27)加替沙星治疗难治、耐多药肺结核有效性和安全性的.doc

加替沙星治疗难治、耐多药肺结核有效性和安全性的系统评价余文韬*，尹茜，吴斌，唐尧# （四川大学华西医院药剂科，成都市）摘要 目的:系统评价加替沙星治疗难治、耐多药肺结核的疗效和安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆和PubMed、EMASE、CBM、VIP、CNKI数据库，按纳入排除标准选择试验，并对其进行质量评价。用RevMan5.0软件对数据进行Meta分析。结果：共纳入12篇研究， Meta分析结果显示加替沙星治疗组与对照组相比，痰菌转阴率、病灶吸收情况、空洞改变的情况均优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。结论：目前现有的证据表明，加替沙星与一线抗结核药物联用治疗难治、耐多药肺结核的疗效优于一线抗结核药物的方案，且加替沙星可能是优于左氧氟沙星的氟喹诺酮类二线抗结核药物，但由于纳入的文献数量有限，质量普遍不高，存在潜在的发表偏倚上述结果有待高质量，大样本的随机双盲对照试验加以验证。关键词 加替沙星；抗结核药物；肺结核；系统评价Systematic review of combination regimens with gatifloxacin in treatment of MDR-TBABSTRACT: OBJECTIVE: to assess the clinical efficacy of combination regimens with gatifloxacin in treatment of MDR-TB. METHOD: literatures were retrieved from PuMed, EMBASE, Cochrane, SCI, CBM, VIP, CNKI, WangFang databases by computer. Literatures were enrolled according to including criteria and excluding criteria, the quality were evaluated and meta-analysis was conducted by RevMan 5.0 software. RESULT: the meta-analysis of 12 included RCTs showed that sputum culture conversion rate, focus absoption rate, cavity change rate in trial group were significantly differenet from control group(P0.5).CONCLUSION:The analysis indicates gatifloxacin with first-line antituberculosis drugs has a better effect in treatment of MDR-TB than first-line antituberculosis drugs alone. Plus, gaitfloxacin, which belongs to fluoroquinolones, maybe a better choice than levofloxacin. However, the reliability of this review is affected by poor quality of included studys, large-scale randomized controlled trials of high quality are needed to confirm the above conclusions.KEY WORDS Gatifloxacin; Antituberculosis drug; Pulmonary tuberculosis; Systematic review难治性、耐多药肺结核（MDR-TB）是近年来全球结核病疫情回升的重要原因之一【1】,而中国的MDR-TB患者数居全球第二2。加替沙星是氟喹诺酮类药物，对细胞内和细胞外结核菌抑菌活性均高于左氧氟沙星，其抗菌机制是抑制细菌DNA的复制、转录和修复过程，且与标准化疗抗结核药物之间无直接交叉耐药性。近年来，关于加替沙星联合传统抗结核药治疗肺结核的临床研究很多，但其用于治疗MDR-TB的疗效和安全性尚无循证医学证据，因此本研究采用循证医学Meta分析方法，对含加替沙星方案治疗MDR-TB进行系统评价。1 资料和方法1.1纳入排除标准1.1.1研究设计 纳入公开发表的含加替沙星治疗难治、耐多药肺结核的RCT，无论是否采用盲法均纳入研究，排除无法获得全文的研究，语种限制为中文和英文。1.1.2研究对象 依据中国防痨协会“结核病细菌学检查规程”纳入患者符合以下标准：痰结核菌呈阳性；至少对异烟肼（H）、利福平（R）产生耐药性；未用过卡那霉素（K）、卷曲霉素（CP）、对氨基水杨酸（P）、左氧氟沙星（L）、加替沙星（G），或不超过两个月者；经正规或不正规抗结核治疗9各月治疗失败者。排除有严重心、肝、肾、耳疾病患者；精神病，癫痫患者；孕妇和哺乳期妇女。1.1.3干预措施 试验组使用加替沙星，对照组使用空白、安慰剂或其他阳性药物作为对照，两组的基础质量方案相同。1.1.4结局指标 主要结局指标为痰菌转阴率，次要结局指标为病灶吸收情况、空洞闭合情况及不良反应（包括全身反应、局部反应，心、肝、肾功能的不良反应）。1.2检索策略计算机检索Cochrane图书馆（2009年第4期）和PubMed（1978-2010年）、EMBASE（1974-2010年）、CNKI(1978-2010年)、VIP（1989-2010年）、CBM(1978-2010年)；手工检索其他相关杂志。检索词包括“结核”、“加替沙星”、“奎宁”、“gatifloxacin”、“Tequin”、“tuberculosis”。1.3数据提取与质量评价由两名评价员独立纳入试验、评价质量，按设计好的信息提取表提取信息。两研究员对质量评价和信息提取表进行交叉核对，如意见不一致时通过讨论或征求第三方研究者的意见解决。如果信息缺失应尽量与作者缺的联系，获取补齐。纳入试验的方法学质量评价参考Cochrane系统评价手册5.0版评价RCT质量的简单评估法进行。1.4统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0进行Meta分析。采用2检验判断各纳入研究结果间的异质性，如各研究无统计学异质性（P0.1）采用固定效应模型，存在异质性（P3齐嵘 20095042G/H/L/AK/E/ThH/L/AK/E/Th6岳淼 20076045G/H/L/Z/E/PLV/H/L/Z/E/P12高德杰20074544G/K/Th/P/ZLV/K/Th/P/Z18陈明20084040G/P/Z/E/PtLV/P/Z/E/Pt18史慧敏20084545G/E/Z/P/A/ThLV/E/Z/P/A/Th12殷宜文20093042G/P/L/Z/E/AKLV/P/L/Z/E/AK12注：疗程结束时痰菌转阴率；灶吸收率；洞闭合率G：加替沙星；LV:左氧氟沙星；P:对氨基水杨酸异烟肼；L：利福喷丁；Z:吡嗪酰胺；E:乙胺丁醇；AK:阿米卡星；Th：丙硫异烟胺；K:卡那霉素；H:异烟肼；Pt:丙硫异烟肼；A:丁胺卡那霉素；C：卷曲霉素表2 入文献质量评价Tab 2 quality evaluation of included literatures 2.2 Meta分析结果根据对照组组的干预措施不同分为两个亚组，分别为空白对照和阳性药物左氧氟沙星对照。2.2.1 痰菌转阴率 12313项研究都报道了满疗程后的痰菌转阴率，各研究存在统计学异质性（P0.1 ,I2=81%）,故采用随机效应模型，见图1。综合结果表明RR=1.38,(95% CI: 1.171.63)，满疗程时的痰菌转阴情况加替沙星组明显好于对照组，差异具有统计学意义。图1满疗程后痰菌转阴率的比较Fig 1 comparison of sputum culture conversion rate after treatment2.2.2病灶吸收率 12313项研究都报道了病灶吸收率，各研究存在统计学异质性（P0.1 ,I2=71%）,故采用随机效应模型，见图2综合结果表明RR=1.31,(95% CI:1.181.46)，满疗程时的病灶吸收情况加替沙星组明显好于对照组，差异具有统计学意义。图2 满疗程后病灶吸收率Fig 2 comparison of focus absorption rate2.2.3空洞改变情况 共有936,811,13项研究报道了空洞改变的情况，各研究存在统计学异质性（P0.1 ,I2=68%）,故采用随机效应模型，见图3。综合结果表明RR=1.41,(95% CI:1.1571.72)，满疗程时的空洞改变的情况加替沙星组明显好于对照组，差异具有统计学意义。图3 空洞改变情况Fig 3 comparison of tuberculosis cavity change2.2.4不良反应 共有946,813项研究报道了不良反应。不良反应主要有肝损害（转氨酶升高）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹胀）、神经系统症状（头晕、失眠）及皮疹等，这里根据不良反应的例数作出分析。由于纳入得研究不存在异质性（I2=23%,P=0.24）,采用固定效应模型，见图4。综合结果表明RR=1.09 95%CI:0.841.42），Z=0.68，（P=0.500.05)故尚不能认为不良反应加替沙星组与对照组有差别。图4 不良反应发生率Fig 4 comparison of adverse reaction rate3讨论：对于难治性、耐多药肺结核，我国和WHO都推荐联合用药的原则14。研究表明喹诺酮类药物中对结核分支杆菌有效的药物有左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、环丙沙星等15。左氧氟沙星作为第三代喹诺酮类药物已有效应用于难治性、耐多药肺结核，并有Meta分析16，而对加替沙星治疗难治性、耐多药肺结核的有效性和安全性还没有循证医学的证据。本研究结果表明：应用含加替沙星方案治疗难治性、耐多药肺结核痰菌转阴、病灶吸收和空洞闭合有效，且效果明显好于不含加替沙星的常规治疗组。不良反应主要为肝损害和消化道反应，经处理能缓解，且与对照组相比不良反应发生率相似。应用含加替沙星方案治疗难治性、耐多药肺结核痰菌转阴、病灶吸收效果明显好于含左氧氟沙星的对照组，不良反应发生率两组相似。说明加替沙星应用于难治性、耐多药肺结核是有效的，且使用较安全，不良反应较小，为临床治疗难治性肺结核、耐多药肺结核提供一种很好的选择。但本研究仍存在一些局限性：方法学质量：本系统评价纳入的12篇文献质量较低，所有的随机对照试验均为描述具体的随机方法，可能增大分析的偏差。均为描述分配隐藏和盲法，盲法未实施会会导致主观指标实施偏倚和测量偏倚，这些偏倚的存在一般会高估试验组疗效17。干预措施：化疗方案的疗程不完全相同（418个月不等），可能对结果造成影响，因是联合用药，各研究的用药剂量也不相同，不能严格按照量效关系分析。不良反应：本系统评价纳入研究的治疗和随访时间均不够长，提到不良反应的文献对不良反应的报告都不是非常规范，因此安全性方面还不能得出确切结论。综上，临床研究目前应当注意方法学质量的提高，特别是具体实施随机分配的方法以及实施盲法。综上所述含加替沙星方案对难治性肺结核、耐多药肺结核有一定的疗效。鼓励进一步高质量的临床试验，以便提供更可靠的证据。参考文献：1 马屿 耐多药结核病及其防治J.临床肺科杂志，2005,10（2）：137.2 Goble M,Iseman MD, Madsen LA, et al. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampinJ.N Engl J Med, 1993,328(8):527-532.3 管正鼎.加替沙星联合其它抗结核药物治疗复治菌阳肺结核疗效观察J. 山东医学高等专科学校学报, 2007.,113(01): 70-72.4 王秀梅等.加替沙星治疗复治耐多药肺结核的近期疗效观察J. 中国新药杂志, 2007. 16(17): 1405-1407.5 肖祥云,胡雍.加替沙星在复治肺结核治疗中的临床观察J. 临床肺科杂志, 2007. 12(10): 1063-1064. 6 岳淼,秦咏.含加替沙星方案治疗耐药肺结核临床观察J. 医药导报, 2007. 26(10): 1173-1174. 7 赵攀等.纤支镜下病灶内滴注加替沙星治疗耐多药肺结核伴空洞涂阳的临床研究J. 临床肺科杂志, 2007. 12(10).8 齐嵘, 加替沙星治疗耐多药肺结核近期疗效观察J. 临床肺科杂志, 2009. 14(11).9 殷宜文,胡鹏.加替沙星与左氧氟沙星治疗耐多药肺结核对比研究J. 临床合理用药杂志, 2009. 2(03): 9-10.10 史慧敏.含加替沙星方案治疗耐多药结核病疗效观察J. 华夏医学, 2008. 21(6): 1065-1066. 11 陈明.不同方案治疗耐多药肺结核的效果及安全性比较J. 华