奋性下降为主 由于甲状腺激素缺乏可影响全身各个系统 因此甲减时全身各系统均有改变 甲状腺本身可以萎缩或肿大 部分原发性甲减 患者如未得到及时治疗 可出现垂体增大 治疗后可恢复 1 3 病理变化 1 3 1 甲状腺可以萎缩或肿大 甲状腺缩小者甲状腺滤泡及胶质部分或全部消 失 出现致密透明样的纤维组织甲状腺肿大者 早期可见甲状腺滤胞增生 肥大 胶质减少或消失 久病者甲状腺呈结节状 滤泡内充满胶质 1 3 2 垂体 垂体垂体的病理因病因不同而不同 原发性甲减者由于甲状腺激素 分泌减少 对垂体 TSH 细胞的反馈抑制作用减弱 TSH 细胞增生使垂体前叶增大 甚至呈结节状增生 MRI 或 cT 检查示垂体增大 有时误诊为垂体肿瘤 继发性 甲减者垂体有相应表现如垂体肿瘤 垂体坏死 萎缩等 1 3 3 其他组织器官 黏液性水肿含透明质酸 黏蛋白 黏多糖的液体在组织内 浸润 在皮下浸润致使皮肤肿胀 表皮萎缩 角化 肌纤维的浸润引起骨骼肌及 心肌退行性变 以致坏死 1 3 4 各内脏的细胞之间亦有同样变化 可在胸腔 心外腔和腹腔内积液 肌纤 维 骨骼肌 平滑肌 心肌的间质水肿 肌纤维肿胀 断裂或空泡变性 心脏扩 大 并可发生脂肪心 脂肪肝 胃肠粘膜萎缩 脑组织为灶性退行性改变 粘蛋 白沉积 水肿 久病者常有动脉粥样硬化 其余内分泌腺可萎缩 功能减退 1 4 流行病学 甲状腺功能减退若始于胎儿或新生儿期 称为克汀病 始于性发育前儿童称幼年 型甲减 始于成人称成年型甲减 女性甲减较男性多见 且随年龄增加 其患 病率见上升 新生儿甲减发生率约为 1 7000 青春期甲减发病率见降低 成年 期后则见上升 甲减的病因以慢性淋巴细胞性甲状腺炎为多 1 5 疾病危害与研究进展 甲减作为现在人类较为常见的疾病之一 近年来发生率呈上升趋势 临床甲减患 病率为 l 随年龄的增长而增加 以女性居多 晚期常表现为黏液性水肿 1 临床表现为嗜睡 精神异常 木僵甚至昏迷 目前在临床上已较少见 患者体征 包括皮肤苍白 低体温 心动过缓 呼吸衰竭和心力衰竭等 本病最常发生于伴 有心肺疾病的老年甲减患者 预后差 死亡率达 20 左右 由于近年来对医药 类投入加大 甲减的疾病危害逐渐得到控制 如现在甲减病人常用的优甲乐等 2 2 疾病治疗疾病治疗 主要是甲状腺激素替代治疗 以使甲状腺功能维持正常 一般需要终身替代 少 数桥本甲状腺炎也有自发缓解的报道 药物可选择左甲状腺素 药物替代剂量与患者年龄及体重有关 治疗剂量应个体 化 成人维持剂量多在 50 200ug 天 左甲状腺素半衰期为 7 天 口服后约 80 被吸收 服药后约 6 周可达到血药浓度 的平衡 起始剂量为左甲状腺素 25ug 天 以后每一至两周增加一次剂量 直至 维持量 达到维持剂量的指标是临床症状改善 T3 T4 TSH 正常 妊娠妇女应 将 TSH 控制在 2 5mU L 以下 FT4 在正常范围高限水平 儿童需要较高的剂量 而老年患者则需要较低剂量 对老年人或有冠心病史者 起始剂量应更小 缓慢 加量 以防诱发和加重心肌缺血 心肌酶改变 2 甲状腺癌患者需要相对大剂 量替代 约 2 2ug kg 天 高危患者控制 TSH 在防止肿瘤复发需要的水平 0 1 mU L 或更低水平 对亚临床甲减患者 一般认为 TSH 大于 10mU L 时亦需要替 代治疗 TSH 在 4 10mU L 之间且 TPOAb 阳性者可密切随访甲状腺功能 必要时 给予甲状腺激素替代治疗 3 在中国也有一些医生应用中医疗法 效果良好 4 3 3 动物造模动物造模 目前用于制作甲减动物模型的实验动物模型主要是大鼠 因为大鼠的甲状腺功能 以及下丘脑 垂体 甲状腺轴与人类基本相似且其价格低廉 分布广 繁殖快 体积小 而且易于饲养管理 另外其他的实验动物有牛 马 羊等 现将实验人 员常用的甲减动物造模方法综述如下 3 13 1 甲基硫氧嘧啶法甲基硫氧嘧啶法 MTU 的作用机理主要是抑制 TH 合成 给鼠饮用含 MTU 水制成甲减模型 此种方 法上海医科大学常用 以甲基硫氧啥吮 MTU 0 03 代替饮水 2 月以上 至代谢率 降低 10 一 15 即成 5 3 23 2 低碘甲减模型低碘甲减模型 国内外运用的较少 制作动物模型的方法为 Wistar 鼠食用重度缺碘地区粮食 配制的饲料加去离子水 3 月后即可成模 6 3 3 PTU3 3 PTU 法法 南京医科大学较为常用 可采用 PTU 腹腔注射 灌胃 溶入饮用水的方法导入大 鼠体内 其中 PTU 溶入饮用水最常用 经 2 4 周制模成功 Pantos 等通过给 Wis tar 大鼠喂 0 05 PTU3 周后制模成功 同法通过给裸鼠 PTU 诱导甲减以研 究异种肿瘤 3 4 3 4 甲状腺切除甲减模型甲状腺切除甲减模型 甲状腺切除甲减模型是经典的甲减模型 切除绝大部分甲状腺必定造成甲减 翟 博做过此类的实验 效果明显 成功率高 7 3 5 3 5 低碘先天性甲减模型低碘先天性甲减模型 在妊娠前及妊娠期间给予土拨鼠低碘饮食以诱导先天性甲减模型 其胎儿甲状 腺仅有轻度变化 8 3 63 6 单侧甲状腺电凝毁损法单侧甲状腺电凝毁损法 Wista 大鼠电凝毁损单侧甲状腺 临床甲状腺功能减退症组大鼠电凝毁损全部甲 状腺 饲养 2 周后 即可成模 9 3 3 7 7 相关文献中提到的方法相关文献中提到的方法 1010 3 7 1 1MZ 法 作用机理同 MTU Isman 等给 SD 雄鼠饮用含 MZ0 03 的溶液 14d 模型成功 3 7 2 TH 法 投入 TH 使血浆 TH 一过性升高 反馈性抑制 TSH 分泌减少 一旦撤 药后即诱发甲减 宫星等每天每 100g 体重给 Wistar 雄鼠灌胃 3mgTH 连续 6d 即可 3 7 3 131I 法 131I 作用机理主要为发射 射线杀伤甲状腺细胞 使 TH 分泌减 少 Re bagliati 等取 240 280gWistar 雄鼠 腹腔注射 131I 1 月 造模成功 3 7 4 NaClO4 法 NaClO4 中 ClO4 与 I 竞争结合甲状腺细胞的钠碘转运体 NIS 有学者给 Wistar 雄鼠食用标准复合饲料和饮用含 1 NaClO4 的自来水 连续 1 月 制模成功 3 7 5 化学诱导先天甲减模型 取怀孕 18d 鼠服用 PTU 直至妊娠结束和整个喂乳 期 PTU 能明显降低甲状腺素水平 体重减轻 Dong 等给妊娠鼠饮用 0 1 或 0 04 PTU 饮用水直至分娩后 13 天 即诱导先天性甲减模型 也有学者取怀孕 1d 的 Wistar 雌鼠 饮用 0 05 PTU 饮用水 幼鼠断奶后 继续以上饮食 4 月 后模型成功 还有学者 取怀孕 15d SD 雌鼠 饮含 MZ 200mg L 的饮用水 出生 后 4d 即成 在土拨鼠妊娠 40 天给予皮下注射 100 或 200uCi131I 诱导先天性甲 减动物模型 与对照组比较 甲状腺只有轻度改变 幼鼠的骨骼在 X 线上无甲 减表现 而如果妊娠前 3 天或妊娠时即开始服用 0 1 PTU 甲状腺增大 被膜不 完整 X 线发现骨骼发育不全 后者是一较好的先天性甲减动物模型 3 7 6 先天性无甲状腺 Pax8 缺失鼠先天性无甲状腺 是研究先天性甲减的天然模型 喂给 TH Pax8 缺 失鼠在断奶后依然能生存 并且发育无明显缺陷 说明 Pax8 缺失能特异性影响 甲状腺的发育 4 4 讨论与展望讨论与展望 人们在多年的摸索研究中成功建立了许多有实际意义的甲减模型 但以上甲减 模型仍不理想 没有良好地模拟疾病发展的自然状态 同时由于甲减病因复杂 目前的甲减动物模型还没有囊括所有病因的甲减 大多限于原发性甲减和 TH 抵 抗综合症的研究 对于继发性甲减和 TSH 抵抗综合症则研究甚少 以上几类甲减 动物模型各具优缺点 现比较如下 低碘甲减模型 包括低碘先天性甲低模型 的最大优点在于初步模拟了相对缺碘引起的原发性甲减 但存在耗时 耗费等缺 点 化学诱导甲减模型 包括化学诱导甲减模型 的最大优点在于初步模拟了药物 引起的原发性甲低 但仍存在耗时 耗资 不能较好模拟自然病程等缺点 转基 因甲减模型优点在于只要转基因成功 动物都能发病 需时短 但同时存在操 作过程复杂 技术性强 成功率低等缺点 甲状腺切除甲减模型的特点是简单易 操作 造模成功率高达 100 低碘甲减模型应用于碘缺乏病的病因 诊断 治疗 预防等方面的研究 化学诱 导甲减模型应用于甲状腺激素作用原理 药物药理作用等研究 先天性甲减模型 应用于呆小病的病因 诊断 治疗 预防等方面的研究 转基因甲减模型应用于 TH 抵抗综合症的研究 甲状腺切除甲减模型应用于普遍意义上甲减的研究 另 外 各模型间造模成功的标准也不同 有的模型以甲状腺重量减轻及血清 T3 T4 含量降低 血清 TSH 水平升高为衡量指标 有的以甲状腺滤泡胶质减少 滤泡上 皮增生为衡量指标 有的以体重减轻 四肢粗短为衡量指标 还有以血清 TH 含 量升高 外周组织对 TH 抵抗 TSH 正常或升高为衡量指标 由于研究目的不同 造模方法不同 在给药途径 用药剂量 造模时间上差异较大 缺乏规范化 标 准化 给研究比较带来不便 其结果的可靠性也受到质疑 目前 多数动物模型 倾向于用雄性动物 而调查结果显示 在甲减发病率上男女有性别显著性差异 在两种性别的动物体上都能成功复制的甲减模型 更具有说服力 另外研究者可 根据不同的实验目的选用不同的甲减动物模型 耗时耗费少 操作简单 成功率 高 模拟疾病发展的自然状态是理想的甲减动物模型必备条件 5 5 参考文献参考文献 1 赵向府 庄晓明 甲状腺功能减退症的治疗及进展 首都医科大学附属复兴 医院内分泌科 2009 2 张进安 于志云 原发性甲状腺机能减退患者心肌酶改变的分析 西安交通大 学学报 医学版 第 28 卷第 3 期 2007 年 6 月 3 潘天荣 张艳青 钟明奎 李光武 甲状腺素和维生素 E 干预对甲减大鼠认 知能力的影响及机制探讨 中国慢性病预防与控制2010年10 月第18 卷第5期 4 崔凤云 原发性甲状腺功能减退症治验 北京中医 1996 年第 3 期 5 方思永 八种助阳药对小鼠甲减模型 M 胆碱能受体的调节作用 沮州医学院 学报 1994 年第 2 期 6 房辉 阎玉芹 陈祖培 缺碘与高碘大鼠甲状腺对氧化能力的实验研究 J 中国地方病学杂志 2001 20 1 11 13 7 翟 博 武林枫 胡凤丽 刘颖新 大鼠甲状旁腺功能低下模型建