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药物不良反应与药源性疾病 哈医大四院药学部吴玉波 尼美舒利事件 2010年11月26日一则关于 2010年儿童安全用药国际论坛 的报道称 尼美舒利用于儿童退热时 对中枢神经及肝脏造成损伤的案例频频出现 一种化学名为 尼美舒利 的儿童退热药 被推上药品安全性疑虑的风口浪尖 此事被称为 尼美舒利事件 2011年5月20日 国家食品药品监督管理局发布通知 修改尼美舒利说明书 并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童 康芝药业将因此受到冲击 反应停事件 20世纪60年代初发生的反应停事件导致10000例海豹肢畸胎 其中5000例死亡 药物性耳聋 90年代统计 我国聋 哑儿童达180余万人 其中药物致耳聋者占60 约100万人 并每年以2 4万递增 原因主要是抗生素致聋 氨基糖甙类 包括庆大霉素 卡那霉素等 占80 例如 千手观音 21位演员中18人因药致聋 假药引起的药害事件 2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的 亮菌甲素注射液 出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件 最终导致13人死亡 引起了政府和大众的高度关注 厂家在生产过程中 以 二甘醇 代替了 丙二醇 SFDA吊销其 药品生产许可证 收回GMP证书 病人及家属索赔总金额2600余万元 假药引起的药害事件 2006年6 7月 青海 广西 浙江 黑龙江 山东等部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷 心悸 心慌 寒战 肾区疼痛 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 过敏性休克 肝肾功能损害等临床症状 安徽华源严重违反GMP要求 擅自改变生产工艺 消毒 质检不规范 SFDA停止该厂生产 责任厂长自杀 安徽华源药厂陷入灭顶之灾 全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例 死亡11人 药品不良反应 不良反应 Adversdrugreactions 简称ADR 世界卫生组织的广义定义是 为预防诊断或治疗疾病或为改善生理功能而用的适量药物引起的任何有害和非预期反应 2004年3月4日国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁布的 药品不良反应报告和监督管理办法 药品不良反应是指合格药品 在正常用法用量下 出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 即为药品不良反应 一 ADR的有关概念与知识 二 药品不良反应构成 副作用 毒性反应 后遗效应 继发效应 撤药反应 药物依赖性 药物变态反应 特异质反应 首剂效应 一 副作用 sideeffect 概念 在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应 特点 1 是药物固有的作用 2 停药后很快消退 3 较轻微 4 为可逆性功能变化 副作用随用药目的不同而异 二 药品不良反应构成 二 毒性反应 Toxicreaction 概念 药物导致机体发生的生理 生化功能异常 或组织结构病理变化的反应 急性毒性反应 剂量过大所致 慢性毒性反应 长期应用所致 二 药品不良反应构成 特殊毒性反应 1 致畸 teratogenesis 妊娠2周后 3个月用药易发生胎儿畸形2 致癌 carcinogenesis 致癌因子1 环境致癌因子放射线 病毒 化学物质等2 遗传致癌因子3 致突变 mutagenesis 药物导致DNA突变 突变 癌 突变物90 二 药品不良反应构成 三 后遗效应 Aftereffect 概念 停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的生物效应 长期后遗效应链霉素导致永久性耳聋 短期后遗效应酒醉 二 药品不良反应构成 四 继发反应 Secondaryeffect 概念 药物主要作用的间接后果 不是药物本身的效应 抗菌素 肠道菌群失调 二重感染 五 首剂效应 Firstdoseeffect 概念 初服某药时 因机体对该药不适应而产生的强烈反应 二 药品不良反应构成 六 特异质反应 Idiosyncraticeffect 概念 机体对某些药物的异常敏感导致的反应 特点 1 与遗传有关 如某种药物代谢酶缺乏2 与药理作用无关 二 药品不良反应构成 七 药物变态反应 drugallergy 过敏反应 概念 致敏病人对某些药物的特殊反应 特点 1 与药理作用无关 2 与药物剂量无线性关系 3 不易予知 二 药品不良反应构成 八 药物依赖性 drugdependence 概念 药物与机体相互作用造成的一种精神状态或身体状态 或二者兼而有之 表现 强迫性要求连续或定期用药 否则出现精神或生理症状 二 药品不良反应构成 九 撤药反应 withdrawalresponse 概念 长期用某药 适应性 突然停药 出现症状 二 药品不良反应构成 三 药品不良反应影响因素 病人方面影响因素 药物方面影响因素 一 药物方面因素 药物本身的作用 制剂相关的因素 药物相互作用 药物作用于机体 药物作用于机体 药物排泄 药物分布 药物代谢 药物吸收 药动学方面 个体间敏感性差异 生理调节系统 靶器官敏感 药物受体 药效学方面 药物作用于机体 三 药品不良反应分类 AB分类法 77年 简便易记 广泛采用 A型 B型 剂量相关性 剂量无关型 1 A型药物不良反应 剂量相关型dose relateddrugreactions 特点 1 该反应为药理作用增强所致 2 随剂量的增加而加剧 3 可预测 4 发生率高 死亡率低 三 药品不良反应分类 A型药物不良反应 副作用 毒性反应 首剂效应 撤药反应 继发反应 三 药品不良反应分类 A型药物不良反应 药物与组织结合 肾脏排泄 药物吸收 血浆蛋白结合 药物分布 生物转化 A型药物不良反应发生机制 1 药动学原因 2 靶器官敏感性增强 A B B的受体数目或亲和力增加 A型药物不良反应发生机制 2 B型药物不良反应 剂量无关型non dose relateddrugreactions 特点 1 该反应与正常药理作用无关 2 与药物剂量无关 3 难预测 4 发生率低 死亡率高 三 药品不良反应分类 B型药物不良反应 变态反应 特异质反应 药物致畸 药物致癌 致突变 三 药品不良反应分类 注射部位反应属于A型还是B型 某些不良反应并不适合此种分类法 B类反应成为几乎无共性的高度混杂的类型 药物相互作用无法界定 AB分类法的局限性 三 药品不良反应分类 Rawlins Thompson新分类法 共分为九类 保留原分类方法中A型的内容 对B型及其它无法分类的ADR 依据发生机制重新进行定义 内容更丰富 定义更细 方便人们找到共同的预防和治疗措施 A类扩大化的B类因促进某些微生物生长引起C类化学刺激D类因特定给药方式而引起E类撤药反应F类家族性反应G类基因毒性反应H类过敏反应U类未分类反应 三 药品不良反应分类 药物对人体呈剂量相关的反应 它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知 这些反应仅在人体接受该制剂时发生 停药或剂量减少时则可部分或完全改善 一 A类 augmented 反应即扩大的反应 A类反应是不良反应中最常见的类型 常由各种药动学和药效学因素决定 三 药品不良反应分类 该类反应在药理学上是可预测的 但与A类反应不同 因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体 如含抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长 广谱抗生素引起的鹅目疮 过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效 二 B类 bugs反应 反应由促进某些微生物生长引起的不良反应 应注意 药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应 三 药品不良反应分类 许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质 它们以化学刺激为基本形式 这就使得在使用某制剂时 大多数病人会出现相似的反应 C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关 此类典型的不良反应包括外渗物反应 静脉炎 药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛 酸碱灼烧 接触性 刺激物 皮炎 以及局部刺激引起的胃肠粘胶损伤 三 C类 chemical 反应即化学的反应 这些反应不是药理学可预知的 但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的 三 药品不良反应分类 三 C类 chemical 反应即化学的反应 这些反应不是药理学可预知的 但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的 许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的 这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质 而是因剂型的物理性质和 或 给药方式而发生 这些反应不是单一的 给药方式不同 不良反应的特性也必将不同 其共同的特点是 如果改变给药方式 不良反应即可停止发生 四 D类 delivery 反应即给药反应 三 药品不良反应分类 四 D类 delivery 反应即给药反应 植入药物周围的炎症或纤维化 注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞 片剂停留在咽喉部 用干粉吸人剂后的咳嗽 注射液经微生物污染引起的感染 应注意 与注射相关的感染属D类 不是B类 这些感染的发生与给药方式等有关 与所用药物无关 B类反应则为药物与微生物之间的直接相互作用 三 药品不良反应分类 通常所说的撤药反应是生理依赖的表现 它们只发生在停止给药或剂量突然减小后 与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同 该药再次使用时 可使症状得到改善 反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关 五 E类 exit 反应即撤药反应 三 药品不良反应分类 五 E类 exit 反应即撤药反应 虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的 但撤药反应的发生也不是普遍的 许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应 常见的可引起撤药反应的药物有阿片类 苯二氮卓类 三环类抗抑郁药 可乐定和尼古丁等 三 药品不良反应分类 某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中 一些较常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿 葡萄糖6 磷酸脱氢酶缺陷 C1酯酶抑制剂缺陷 卟琳症和镰状细胞性贫血 此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应 六 F类 familial 反应即家族性反应 三 药品不良反应分类 某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中 一些较常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿 葡萄糖6 磷酸脱氢酶缺陷 C1酯酶抑制剂缺陷 卟琳症和镰状细胞性贫血 此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应 六 F类 familial 反应即家族性反应 例如 西方人群10 以上缺乏细胞色素P4502D6 与其他人群相比 他们更易发生受2D6代谢的药物的已知的A类反应 因为他们对这些药物的消除能力较低 有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应 在无此障碍的其它人群中 不管剂量多大也不会发生 例如 有G6PD缺陷的病人 使用奎宁时可能会出现溶血 而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生 六 F类 familial 反应即家族性反应 三 药品不良反应分类 许多药物能引起人类的基因损伤 值得注意的是 有些是潜在的致癌物或遗传毒物 有些 并非全部 致畸物在胎儿期即使遗传物质受损 七 G类 genetotoxcity 反应即基因毒性反应 三 药品不良反应分类 继A类反应后最常见的不良反应 类别很多 均涉及免疫应答的活化 它们不是药理学上可预测的也不是剂量相关的 因此 减少剂量通常小会改善症状 必须停药 八 H类 hyPersensitivity 反应即过敏反应 三 药品不良反应分类 机制未明的反应 如药源性味觉障碍 辛伐他汀的肌肉不良反应和气体全麻药物的恶心呕吐 九 U类 unclassified 反应即未分类反应 三 药品不良反应分类 药物不良反应监测 我国的ADR监测工作始于20世纪80年代1984年首先在上海开展试点工作1987年卫生部 卫生部药品不良反应监测工作方案 出台 指定上海 北京开展ADR监测工作1989年卫生部在北京成立国家ADR监测中心 首批参加监测有14个单位1994年发展至全国26个省 自治区和直辖市66个医疗单位1995年正式实行药品不良反应监测报告制度1998年3月我国成为WHO国际监测合作计划参加的正式成员 药物不良反应监测 1999年卫生部药品不良反应监测中心并入国家药品监督局 SDA 1999年11月 药品不良反应监测办法 试行 颁布2003年全国32个省 自治区 直辖市成立了ADR监测中心2004年3月 中华人民共和国卫生部和国家药品管理局第7号令颁布了 药品不良反应报告和监测管理办法 从此我国药品不良反应监测工作正式向规范化 系统化和制度化的轨道上迈进 药物不良反应监测 我国药品不良反应监测流程图 药品不良反应监测网络分布不断扩大 截至2009年12月31日 全国药品不良反应监测网络在线基层用户共33878个 其中医疗机构用户18215个 占53 8 企业用户12881个 占38 0 监测机构用户2414个 占7 1 个人及其他用户368个 占1 1 250万份 每年病例报告数量不断增加 病例报告在2005年是17万份 接近世界卫生组织专家推荐的 一个不良反应监测工作开展较好的国家 百万人口报告率应达到每年200 400份 的标准 2009年 药品不良反应反应病例报告已达到63万份 近2年 年病例报告数基本稳定在60万份左右 已步入平稳发展阶段 国家药品不良反应数据库中已累计的药品不良反应病例报告已超过250万份 每年病例报告数量不断增加 药品不良监测信息及时快速发布 通过及时汇总 分析并向公众反馈ADR监测信息 促进合理用药 保证公众用药安全 2001年建立ADR信息通报制度 对有严重安全隐患的药品给予通报 目前已发布23期 涉及56个品种和5个药品类别 1 履行国家法律规定的义务 药品管理法中将药品不良反应监测工作列为各药品生产经营企业和医疗单位的法定任务 2 弥补新药上市前研究的不足 临床试验 临床应用 包含的病例数太少 观察时间相对太短 目的太单纯 受试者年龄太集中于中年 使用面太窄 开展ADR监测工作的意义 上市前发现的问题只是 冰山一角 ADRM 上市后安全性评价的重要手段 3 及时发现重大药害事件 防止药害事件的蔓延和扩大 保障公众健康和社会稳定促进临床合理用药减少卫生资源浪费为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 为药品上市后风险管理提供技术支持促进新药的研制开发 开展ADR监测工作的意义 据美国相关资料分析 在致死的ADR中有67 是可以防止的 其中57 可以通过临床药师的工作防治 在致残的ADR中有84 是可以防止的 其中41 可以通过临床药师的工作防止 在危及生命的ADR中有28 4 是可以防止的 其中23 8 可以通过临床药师工作防止 在美国 ADR报告的90 是来自药品生产企业 而由医疗机构上报的不到7 在我国 由企业上报的ADR报告仅占1 相当部分的药品生产 经营企业在短期利益的驱动和受药品回扣的影响下 往往会采取尽可能隐瞒不报的态度 这是我国ADR报告数量和质量远低于美国等发达国家的主要原因 ADR防护的目的是利用各种预防 诊断和分析手段 充分调动医 护 药和患者 或其监护人 对于ADR的识别和防卫能力 将ADR降低到最低程度 控制ADR 关键是要引起临床医生们的重视 重视ADR的人愈多 ADR的发生率就愈低 这是所有进行ADR监测国家所得出的共识 发生ADR并不可怕 要善于总结经验 将ADR监护的实践整理 提高后上升为理论系统 此理论体统反过来又对监护实践进行具体的指导并在实践中不断的改进 提高 药源性疾病 一 药源性疾病的流行病学 有资料表明 急性肾功能衰竭中约5 20 系药物或化学物品引起 北京某医院统计 50年代感觉神经性耳聋中 因链霉素引起者仅占5 而60年代上升至14 8 70年代增至20 25 世界卫生组织资料报告 药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10 50或60年代住院病人药源性疾病发生约1 到70年代增至10 20 药源性疾病除了发生在肝脏 肾脏 心脏 肺等重要脏器外 还可引起血液病 胃损伤 眼损害 耳损害 药疹 神经损害 致畸和性功能损害 药源性疾病 drug induceddisease 二 药源性疾病基本概念 药源性疾病 drug induceddiseases DID 又称药物性疾病 简称 药物病 为医源性疾病 iatrogenicdiseases 的主要组成部分据大量临床观察和研究资料证实 药物可引起100多种药源性疾病和 或综合征 有的可以造成不可逆性损害 甚至死亡 药源性疾病与药物不良反应 广义 可以指所有由药物引起的疾病 不仅包括预防 诊断 治疗疾病过程中正常用法用量所用的药物 还包括了滥用 误用和过量用药所致的疾病狭义 较严重的药物不良反应导致了机体组织或器官发生功能性或器质性损害 疾病 三 研究药源性疾病的意义 药物性疾病的发生率不断增加 一 二 三 选药时还须考虑合并用药问题 临床上不合理的用药包括药物的滥用 选药不当和误用 作为医生在选药前 一 病因学分类1 A型 由药物本身或 和其代谢物引起 是药物固有作用增强和延伸 具剂量依赖性 可预测 发生率较高 死亡率较低 2 B型 与药物固有作用和剂量无关 与特异体质有关 难以预测 发生率低 死亡率高 四 药源性疾病分类 1 功能性改变 抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻 利血平引起心动过缓2 器质性改变 炎症型 药物性皮炎增生型 苯妥英钠引起表皮乳突消失血管型 药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿血管栓塞型 造影剂引起的血管栓塞赘生型 药物致癌变 二 病理学分类 四 药源性疾病分类 三 其他分类方法 量效关系密切型 A型 量效关系不密切型 B型 长期用药致病型 药后效应型 药物相互作用型 四 药源性疾病分类 1 量效关系密切型 量效关系密切型影响因素 药物剂量 药物制剂 药物的药效学和药代动力学特点 病人所处病理生理状态 1 药物剂量 由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关 所以人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和安全性 即用毒性量 疗效量的比来衡量药效 比值越大越好 例如 一个病人青霉不过敏 则该病人的青霉素效比值大 但也有毒效比值小的药物 应用时要特别谨慎 此外可以用个体血药浓度来监督临床用药 如抗凝剂肝素和华法令 降糖用的胰岛抗心律失常利多卡因 强心药的洋地黄 抗菌药的庆大霉素 口服避孕药 抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压药物等等 2 药物制剂 药物制剂学的差异由于药物制剂的不同 生物利用度也就各异 1960年澳大利亚一癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故 其原因是改变了原来的赋型剂 即将硫将酸钙改为乳糖 增加了苯妥英钠的生物利用度而引起中毒 有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染 这对静脉注射剂特别重要 还有过期的药物产生分解产物 如四环素等 影响药代动力学的因素遗传药理学的因素例如 慢乙酰化病人服用异烟肼容易产生周围神经炎 在假胆碱酯酶有遗传缺陷的病人 应用同样剂量肌松药琥珀碱之后 有窒息的危险 3 药物的药效学和药代动力学特点 2 重要器官的病理变化 肝脏病 肝脏病是药物代谢的中心器官 因此肝功能不全一定会影响药物代谢 影响药物在体内行为 同时也影响药物的排泄 常见严重的肝炎 肝硬变会降低肝脏的清除率 如苯妥英钠 茶碱和华法令 肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压 结果肝清除吗啡类药物的能力降低 由于大多数的药物与蛋白结合 所以在肝硬化时 肝脏合成白蛋白能力低 药物与白蛋白的结合量也低 这一点对临床合理用药关系很大 某些药物有肝毒性 所以有肝病的人用药时应特别谨慎 如果以往有肝病史 则肝脏清除率也低 3 药物的药效学和药代动力学特点 肾脏疾病 药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后 从肾小球滤或肾小球排泄 如储存在肾功能不全的条件下 将产生毒性 下列药物容易在肾功能不全时产生毒性 青霉素 连霉素 庆霉 甲基多巴 普鲁卡因胺 地高辛 哇巴因等 因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时 应禁用 对氨水杨酸 氯丙嗪 呋喃妥因 四环素 羧苯磺胺 万古霉素等 关于在肾功能不全时减少用药剂量 应根据某些药代动力学的原则 3 药物的药效学和药代动力学特点 心脏疾病 这里特指充血性心力衰竭影响药物的体内代谢 充血性心力衰竭赞成内肘循环不良 粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收 也影响肝脏的血液循环 药物代谢障碍 如利多卡因 也影响口服利尿剂的吸收 也影响肝脏的血循环 药物代谢障碍 如利多卡因 也影响肾脏血流量 降低药物从肾脏排泄 如普鲁卡因胺 3 药物的药效学和药代动力学特点 甲状腺疾病 在甲状腺功能亢进时 肝脏代谢药物的能力增强 甲状腺功能低下时 则肝肘代谢药物的能力下降 这种现象并对所有的药物都如此 但对下列药物产生是明显影响 如甲亢平 普萘洛尔 甲苯磺丁脲和氢化可的松等 甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度 反之则血药浓度低 其原因之一是药物分布容称改变 二是清除率变化 此外强心甙在甲亢效应低 反之则效应高 3 药物的药效学和药代动力学特点 1 肝脏疾病 肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式 所有能引起肝脏毒性的药物 同样地也能引起以下三种毒性反应 延缓血凝时间 许多凝血因子产生于肝脏 当肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏 病人发出血 肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和食管出血 因此凡是能破坏血凝 影响凝血机制或引起胃溃的药物 都应避免 如抗凝剂 非甾体抗炎药阿斯匹林 消炎痛 保泰松 扑热息痛等 但常用剂量安全的 4 病人所处病理生理状态 脑病 病人如处在肝昏迷的预征时 则大脑对镇静药非常敏感 如果应用催镇静药必然加得迷 所以忌用阿片类和麻醉催眠药 应用氯丙嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎 应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时 容易促进脑病 其原因之一是由于低性碱中毒 增加肾脏氨的合成 造成氯的潴留 4 病人所处病理生理状态 钠和水的潴留 能引起水潴留的药物可以促进肝硬化病人钠和水的潴留 下列药物在庆用时要谨慎和禁用 甘珀酸钠卡马西平 保泰松 消炎痛 皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂 4 病人所处病理生理状态 2 水和电解质平衡失调 水和电解质失调也能改变某些药物的药效 低钾和高钙能增强强心甙的药效 低钾和低抗心律失常药利多卡因 奎尼丁 鲁卡因胺 双异丙吲胺的效价 低钙能延长肌剂筒箭毒碱的作用 体液的消耗可加强抗高血压药的降压效应 4 病人所处病理生理状态 一 药物的变态反应药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应 2 量效关系不密切型 1 型 速发型 变态反应 药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质 如组胺 5 羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应 临床表现为鼻炎 荨麻疹 血管性水肿 支气管哮喘和过敏性休克 引起 型变态反应的药物有青霉素 链霉素 局麻药 含碘化合物等 其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位 1 型 速发型 变态反应 2 型 细胞毒型 变态反应 药物与体内IgG IgM或IgA抗体结合后 再与细胞膜蛋白质形成抗原 抗体复合物 在补体作用下细胞溶解 临床表现为血小板减少症 溶血性贫血 白细胞减少症等 引起血小板减少症的药物有保泰松 甲磺丁脲 甲硝唑等 引起溶血性贫血的药物有青霉素 头孢菌素 利福平 奎尼丁等 2 型 细胞毒型 变态反应 3 型 免疫复合物型 变态反应 药物与体内IgG抗体结合后 在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应 临床表现为发热 关节炎 淋巴结肿大 荨麻疹 皮疹 支气管哮喘等 引起 型变态反应的药物有青霉素 链霉素 磺胺类 抗甲状腺药等 4 型 迟发型 变态反应 药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞 再与相应抗原结合后产生炎症反应 临床表现为皮炎 引起 型变态反应的药物有抗组胺药膏 外用抗生素 抗霉菌药等 5 药热 是全身性过敏反应之一 其发生率约为3 5 引起药热的药物有青霉素 抗组胺药 巴比妥类 苯妥英钠 阿司匹林 异烟肼 奎尼丁 磺胺类等 6 药疹 各种药源性皮疹也属于全身过敏反应 临床表现为各种皮疹 荨麻疹 皮炎 血管神经性水肿等 常伴有多种全身症状 如嗜酸性粒细胞增多 蛋白尿 哮喘 粒细胞减少等 引起中毒性红斑的药物 这是一种常见的药疹 病变呈斑丘疹 类似麻疹或猩红热丘疹 有时类似多形红斑 偶见荨麻疹 青霉素 链霉素 磺胺类 保泰松 利尿剂等 引起荨麻疹的药物 青霉素 阿司匹林 右旋糖酐 X线造影剂等 6 药疹 引起固定性皮疹的药物 皮疹呈现界限清楚 圆形 红斑皮疹 局部有色素沉着 磺胺类 巴比妥 四环素 酚酞等 引起多发型红斑的药物 常见于四肢伸侧 呈泡疹 严重者出现口腔 咽喉 眼 尿道 阴道等处粘漠 又名斯 约综合征 Stevns JohnsonSyndrome 青霉素 磺胺类 巴比妥类 保泰松等 引起光敏性皮疹的药物 四环素 吩噻嗪类 胺碘酮等 6 药疹 引起结节性红斑的药物 磺胺类 口服避孕药 引起紫癜的药物 凡能血小板减少的药物都能引起紫癜 奎尼丁 利尿剂 奎宁等 引起剥脱性皮炎的药物 呈现出红色鳞状剥脱性皮肤损伤 有时皮肤炎较广泛 保泰松 异烟肼 卡马西平等 6 药疹 7 结缔组织病 这种药源性疾病类似红斑狼疮综合征 常常波及到关节 常见于下列药物 普鲁卡因胺 肼苯哒嗪 苯妥英钠和乙琥胺 慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁卡因胺时 最容易发生红斑狼疮 8 血液系统障碍 在药源性疾病中 血液系统的障碍表现为血小管板减少 白细胞减少 粒细胞养活 溶血性贫血以及再生障碍性贫血 9 呼吸系统病症 呼吸的药源性疾病 最常见的是哮喘 特别是由阿斯匹林引起的哮喘 对阿斯匹林敏感的病人往往对其他镇痛药或抗炎药也敏感 所有用药要谨慎 这样的病人对黄色食品添加剂和药物赋形剂敏感 其他系统症还有肺炎俣并红斑狼疮 肺嗜酸细胞增多症纤维性肺泡炎 机体的适应性反跳现象其它 3 长期用药致病型 应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍麻醉镇痛药的戒断症状停用苯二氮卓类出现焦虑突然停用可乐定加重高血压鱼精蛋白纠正肝素过量时 常伴随着高凝反跳现象 并增加血栓栓塞的危险性 菌群失调药物的致癌性药物的生殖毒性抗生育致畸性乳汁中药物的不良反应 4 药后效应型 药物之间药理作用不同 其中某一种药物作用会改变噻嗪类利尿剂与洋地黄合用两种或两种以上药物具有同样药理作用 引起累积反应中枢神经系统抑制药物 5 药物相互作用型 一 药源性肝脏疾病 五 重要脏器药源性疾病 药源性肝脏疾病的临床表现 大多数病例在发病初期有食欲不振 恶心 呕吐 全身倦怠 腹痛 搔立感等现象 也有的发热关节痛 皮疹等过敏反应症状 药源性肝脏疾病发病机制 1 药物直接毒害肝细胞 2 干扰胆红素代谢的某一环节 3 药物通过免疫复合产生变态反应性病变 4 抑制肝细胞的蛋白质合成 5 药酶被诱导 慢性活动性肝炎 脂肪性肝硬化 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 药源性肝脏疾病分类 药源性肝病的范畴及有关药物 一 药源性肝脏疾病 国内有的学者提出 常见易致肝损害的药物达11类200多种 这11类药物是 抗生素与磺胺类 解热镇痛药与抗风湿药 抗结核药与抗麻风药 安定药与抗癫痫药 抗寄生虫药 抗癌药与免疫抑制剂 激素与内分泌用药 心血管病用药 麻醉药 金属药物 中药及其他 药物性肝损害的预防 药物性肝损害的预防 多观察定期检查肝功 小剂量少品种短疗程 对于非用不可损肝脏的药物 可同时服用保肝药物 二 药源性肾脏疾病 二 药源性肾脏疾病 药物性肾脏损害的基本方式 直接损害肾脏或影响其功能 免疫性肾损害 阻塞泌尿道而引起损害 1 肾血流旺盛 通过肾脏的药物量多 2 逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物增加 3 近曲小管细胞对多种药物分泌和重吸收作用 4 肾血管床的内皮表面积大 5 由于pH改变 造成某些药物的沉积 药源性肾脏疾病发病机制 药源性肾损害分类 二 药源性肾脏疾病 引起肾损害的抗菌药有磺胺类 四环素类 万古霉素 林可霉素 青霉素类 多粘菌素类 头孢菌素类 氨基糖苷类 二性霉素B 甲硝唑等 保泰松可引起血尿 蛋白尿或肾小管坏死 大剂量对氨基水杨酸钠静滴可引起肾功衰竭 环磷酰胺 白消安 苯丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或急性肾功衰竭 利福平可引起肾脏过敏 去甲肾上腺素 甲氧胺 新福林可导致急性肾功衰竭 二 药源性肾脏疾病 中草药肾病2000年比利时门诊病人用含马兜铃酸广防减肥 1年后导致肾乳头癌及严重肾衰竭 00 6 20FDA撤市含马兜铃酸的13种中药或中成药 均含有关木通 全球多国将含此成份的中药撤出市场 马兜铃酸可使肾小管上皮细胞肿胀 脱落 肾间质炎细胞浸润 肾小血管壁缺血 最终导致肾小管萎缩及间质纤维化 关 川 白木通 毒性大到小 历代本草用木通科的白木通清热利湿 毒性很小 关木通属马兜铃科 二者根本不能互替 误混误用几十年导致中成药 龙胆泻肝丸 致肾损害 2001下半年 同仁堂申请换方中关木通 2002年8月获国家药典委员会正式批准 停产含关木通龙胆泻肝丸 20人索赔5000万 二 药源性肾脏疾病 龙胆泻肝丸引起的肾衰竭 目前我国文献报导的龙胆泻肝丸引起肾衰竭病例已达上百例 5 二 药源性肾脏疾病 避免发生肾外毒性 由于某些药物的中毒在解毒过程中 需经肾脏亦应注意 避免使用加重肾毒性的药物 在必须使用时酌情减量 延长给药间隔时间 以及应按病人内生肌酐清除率进行计算给药 注意药改变的影响 注意药物经肾排出过程中的相互作用 如改变尿注PH发生竞争性分泌排泄可加重 避免使用加重肾毒性的药物 在必须使用时酌情减量 延长给药间隔时间 以及应按病人内生肌酐清除率进行计算给药 注意药改变的影响 三 药源性心脏疾病 药源性心血管疾病 心律失常 心肌病 心功能不全 药源性心血管疾病 心律失常 三 药源性心脏疾病 对心脏造成损害的药物 治疗心血管病药物 洋地黄制剂 非心血管类药物 三环抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药物 抗癌药 酒精 氟烷 口服避孕药 锂盐 抗寄生虫药 2020 2 9 113 由药物引起的肺疾病称为药源性肺疾病 druginducedlungdiseases 1880年WillianOsler就发现过量吗啡可导致急性肺水肿 药物对肺的损害有的是暂时的 可逆的 少数发展为不可逆的肺组织损害 严重者甚至死亡 四 药源性肺疾病 2020 2 9 114 日本统计的306例药物性肺炎37种药物抗癌药 免疫抑制剂占83 3 降压药占0 7 金制剂及其他药占12 7 四 药源性肺疾病 2020 2 9 115 药源性肺疾病分类 因药物副作用或剂量过大 病人个体耐受性差异等 致使肺组织造成器质性损害和功能异常的直接药物毒性作用药物引起的异常免疫反应 细胞毒反应和迟发过敏反应等四型药物过敏反应 2020 2 9 11