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变更控制管理与实施规程 xx/1002T041-AxxGMP文件 分发编号：题 目变更控制管理与实施规程类别：SOP印发数：6份编码/版本TX/1002T041-A共11页替 换编 制 年 月 日审 核 月 日批 准 年 月 日颁 发GMP办 09月01日生效日期2011年09月10日执 行质量部分发部门质量部、生产部、物料部、车间变更控制管理与实施规程目的：规范变更控制管理与产品质量及生产变更实施控制规程，确保产品生产的各个环节的相关变更得到及时运行、批准、回顾和记录。适用范围：适用于本公司对变更控制管理。责任者：质量部、生产部。1.概述1.1变更控制：当实际实施操作需要对已有书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺等进行修正、改变、更换才能趋于优势时，按一定的程序进行申请、评估、审核、批准和实施的系统控制、管理。1.2变更管理：指一个有书面文件的控制程序，它规定指令性文件、设备、工艺、方法以及系统实施变更的程序并与此相关文件的管理。根据变更的性质和深度以及对产品的影响程度，将变更实施分类管理。1.3变更的评估：对一个变更，可通过比较变更前后的情况（相同或更好）并考虑变更中比较重要的其他因素来进行充分的评估，即进行等同性评价。1.4变更系统回顾：定期对变更控制系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，采取年度质量系统回顾、公司内审或管理评审的方式进行。1.5变更控制的基本要求1.5.1建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。1.5.2建立书面规程规定原辅料、与药品直接接触的包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、主要生产设备、仪器、生产工艺和计算机软件以及其它影响药品质量的主要因素时，要对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期， 则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 1.5.3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。判断变更所需要的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。1.5.4任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质量部及受变更影响的部门（如生产部、物料部、营销部、研发部）评估、审核，质量部制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，由质量部主任批准。各部门负责根据批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量部负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记录。1.5.5对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。1.5.6变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。1.5.7变更实施前，要对相关人员进行培训。1.5.8质量部应保存所有变更的文件和记录。1.6变更控制与偏差处理的异同1.6.1变更控制涉及现行书面规程的修订，偏差处理则不涉及现行书面规程的修订。1.6.2变更控制的目的并不是控制变更的发生，而是对变更进行管理，确保变更有序进行。偏差处理的目的首先是把偏差控制在规定的范围内，其次是对已发生的偏差进行处理。1.6.3影响产品质量的变更须向药监部门办理变更补充申请，而偏差处理为公司内部运作。2.变更控制的职责 2.1各部门或个人可根据工作职责提出变更申请。2.2受变更影响的各部门对变更申请进行了评估、审核、列出相关的实施计划，并对经质量部主任批准的变更申请和行动计划负责实施，负责将实施情况书面报告给质量部。2.3质量部负责变更的管理，指定专人负责变更控制的工作，界定变更分类，组织变更评估和审核，制订变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。2.4质量部对变更控制情况进行定期回顾，以不断完善变更程序。3.变更控制的范围3.1新产品的上市：指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。3.2现有产品的撤市，将现有产品品种、现有剂量的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。3.3厂房的变更，包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。3.4设备、设施及公用系统的变更，包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、中效过滤器供应商的改变，直接接触药品的过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。 3.5检验方法的变更，包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配备方法的变化，检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后，按照公司内部备案流程在公司内部落实变更后的检验方法。3.6质量标准的变更，包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等。3.7有效期，复验日期，贮存条件或稳定性方案的变更。3.8在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。3.9生产工艺的变更，包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。根据药品注册管理办法，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。3.10物料供应商的变更，包括化学原料药的生产商，化学合成辅料的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。3.11直接接触药品的包装材料的变更，根据药品注册管理办法，该类变更需要由药品监督管理部门批准。3.12清洁和消毒方法的变更。3.13文件、记录的变更，因文件较多，涉及面较大，按照TX/08序列文件中文件的编制、审批、撤销、印制与管理规程、记录表格编码与管理规程进行变更管理。并在文件变更与替换登记表中记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。3.14其它可能影响产品质量的变更，包括适用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，验证的计算机系统的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。4.变更的分类4.1根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为：微小变更、一般变更、较大变更和重大变更。级别变更批准文件微小变更（类）在本部门主管责权范围内所作微小变更（如维修指令性文件的修改）部门负责人写入相应记录，在指令性文件中注明一般变更(类)在一部门范围内的变更，但此变更涉及多个部门或领域质量部主任办理变更审批较大变更(类)涉及多个部门或领域的变更，其主管及质量部均难以做出决定质量负责人办理变更审批重大变更(类)涉及产品开发设计，改变或影响注册标准的变更药品监管部门办理变更审批备注1.申请变更，判断变更级别有异议时，宜高不宜低。2.重大变更需经药品监督管理部门批准4.1.1微小变更：对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。这类由公司自己控制，微小变更对药品质量无影响的变更由申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量部备案。4.1.2一般变更：对产品安全性、有效性和质量可控性影响不大。这类变更由公司自己控制，一般变更按公司内部变更批准流程，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。4.1.3较大变更：需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。这类变更公司要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等。4.1.4重大变更：需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准，如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更；制剂处方、质量标准、药品有效期变更；直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）；新增药品规格等。4.2按变更管理的时效性分类4.2.1永久性变更：批准后将长期执行的变更（也称非临时性变更）。4.2.2临时性变更：因某种原因而作出的临时性的改变，但随后将恢复到现有状态。 4.2.3计划性变更：可以预料，勿需立即实施的变更。4.2.4应急性变更：需立即做出决定的变更。5.不影响注册的内部变更程序(类、类)5.1变更申请5.1.1变更申请可由生产部、质量部、研发部、物料部、营销部的任何一位员工提出。只要员工认为有必要对现有的工作程序、运行状态做出变更、变革、改善或改进，则他/她就需要按照公司的变更控制程序起草一份变更申请。5.1.2变更申请至少包括但不限于如下内容：变更描述；变更理由；受影响的文件和产品；受影响的生产商和客户等；支持变更的追加文件；行动计划；变更申请人和批准人的签名。5.2变更申请的编号5.2.1变更申请应首先提交变更系统管理员进行编号、登记和审核，合格后交相关部门和人员进行传阅和评估。质量部在接到变更申请后，由指定的变更系统管理员对申请的变更类型进行界定，并给出变更编号。5.2.2变更编号规则，如变更范围-变更年份-变更流水号：BG-等。5.2.3每一变更均有一个唯一的跟踪编号，编号形式如下：BG-变更级别顺序号年的后两位和月变更的拼音开头变更分类号5.2.4编号含义5.2.5表示变更分类号，见下表。变更分类分类号示 例新产品的上市01现有产品的撤市02厂房的变更03例如洁净装修材料或形式的改变设备、设施的变更04例如改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，检验方法的变更05例如对照品配备方法的变化质量标准的变更06例如原辅料有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更07生产工艺的变更08例如辅料品种的改变，批量调整物料供应商的变更09例如原料药的生产商的改变直接接触药品的包装材料的变更10例如输液瓶材质的改变文件、记录的变更11例如变更实施前对相关人员进行必要的培训其它可能影响产品质量的变更12例如工作服材质和款式的重大变化，用于生产环境的消毒剂的改变5.2.6 BG表示变更的汉语拼音开头字母。5.2.7 BG后各代号之间以“-”（半字线）作区隔。5.3变更评估和审核5.3.1一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人，进行评估、审核，质量部必须派人参与评估和审核。评估和审核的内容至少应包括：5.3.1.1对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请；5.3.1.2本部门的实施计划；5.3.1.3因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低；5.3.1.4质量部要特别说明该变更是否在启用前需要药品监管部门的备案或批准。5.3.2变更应由质量部组织相关领域的专家、有经验的专业人员和部门负责人组成专家团队对变更项目的必要性和可能导致风险、效果进行评估。评估变更可能带来的影响并确定应才去的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的合理性。这些开发性的工作包括：稳定性研究、生物等效性研究、验证和（或）确认研究、小规模和（或）试验批生产。5.3.2.1对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量部把否决意见反馈到申请部门；5.3.2.2对于有必要变更的项目根据变更的类型、范围和内容提出具体要求，如变更属于中度或较大变更应按照相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前的研究、准备工作，制定实施计划，包括分工、负责人和完成时间。5.3.3应制定预期可接受的评估标准。可接受的评估标准应根据产品质量标准、结合相关验证、稳定性、溶出对比等而制定，并应在研究方案中描述并经过质量和相关部门的批准。5.3.4应评估变更是否会对注册产生影响。不涉及注册的变更可以按内部变更程序批准；涉及注册的变更应按级变更程序（涉及注册的变更程序）操作。5.3.5评估的结果应由相关负责人和质量负责人批准。5.4变更申请的批准和备案5.4.1微小变更由部门负责人批准，质量部备案；5.4.2一般变更由质量部主任批准；5.4.3较大变更由质量负责人批准，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在启用某些变更前，要到药品监督管理部门备案。5.4.4重大变更在取得药品监督管理部门的批准后也必须经过质量负责人确认才可以在公司内部实施变更。5.4.5变更批准至少要提供如下信息：5.4.5.1开发性工作所产生的所有支持数据；5.4.5.2需要的其他文件和信息；5.4.5.3变更批准后应采取的行动（例如：修改相关文件、完成培训）；5.4.5.4行动计划和责任分工。5.5变更执行5.5.1只有得到书面批准后，方可执行变更。并建立追踪体系以保证变更按计划实施。5.5.2变更实施前的准备、研究工作5.5.3对于批准的变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。典型的准备研究工作包括：5.5.3.1对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致。5.5.3.2工艺验证研究；5.5.3.3进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性作出比较；5.5.3.4进行变更后产品的长期稳定性考察；5.5.3.5制定新的管理制度；5.5.3.6修订现有管理制度；5.5.3.7对员工进行培训。5.5.4同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。5.6变更跟踪、评价和实施5.6.1变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书面报告质量部。5.6.2实施计划完成后由质量管理负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。5.6.3不需要到药品监督管理部门备案或批准的的一般变更，在实施计划完成后由质量部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。质量部主任根据质量部实施效果的评价，批准或否决变更。在得到质量部主任的批准后，在公司内部可以实施变更。5.7变更的反馈与评估5.7.1变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施情况及时反馈给相关部门或人员。5.7.2变更效果的评估方式有很多种，常见的有如下情况：5.7.2.1回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或检验结果超标。如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划。5.7.2.2大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些有待改进的地方。5.7.2.3对比变更实际成本与变更后的收