左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗围绝经期功血的研究概况.doc

左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗围绝经期功血的研究概况作者：倪金龙,牛铭钢单位：【关键词】 功能失调性子宫出血; 围绝经期; 左炔诺孕酮宫内缓释系统围绝经期功能失调性子宫出血(以下简称为围绝经期功血)是指绝经过渡期妇女下丘脑-垂体-卵巢轴系统的神经内分泌调节机制失常所致的异常子宫出血，而无全身及内外生殖器官引起子宫出血的器质性病变存在，约占功能失调性子宫出血发病的50%。其特点是多无排卵发生，出血量少，淋漓不尽，数月不止。围绝经期功血药物治疗为其首选，虽近期有一定疗效，但可能出现较严重的全身不良反应，远期疗效亦不理想。近年来，国内外相继有用左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)治疗围绝经期功血取得成功的报道。本文对左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗围绝经期功血研究现状做一综述。1 LNG-IUS结构LNG-IUS是一种新型的避孕药具，将宫内节育器(IUD)作用时间长且使用方便的特点和口服避孕药(OCP)高效的特点结合，局部强有力的孕激素效应可获得与绝育术媲美的避孕效果，同时还能减少月经血量1，缓解月经相关疼痛等不适，是一专多能，具有广泛应用潜质的高科技产品。其主体为小的T形塑料支架(长32 mm)，纵臂载有长19 mm，内含总量为52 mg左炔诺孕酮(LNG)的储库(占质量的50% )，外表面被覆聚二甲基硅氧烷膜，是调节LNG微量释放的关键部位。放入宫腔后，以20 μg/d的剂量释放，推荐使用时限为5年。T形支架浸透有硫酸钡，可在X线下显影，纵臂带有尾丝，取出方便。2 作用机理LNG-IUS在宫腔内主要发挥局部孕激素作用。放置后每24 h向宫腔内释放LNG 20 μg，但仅有10%经内膜基底毛细血管网吸收入血循环。LNG-IUS每日的释放量甚微，但宫腔内浓度相对却很高。子宫内膜的高左炔诺孕酮浓度抑制了雌激素受体子宫内膜的合成，使子宫内膜对血循环当中的雌二醇失去敏感性，从而发挥强力的内膜增生拮抗作用，使月经量减少2。左炔诺孕酮使子宫内膜腺体萎缩，间质水肿和蜕膜样变，黏膜变薄，上皮失去活性3，无分裂相，血管受抑，炎细胞浸润。取出LNG-IUS后，内膜形态可逐渐恢复正常。 3 LNG-IUS治疗围绝经期功血研究现状3.1 植入LNG-IUS后子宫内膜雌、孕激素受体的变化 功血是由于卵巢功能紊乱或子宫内膜对卵巢激素反应不良导致子宫内膜异常增生分泌和剥离。但有研究表明，即使卵巢甾体激素分泌正常，而子宫内膜雌、孕激素受体的量或结构异常，将导致子宫内膜效应异常，从而使子宫内膜对雌激素的反应过度，子宫内膜过度增厚，也可以引起功血4。LNG-IUS对子宫内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达有下调节作用。Vereide等5报道，ER和PR均有A和B两个单位。放置LNG-IUS 3个月后，ER-A、ER-B、PR-A及PR-B均被显著抑制。PR-B亚型的表达下降更为明显，而PR-A在612个月期间有明显回升。结合文献资料，PR-A是分泌期、月经前内膜和妊娠早期蜕膜中主要表达的PR亚型，提示PR-A可能是介导LNG长期作用的主要受体亚型。国外报道6，7表明：放置LNG-IUS 6个月后，内膜上皮和间质中ER和PR的免疫活性均明显下降，12个月时无进一步改变，而且在是否伴有月经过多或突破性出血的组间无明显差异。3.2 子宫血流动力学及子宫内膜微血管的变化 有学者8利用超声多普勒检测放置LNG-IUS前后子宫血流动力学的研究结果表明，子宫血管的搏动指数无明显变化，子宫动脉(宫颈支)的血流速度在放置LNG-IUS和含铜节育器两组间无明显差异，而LNG-IUS组的子宫内膜厚度明显变薄，内膜下螺旋动脉的血流明显减少。凡使用外源性孕激素避孕的子宫内膜血管的生长发育都受到了抑制，血管的发育不良，尤其是当子宫内膜生长的抑制发展到萎缩闭经时，其中血管发育不良的程度更严重。子宫内膜包括间质中的微血管的生长发育明显受到抑制，表现为血管数目显著减少，小而壁薄。未见粗壮的、成熟的螺旋动脉。闭经的子宫内膜中，微血管的生长发育进一步受到抑制而减少，小而壁薄。3.3 可行性 正常月经的发生基于排卵后黄体生命期结束，雌激素和孕酮撤退，使子宫内膜皱缩坏死而脱落出血。女性随着年龄的增长，卵巢功能逐渐衰退，卵泡对促性腺激素敏感性下降，或下丘脑-垂体对性激素正反馈调节的反应性降低而出现黄体功能不足， 排卵停止，导致子宫内膜受单一雌激素刺激且无孕酮对抗而发生雌激素突破出血。临床上往往需要重复用药或长期用药才能使增生过长的子宫内膜逆转，从而达到止血、调经、减少月经量、防止子宫内膜向不典型增生和子宫内膜癌发展的目的。口服人工合成类孕激素治疗子宫内膜增生过长引起的功血通常能迅速控制出血、减少月经量及调整月经周期，是目前临床上应用最为广泛的治疗子宫内膜增生过长的药物。但是，国内有报道称口服孕激素虽然可以控制月经，但对增生过长的子宫内膜的转化作用尚不理想。Vereide等9分别对子宫内膜增生过长患者使用LNG-IUS和口服孕激素治疗后的子宫内膜进行形态计量学分析，认为LNG-IUS对子宫内膜增殖的抑制作用明显大于口服孕激素，并认为LNG-IUS是一种比口服孕激素治疗子宫内膜增生过长更优良的方法。LNG-IUS可使内膜雌孕激素受体呈抑制状态，使内膜严重萎缩，而造成月经量明显减少甚至闭经10。近几年来国外相继有学者研究报道11，在临床上将LNG-IUS用于治疗月经过多、功能性子宫出血，取得良好的效果。3.4 优势及不良反应3.4.1 优势 LNG-IUS可以有效减少经量，防止内膜增殖性改变。取出LNG-IUS后，内膜形态逐渐恢复正常。全身影响小。根据 Barbosa等报道，使用LNG-IUS的妇女7年内血中LNG浓度的中位数位于125200 ng/L，因此不足以抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，故对卵巢功能的影响很小，卵巢仍能分泌性激素。LNG-IUS在宫内有效的作用时间为57年，有利于绝经过渡期的妇女顺利进入绝经期， 并防止性激素替代治疗中雌激素所导致的严重并发症。3.4.2 不良反应 不良反应在放置LNG-IUS后的前几个月内更为常见。最普遍的不良反应为月经出血类型的改变、闭经和功能性卵巢囊肿。月经异常是宫内节育器的主要副作用，其发生率为5%10%。置入LNG-IUS后少数妇女的经期延长、淋漓不尽或不规则出血。但随着使用时间的延长而逐渐减少。LNG-IUS使女性子宫内膜萎缩、变薄，甚至仅1 mm，出现闭经。据统计，围绝经期妇女使用LNG-IUS 6个月，闭经发生率为50%75%，1年发生率为64%90%12。在LNG-IUS使用者中常伴有卵泡增大，一般直径可达57 cm大小。其原因可能为卵泡发育时血循环中LNG水平相对较高，抑制排卵使发育的卵泡不破裂或不退化而形成卵巢囊肿13。研究发现14，LNG-IUS引起的功能性卵巢囊肿的发生率为19%，但大多数2周后消失，没有必要过早的干预和治疗。4 小结围绝经期功血的一线治疗是药物治疗，其治疗原则是止血、调整周期、减少经量。对于围绝经期功血患者调节周期的主要目的在于控制出血、预防子宫内膜增生症的发生。目前，功血的治疗主要用孕酮类、雌激素类药物和非类固醇类抗炎药物及抗纤溶制剂止血，或行诊断性刮宫诊断、止血。虽然药物治疗功血的成功率已高达45%15，但是药物治疗依赖于患者的依从性，治疗时间长; 对于反复发生的子宫内膜增生过长经规范化药物治疗无效及无条件随访或不愿作长期药物治疗者可行子宫内膜切除术(TCRE)或全子宫切除术16。但TCRE及全子宫切除术具有手术病率高、费用高的缺点。因此，在功血的治疗中，临床医师需要探索一种安全、有效、作用持久而对全身影响小的治疗方法。LNG-IUS在宫腔内以20 μg/d的剂量释放左炔诺孕酮，使宫内保持高孕酮环境，抑制子宫内膜增殖性改变，防止突破性出血。同时又有全身不良反应少，作用时间长，减少手术机会，易于被患者接受等优势，不失为一种治疗围绝经期功血的有效方法。【参考文献】 1 Laoag Fernandez JB，Maruo T，Pakarinen P，et al.Effects of levonorgestrel-relea-sing intrauterine system on the expression of vascular endothelial growth factor and adrenomedullin in the endometrium in adenomyosis. 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