20120227关于启用糖盐水类注射液审评模版的事宜.doc

关于启用糖盐水类注射液审评模版的事宜 发布日期：20110628 目前仿制药注册申请数量依然较大。为保证审评质量，进一步提高审评效率，中心经研究，对于简单的仿制药，采取简化处理方式，即通过制定审评模版，明确关键质量控制点，依据审评模版进行集中审评。 现以糖盐水类注射液为例，制定了氯化钠注射液、灭菌注射用水、葡萄糖注射液和葡萄糖氯化钠注射液的审评模版（见附件），该审评模版重点考虑了灭菌工艺验证、包材相容性等关键质量控制要求。为在保证质量的同时，进一步提高审评效率，上述品种的审评结论原则上为批准和不批准，对于相应的补充申请也将参照该审评模版的技术要求执行。 另，在2002年2010年期间，氯化钠注射液的批件数量已有1000多件，葡萄糖注射液的批件数量已有2000多件，葡萄糖氯化钠注射液的批件数量已有1000多件，注射用水的批件数量已有700多件，申报单位在开发此类品种时，要结合市场容量，慎重选题。附件一氯化钠注射液（受理号XXXXX）申报生产药学评价要求注意：本评价要求随技术要求提高而更新，请关注国家药品审评中心网站（）的更新信息申请人：XXXXX一、概述氯化钠注射液为氯化钠的等渗灭菌水溶液，收载于中国药典2010年版二部（第1012页）。生理氯化钠溶液为氯化钠的灭菌水溶液，收载于中国药典2010年版二部（第1012页），浓度为0.9%（g/ml）。现申报单位申报仿制本品，规格为XXXXX，直接接触药品的包材为XXXXX。按照药品注册管理办法的规定，本申请属化药6类。二、生产现场检查情况问题：生产现场检查报告中，接受检查的三批样品的批号和批量？是否为连续生产？是否为动态检查？动态检查的工序？接受动态检查的批次和批量？现场抽样的三批是否为动态检查的三批，是否与省药检所检验报告中的三批一致？评价要求：生产现场检查报告需说明进行了生产过程动态检查，明确动态检查的工序，仅对包装工序进行动态检查不予认可。生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号，省所检验报告批次需与生产现场检查抽样批号一致。三、药学研究情况1、产品规格问题：本品是什么规格？是否与已上市规格一致，如不一致，有何依据？评价要求：根据国家局2004年7月26日发布的关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函（2004）91号）第五项“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”，如果规格符合上述要求，则认可；如果规格不符合上述要求，且申请人未提供合理依据，则不予认可。2、处方描述问题：列表说明本品的处方是什么？工艺过程中使用了哪些原辅料，各自的用量和作用是什么？本品处方是否与已上市药品一致，如不一致，有何依据？评价要求：本品处方由氯化钠和注射用水组成， pH调节剂盐酸和/或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用的辅料也应列入处方。还可能会做充氮处理，氮气也可列入处方中。除去上述情况外，如果添加其他辅料，不予认可。3、生产问题1：本品的生产车间是否已经完成GMP认证？是否针对灭菌工艺进行了工艺验证？评价要求：如果本品生产线为未完成GMP认证的生产线，需提供灭菌工艺的验证资料，包括热分布研究、热穿透研究等内容。如果本品生产线已获得GMP认证，在本品的包装（包括包装材料和包装规格）、药液性质与同生产线上的已批品种相似的情况下，则一般无需提供灭菌工艺验证资料。问题2：生产工艺包括哪些生产步骤？终端灭菌工艺是否采用过度杀灭法，灭菌工艺参数如何设置，灭菌曲线平台期的F0是多少？评价要求：对生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数，根据以上信息判断是否符合注射液生产的一般要求。是否包含活性炭吸附热原的操作步骤，如果没有此步骤且无充分依据，一般不予认可；活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。应采取终端灭菌工艺，灭菌工艺采用过度杀灭法（F012），否则不予认可。本品一般不存在过量投料的情况，如果存在过量投料，应有合理依据。批生产记录中的工艺流程应与申报的工艺流程一致。4、原辅料的质量控制问题：原料药的合法来源证明文件是否符合药品注册管理办法的要求？辅料由哪家企业生产，执行何种质量标准？评价要求：原料药的合法来源证明文件应包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。辅料的信息应全面，供备案。5、制剂的质量研究和质量标准问题：本品质量是否符合现行版中国药典的规定？ 评价要求：质量标准原则上应不低于现行版中国药典的要求，如果按中国药典2005年版进行检验，缺少渗透压摩尔浓度检查，那么在省所复核时按中国药典2010年版检验合格的情况下，一般也予以认可。本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注册标准。相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予以认可。6、直接接触药品的包装问题1：直接接触药品的容器密封系统是什么，包含哪些包装组件（例如容器、胶塞、垫圈等），各包装组件的材料组成（例如玻璃、聚乙烯树脂、金属、抗氧剂等）？容器密封系统和各包装组件有无合法来源？证明文件是否齐全合格？评价要求：直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。问题2：本品的直接接触药品的包材（包装组件）是否已经用于已上市同品种？对于以玻璃输液瓶、胶塞作为包材的品种，是否进行了容器密封性研究？评价要求：如果所有包装组件已用于已上市同品种，一般不再要求进行相容性研究。对于容器密封性研究，通常在稳定性研究中一并考察，样品需倒置，考察方法通常有微生物挑战法和溶液染色法。如果存在某种包装组件有多家供应商的情况，应针对每一种组合提供相关的合法来源证明性文件和研究资料。7、稳定性问题：稳定性研究进行了哪些试验？稳定性研究是否遵循了现行版中国药典或者相关指导原则的要求？评价要求：本品稳定性研究应包括加速试验和长期试验，一般不要求进行影响因素试验。考察指标需全面，一般需包括性状、pH值、可见异物、无菌、含量，无菌可在试验的始末点考察，对于半透性包材，还应考察失水率。对于半透性包装材料，例如三层共挤输液用袋等，加速试验和长期试验的相对湿度有别于一般情况，需重点关注，应符合中国药典的规定。加速试验和长期试验的时间应不少于6个月，否则不予批准。如果各项考察指标在放置期间无明显变化，有效期可根据长期试验的实际时间而确定，一般不超过24个月。贮藏条件一般为密闭保存。附件二葡萄糖注射液（受理号XXXXX）申报生产药学评价要求注意：本评价要求内容随技术要求提高而更新，请关注国家药品审评中心网站（）的更新信息申请人：XXXXX一、概述萄萄糖注射液为葡萄糖的灭菌水溶液，为体液补充药。本品收载于中国药典2010年版二部第928页，有多种规格上市。现申报单位申报仿制本品，规格为XXXXX，直接接触药品的包材为XXXXX。按照药品注册管理办法的规定，本申请属化药6类。二、生产现场检查情况问题：生产现场检查报告中，接受检查的三批样品的批号和批量？是否为连续生产？是否为动态检查？动态检查的工序？接受动态检查的批次和批量？现场抽样的三批是否为动态检查的三批？是否与省药检所检验报告中的三批一致？评价要求：生产现场检查报告需说明进行了生产过程动态检查，明确动态检查的工序，仅对包装工序进行动态检查不予认可。生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号，省所或中检所检验报告批次需与生产现场检查抽样批号一致。三、药学研究情况1、产品规格问题：本品是什么规格？是否与已上市规格一致，如不一致，有何依据？评价要求：根据国家局2004年7月26日发布的关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函（2004）91号）第五项“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”，如果规格符合上述要求，则认可；如果规格不符合上述要求，且申请人未提供合理依据，则不予认可。2、处方描述问题：列表说明本品的处方是什么？工艺过程中使用了哪些原辅料，各自的用量和作用是什么？本品处方是否与已上市药品一致，如不一致，有何依据？ 评价要求：本品处方由葡萄糖和注射用水组成， pH调节剂盐酸和/或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用的辅料也应列入处方。还可能会做充氮处理，氮气也可列入处方中。除去上述情况外，如果添加其他辅料，不予认可。3、生产问题1：本品的生产车间是否已经完成GMP认证？是否针对灭菌工艺进行了工艺验证？评价要求：如果本品生产线为未完成GMP认证的生产线，需提供灭菌工艺的验证资料。终端灭菌工艺如采用残存概率法，则应进行热分布、热穿透和微生物挑战试验等研究；终端灭菌工艺如采用过度杀灭法，则应进行热分布、热穿透等研究。如果本品生产线已获得GMP认证，在本品的包装（包括包装材料和包装规格）、药液性质与同生产线上的已批品种相似的情况下，则一般无需提供灭菌工艺验证资料。问题2：生产工艺包括哪些生产步骤？终端灭菌工艺采用过度杀灭法还是残存概率法，灭菌工艺参数如何设置，灭菌曲线平台期的F0是多少？如果灭菌工艺采用残存概率法，灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷？限度如何？滤液至灭菌前的最长放置时间？滤膜或滤芯的使用期限和完整性的检查情况？ 评价要求：对生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数，根据以上信息判断是否符合注射液生产的一般要求。是否包含活性炭吸附热原的操作步骤，如果没有此步骤且无充分依据，一般不予认可；活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。本品的灭菌工艺的F0应不小于8，对于F0小于8的灭菌工艺不予认可；对于采用残存概率法(8F012)的灭菌工艺，应提供以上对微生物负荷进行监测等的工艺研究资料，否则不予认可；对于采用过度杀灭的灭菌工艺，可不要求对微生物负荷进行监测。本品一般不存在过量投料的情况，如果存在过量投料，应有合理依据。批生产记录中的工艺流程应与申报的工艺流程一致。4、原辅料的质量控制问题：原料药的合法来源证明文件是否符合药品注册管理办法的要求？辅料由哪家企业生产，执行何种质量标准？评价要求：原料药的合法来源证明文件应包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。辅料的信息应全面，供备案。5、制剂的质量研究和质量标准问题：本品质量是否符合现行版中国药典的规定？ 评价要求：质量标准原则上应不低于现行版中国药典的要求，如果按中国药典2005年版进行检验，缺少渗透压摩尔浓度检查，那么在省所复核时按中国药典2010年版检验合格的情况下，一般也予以认可。本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注册标准。相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予以认可。6、直接接触药品的包装问题1：直接接触药品的容器密封系统是什么，包含哪些包装组件（例如容器、胶塞、垫圈等），各包装组件的材料组成（例如玻璃、聚乙烯树脂、金属、抗氧剂等）？容器密封系统和各包装组件有无合法来源？证明文件是否齐全合格？评价要求：直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。问题2：本品的直接接触药品的包材（包装组件）是否已经用于已上市同品种？对于以玻璃输液瓶、胶塞作为包材的品种，是否进行了容器密封性研究？评价要求：如果所有包装组件已用于已上市同品种，一般不再要求进行相容性研究。对于容器密封性研究，通常在稳定性研究中一并考察，样品需倒置，考察方法通常有微生物挑战法和溶液染色法。如果存在某种包装组件有多家供应商的情况，应针对每一种组合提供相关的合法来源证明性文件和研究资料。7、稳定性问题：稳定性研究进行了哪些试验？稳定性研究是否遵循了现行版中国药典或者相关指导原则的要求？评价要求：本品稳定性研究应包括加速试验和长期试验，一般不要求进行影响因素试验。考察指标需全面，一般需包括性状、pH值、可见异物、5-羟甲基糠醛、无菌、含量，无菌可在试验的始末点考察，对于半透性包材，还应考察失水率。对于半透性包装材料，例如三层共挤输液用袋等，加速试验和长期试验的相对湿度有别于一般情况，需重点关注，应符合中国药典的规定。加速试验和长期试验的时间应不少于6个月，否则不予批准。如果各项考察指标在放置期间无明显变化，有效期可根据长期试验的实际时间而确定，一般不超过24个月。贮藏条件一般为密闭保存。附件三葡萄糖氯化钠注射液（受理号XXXXX）申报生产药学评价要求注意：本评价要求内容随技术要求提高而更新，请关注国家药品审评中心网站（）的更新信息申请人：XXXXX一、概述葡萄糖氯化钠注射液为体液补充药，收载于中国药典2010年版二部第929页。现申报单位申报仿制本品，规格为XXXXX，直接接触药品的包材为XXXXX。按照药品注册管理办法的规定，本申请属化药6类。二、生产现场检查情况问题：生产现场检查报告中，接受检查的三批样品的批号和批量？是否为连续生产？是否为动态检查？动态检查的工序？接受动态检查的批次和批量？现场抽样的三批是否为动态检查的三批，是否与省药检所检验报告中的三批一致？评价要求：生产现场检查报告需说明进行了生产过程动态检查，明确动态检查的工序，仅对包装工序进行动态检查不予认可。生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号，省所或中检所检验报告批次需与生产现场检查抽样批号一致。三、药学研究情况1、产品规格问题：本品是什么规格？是否与已上市规格一致，如不一致，有何依据？评价要求：根据国家局2004年7月26日发布的关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函（2004）91号）第五项“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”，如果规格符合上述要求，则认可；如果规格不符合上述要求，且申请人未提供合理依据，则不予认可。2、处方描述问题：列表说明本品的处方是什么？工艺过程中使用了哪些原辅料，各自的用量和作用是什么？本品处方是否与已上市药品一致，如不一致，有何依据？ 评价要求：本品处方应与已上市一致。本品处方由葡萄糖、氯化钠和注射用水组成， pH调节剂盐酸和/或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用的辅料也应列入处方，还可能会做充氮处理，将氮气也可列入处方中。除去上述情况外，如果添加其他辅料，不予认可。3、生产问题1：本品的生产车间是否已经完成GMP认证？是否针对灭菌工艺进行了工艺验证？评价要求：如果本品生产线为未完成GMP认证的生产线，需提供灭菌工艺的验证资料。终端灭菌工艺如采用残存概率法，则应进行热分布、热穿透和微生物挑战试验等研究；终端灭菌工艺如采用过度杀灭法，则应进行热分布、热穿透等研究。如果本品生产线已获得GMP认证，在本品的包装（包括包装材料和包装规格）、药液性质与同生产线上的已批品种相似的情况下，一般无需提供灭菌工艺验证资料。问题2：生产工艺包括哪些生产步骤？终端灭菌工艺采用过度杀灭法还是残存概率法，灭菌工艺参数如何设置，灭菌曲线平台期的F0是多少？如果灭菌工艺采用残存概率法，灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷？限度如何？滤液至灭菌前的最长放置时间？滤膜或滤芯的使用期限和完整性的检查情况？ 评价要求：对生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数，根据以上信息判断是否符合注射液生产的一般要求。是否包含活性炭吸附热原的操作步骤，如果没有此步骤且无充分依据，一般不予认可；活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。本品的灭菌工艺的F0应不小于8，对于F0小于8的灭菌工艺不予认可；对于采用残存概率法(8F012)的灭菌工艺，应提供以上对微生物负荷进行监测等的工艺研究资料，否则不予认可；对于采用过度杀灭的灭菌工艺，可不要求对微生物负荷进行监测。本品一般不存在过量投料的情况，如果存在过量投料，应有合理依据。批生产记录中的工艺流程应与申报的工艺流程一致。4、原辅料的质量控制问题：原料药的合法来源证明文件是否符合药品注册管理办法的要求？辅料由哪家企业生产，执行何种质量标准？评价要求：原料药的合法来源证明文件应包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。辅料的信息应全面，供备案。5、制剂的质量研究和质量标准问题：本品质量是否符合现行版中国药典的规定？ 评价要求：质量标准原则上应不低于现行版中国药典的要求，如果按中国药典2005年版进行检验，缺少渗透压摩尔浓度检查，那么在省所复核时按中国药典2010年版检验合格的情况下，一般也予以认可。本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注册标准。相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予以认可。6、直接接触药品的包装问题1：直接接触药品的容器密封系统是什么，包含哪些包装组件（例如容器、胶塞、垫圈等），各包装组件的材料组成（例如玻璃、聚乙烯树脂、金属、抗氧剂等）？容器密封系统和各包装组件的合法来源证明文件是否齐全合格？评价要求：直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。问题2：本品的直接接触药品的包材（包装组件）是否已经用于已上市同品种？对于以玻璃输液瓶、胶塞作为包材的品种，是否进行了容器密封性研究？评价要求：如果所有包装组件已用于已上市同品种，一般不再要求进行相容性研究。对于容器密封性研究，通常在稳定性研究中一并考察，样品需倒置，考察方法通常有微生物挑战法和溶液染色法。如果存在某种包装组件有多家供应商的情况，应针对每一种组合提供相关的合法来源证明性文件和研究资料。7、稳定性问题：稳定性研究进行了哪些试验？稳定性研究是否遵循了现行版中国药典或者相关指导原则的要求？评价要求：本品稳定性研究应包括加速试验和长期试验，一般不要求进行影响因素试验。考察指标需全面，一般需包括性状、pH值、可见异物、5-羟甲基糠醛、无菌、含量，无菌可在试验的始末点考察，对于半透性包材，还应考察失水率。对于半透性包装材料，例如三层共挤输液用袋等，加速试验和长期试验的相对湿度有别于一般情况，需重点关注，应符合中国药典的规定。加速试验和长期试验的时间应不少于6个月，否则不予批准。如果各项考察指标在放置期间无明显变化，有效期可根据长期试验的实际时间而确定，一般不超过24个月。贮藏条件一般为密闭保存。附件四灭菌注射用水（受理号XXXXX）申报生产药学评价要求注意：本评价要求内容随技术要求提高而更新，请关注国家药品审评中心网站（）的更新信息申请人：XXXXX一、概述灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备而得，收载于中国药典2010年版二部（第500页）。现申报单位申报仿制本品，规格为XXXXX，直接接触药品的包材为XXXXX。按照药品注册管理办法的规定，本申请属化药6类。二、生产现场检查情况问题：生产现场检查报告中，接受检查的三批样品的批号和批量？是否为连续生产？是否为动态检查？动态检查的工序？接受动态检查的批次和批量？现场抽样的三批是否为动态检查的三批，是否与省药检所检验报告中的三批一致？评价要求：生产现场检查报告需说明进行了生产过程动态检查，明确动态检查的工序，仅对包装工序进行动态检查不予认可。生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号，省所或中检所检验报告批次需与生产现场检查抽样批号一致。三、药学研究情况1、产品规格问题：本品是什么规格？是否与已上市规格一致，如不一致，有何依据？评价要求：根据国家局2004年7月26日发布的关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函（2004）91号）第五项“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”，如果规格符合上述要求，则认可；如果规格不符合上述要求，且申请人未提供合理依据，则不予认可。2、处方描述问题：说明本品的处方是什么？评价要求：本品处方仅由注射用水组成，不应含有其他组分，否则不予认可。3、生产问题1：本品的生产车间是否已经完成GMP认证？是否针对灭菌工艺进行了工艺验证？评价要求：如果本品生产线为未完成GMP认证的生产线，需提供灭菌工艺的验证资料，包括热分布研究、热穿透研究等内容。如果本品生产线已获得GMP认证，在本品的包装（包括包装材料和包装规格）、药液性质与同生产线上的已批品种相似的情况下，则一般无需提供灭菌工艺验证资料。问题2：生产工艺包括哪些生产步骤？终端灭菌工艺是否