《生化案例》PPT课件.ppt

试分析引起血脂增高的外因和内因 试述动脉粥样硬化与脂蛋白代谢紊乱的相关性 糖尿病 高脂血症与动脉硬化的关系 病例讨论5 动脉粥样硬化的病因 引起血脂增高的外因和内因 血脂增高外因 1 不良饮食习惯引起的高血脂 如 暴饮暴食 嗜酒 偏食 饮食不规律 2 长期服用某种药物导致 如 避孕药 激素类药物等 血脂增高内因 1 遗传因素 2 糖尿病 甲状腺功能减退 肾病综合征 肾移植 胆道阻塞等因素引起 3 精神因素导致 就是由于长期精神紧张 导致内分泌代谢紊乱 动脉粥样硬化与脂蛋白代谢紊乱的相关性 动脉粥样硬化的动脉壁细胞内和细胞之间有大量的胆固醇酯堆积 即粥样硬化斑块中堆积有大量胆固醇 斑块中胆固醇主要来自血浆脂蛋白 在探讨AS的发病机制中必须探讨脂蛋白如何将胆固醇送入到动脉壁的细胞内 何种类型细胞与胆固醇在动脉壁内堆积有关 目前所知 动脉粥样硬化形成过程中有诸多因素参与 主要有三方面 第一是细胞因素 有血管内皮细胞 血管平滑肌细胞 血液中单核细胞 巨噬细胞和淋巴细胞等 第二是代谢物因素 有作用于平滑肌的增殖因子 游走因子 脂蛋白受体 凝血纤溶因子 血小板因子等 第三是物理学因素 如剪切应力 shearstres 等 与AS有关的脂蛋白因素有HDL 高密度脂蛋白 VLDL 极低密度脂蛋白 CM 乳糜微粒 LDL 低密度脂蛋白 OX LDL 氧化的低密度脂蛋白 LDLR 低密度脂蛋白受体 LPL 脂蛋白脂酶 LP a 血清脂蛋白 等 一 低密度脂蛋白与动脉粥样硬化LDL经化学修饰成氧化LDL或被醋酸乙酰化成乙酰LDL 在代谢过程中 损伤血管壁内皮细胞 使管壁通透性增加 并刺激单核细胞游走进入管壁 形成巨噬细胞并泡沫化 化学修饰的LDL使其内ApoB100蛋白变性 经清道夫受体无限制地被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞 并停留在血管壁内 沉积大量的Ch 特别是ChE 致使动脉壁粥样硬化斑块形成 二 脂蛋白脂肪酶与动脉粥样硬化LPL与AS有关 常见有LPL活性增加者可预防动脉硬化性血管变化 但是LPL活性加强还有不利的一面 从CM和VLDL看是致动脉粥样硬化因素的立场考虑 血管壁的LPL使含TG的CM和VLDL的水解后 自身变成残粒 不仅被血管壁摄取 其水解产物脂肪酸又增加了Ch的溶解度 加快Ch进入血管壁的速度 促进动脉管壁的粥样斑块形成 三 过氧化脂质与动脉粥样硬化循环血液中过氧化脂质导致管壁损害引起AS是目前较为肯定的事实 利用TBA thiobarbituricacid 法测定到血浆中有过氧化脂质存在 加入铜离子后 VLDL特别是LDL易被氧化 实验也表明AS的血管壁有氧化LDL存在 利用高效液相色谱法 HPLC 法与化学发光法测定出AS者 血浆有3nmol L左右的过氧化脂肪酸及胆固醇酯羟自由基 也有学者认为 氧化LDL在血流中作用于血管壁的可能性很小 因为氧化LDL代谢速度非常快 很易被肝脏处理 几乎很少在血管内停留 四 脂蛋白 a 与动脉粥样硬化LP a 与AS的心脏疾患有关 是促进AS的独立危险因子 Apo a 与血纤维蛋白溶酶原有相同的性质 二者竞争性抑制与内皮细胞表面结合 有助于血栓的形成 心肌梗死患者用血栓溶解疗法治疗有一定效果 溶解能力强弱与血浆LP a 含量有关 若LP a 与管壁表面t PA 人组织型纤溶酶原激活剂 结合 其结果是血纤维蛋白溶酶原活化受到抑制 糖尿病 高脂血症与动脉硬化的关系 糖尿病患者由于胰岛素不足或增高引起各种类型的高脂血症 或者血清脂质水平正常 其运输脂类的脂蛋白异常 如LDL增高 都可引起和促进动脉硬化的形成 糖尿病的代谢异常主要是胰岛素的不足和血糖增高所致 病理表现在特殊的器官出现小动脉硬化 目前认为 糖尿病出现动脉硬化的直接原因是糖化蛋白的出现以及细胞内间质萄聚糖过量表达等因素所导致的结果 糖尿病与动脉硬化的关系 动脉粥样硬化总的来说是遗传因素加上后天因素的疾患 Reaven认为动脉粥样硬化与胰岛素抵抗性 糖耐量异常有关 高胰岛素血症 高VLDL血症 HDL C降低 高血压等因素属于代谢综合症X的概念 msyndromeX Kaplan等提出 上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症及高血压等为致命四重态度奏 deadlyquartet 这些因素相互作用 相互促进 可加快动脉粥样硬化的形成 单抽出某一个因素来考虑可能就无统计学意义 例如单独考虑胰岛素抵抗 代谢综合症X及致命四重奏的理论就不可能成立 单纯脂肪组织过剩堆积的代谢紊乱与高血脂 高血压没有直接的关系 仅仅是属于脂肪分布异常症 只有在胰岛素抵抗出现的前提下 才考虑属于与动脉粥样硬化发生相关的代谢综合症X及致命四重秦 高脂血症与动脉硬化的关系 动脉粥样硬化的病因 AS病因至今仍不十分清楚 下列因素被视为危险因素 1 高脂血症 hyperlipidemia 高胆固醇和高甘油三酯血症是AS的最主要危险因素 血脂以脂蛋白 lipoprotein LP 的形式在血液循环中进行转运 因此高脂血症实际上是高脂蛋白血症 低密度脂蛋白 low densitylipoprotein LDL 是AS和CHD的主要致病因素 极低密度脂蛋白 VLDL 和乳糜微粒 CM 也与AS发生有密切关系 高密度脂蛋白 HDL 有抗氧化作用 防止LDL氧化 并可通过竞争机制抑制LDL与血管内皮细胞受体结合而减少其摄取 因此 HDL具有抗AS和CHD发病作用 2 高血压高血压时血流对血管壁的机械性压力和冲击作用较强 血压能直接影响动脉壁结缔组织代谢 高血压可引起内皮损伤和 或 功能障碍 使内膜对脂质的通透性增加 与高血压发病有关的肾素 儿茶酚胺和血管紧张素等也可改变动脉壁代谢 导致血管内皮损伤 从而造成脂蛋白渗入内膜增多 血小板和单核细胞粘附 中膜SMC迁入内膜等变化 促进AS发生和发展 3 吸烟大量吸烟导致内皮细胞损伤和血内一氧化碳 CO 浓度升高 碳氧血红蛋白增多 血中CO的升高刺激内皮细胞释放生长因子 growthfactor GF 促使中膜SMC向内膜迁入 增生 参与AS的发生 大量吸烟可使血中LDL易于氧化 oxidization 氧化LDL有更强的致AS的作用 烟内含有一种糖蛋白 可激活凝血因子 及某些致突变物质 后者可引起血管壁SMC增生 吸烟可以增强血小板聚集功能 升高血中儿茶酚胺浓度及降低HDL水平 这些都有助于AS发生 4 糖尿病和高胰岛素血症是与继发性高脂血症有关的疾病 糖尿病患者血中TG VLDL水平明显升高 而HDL水平降低 与AS和CHD关系极为密切 高血糖可致LDL糖基化和高甘油三酯血症 后者易产生sLDL并被氧化 有利于LDL促进血单核细胞迁入内膜而转为泡沫细胞 血中胰岛素水平越高 HDL含量越低 冠心病发病率和死亡率越高 5 遗传因素家族性高胆固醇血症 家族性脂蛋白脂酶缺乏症等患者AS的发病率显著高于对照组 提示遗传因素是AS的危险因素 6 其它因素 1 年龄 AS检出率和病变程度的严重性随年龄增加而增高 并与动脉壁的年龄性变化有关 2 性别 女性绝经前HDL水平高于男性 LDL水平低于男性 患冠心病几率低于同龄组男性 绝经后 两性间发病率差异消失 3 体重超重或肥胖 4 感染 有实验报道某些病毒可能与AS发生有关 附 动脉粥样硬化病因中的新成员 同型半胱氨酸近年发现一些中风和冠心病患者不存在传统的危险因素如 高血压 高脂血症 糖尿病 吸烟等 其中轻 中度 高同型半胱氨酸血症 占一定比例 尤其是年纪轻的患者 10 的冠心病与同型半胱氨酸升