MDS治疗经验分享-常红PPT.pptx

达珂治疗MDS经验分享 四川大学华西医院血液科常红2014年2 25 适应症 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危 2和高危的初治 复治骨髓增生异常综合征 MDS 患者 包括原发性和继发性的MDS 按照FAB分型所有的亚型 难治性贫血 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多 难治性贫血伴原始细胞过多 难治性贫血伴有原始细胞增多 转变型 慢性粒 单核细胞白血病 中国国家食品药品监督管理局 2008年9月28日 FDA sFDA对达珂治疗推荐 Indications Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes MDS includingpreviouslytreatedanduntreated denovoandsecondaryMDSofallFrench American Britishsubtypes refractoryanemia refractoryanemiawithringedsideroblasts refractoryanemiawithexcessblasts refractoryanemiawithexcessblastsintransformation andchronicmyelomonocyticleukemia andIntermediate 1 Intermediate 2 andHigh RiskInternationalPrognosticScoringSystemgroups FDA May2006 IPSS分型与预后 注 预后良好核型 正常核型 Y 5q 20q 70 预后不良核型 复杂核型异常 3种异常 7号染色体异常 16 预后中间核型 除上述2类以外的其他核型异常 14 处于 复杂 核型者除具有其它异常外 大多数都存在染色体5或7的异常 血细胞减少 中性粒细胞计数 1 800 mcL 血小板 100 000 mcL 血红蛋白 10g dL 2013NCCN指南 现阶段MDS的治疗目标 国际工作组 IWG 推荐 针对不同危险度MDS患者 治疗目标不同 ChesonBD GreenbergPL BennettJM etal Blood 2006 108 2 419 425 支持治疗免疫调节剂 来那度胺 免疫抑制剂 CSA ATG 生长因子 G CSF EPO 去甲基化治疗 支持治疗化疗去甲基化治疗移植 低危MDS 中危 1 非Del 5q 诊断MDS 来那度胺 地西他滨或临床试验 治疗选择 有症状的贫血 Del 5q EPO 500mu ml EPO G csf 有IST有效指征 ATG CSA无IST有效指征 地西他滨 EPO 500mu ml 临床相关的血小板 中性粒细胞减少 2013NCCN中低危MDS治疗指南 地西他滨在FDA的适应症包括了Int I Int II及HighRisk的MDS人群 来那度胺在美国只获批用于低危MDS 贫血和5q 的治疗 中低危MDS的治疗的选择 中低危MDS的治疗的选择 2013NCCN中高危MDS治疗指南 预后分层 治疗 WPSS 高 极高 是 否 高强度治疗患者 骨髓移植 如果复发 地西他滨 阿扎胞苷或临床试验 IPSS 中危 2 高危 不适合高强度治疗患者 缓解 继续 临床试验或支持治疗 无反应或复发 地西他滨 阿扎胞苷或临床试验或高强度的化疗 地西他滨 阿扎胞苷或临床试验 Allo HSCTKK II KK II 地西他滨可作为移植前桥接治疗 中高危MDS的治疗的选择 骨髓移植在MDS治疗中的应用 JorgeSierraetal blood 2002 100 1997 2004 高缓解率及生存率 地西他滨临床试验数据 Cancer2006 106 1794 JClinOncol27 3842 3848 Haematologica2011 96 10 1441 1447 达珂 敌我识别双管齐下 诊断明确的MDS患者 包括需要治疗的CMML的患者 初治 病程短 初次治疗 未经其它药物 尤其是化疗 治疗的患者 患者病程短 确诊mds不超过1年 基础条件良好 无严重的感染 或感染已经控制 及脏器功能不全等的合并症MDS RAEB的患者 原始细胞 5 CMML患者 什么样子的MDS患者达珂治疗容易成功 影响疗效和生存期预后的因素 患者条件 影响IWGCR的不良预后因素 之前接受过MDS治疗确诊为MDS而不是CMMLMDS病程过长有0或1 2或3种不良因素受试者的CR率分别为53 16 和7 影响生存期的不良预后因素 染色体5或7异常 不包括单独的5q 综合征 年龄较大之前接受过MDS治疗 不包括生长因子有0 1或2或3种不良因素的受试者18个月生存率分别为82 50 和33 Kantarjian Cancer 2007 109 265 273 病例1 患者谢某 男性 51岁 主诉 头晕 乏力 消瘦6月余病史 患者6月前出现头晕 乏力伴消瘦 纳差 活动后心悸 就诊于当地某医院 发现全血细胞减少 WBC2 24 109 L Hb86g L PLT40 109 L 当地行骨穿检查 原始细胞3 可见粒细胞发育异常 未行染色体检查 考虑诊断为 骨髓增生异常综合征 并给予以叶酸 维生素B12以及调节免疫 偶尔输血 病情未有好转 无发热等其它症状 后就诊于我院 病例1 患者谢某 男性 51岁 主诉 头晕 乏力 消瘦6月余病史 患者6月前出现头晕 乏力伴消瘦 纳差 活动后心悸 就诊于当地某医院 发现全血细胞减少 WBC2 24 109 L Hb86g L PLT40 109 L 当地行骨穿检查 原始细胞3 可见粒细胞发育异常 未行染色体检查 考虑诊断为 骨髓增生异常综合征 并给予以叶酸 维生素B12以及调节免疫 偶尔输血 病情未有好转 无发热等其它症状 后就诊于我院 病例1 实验室检查 外周血细胞计数 WBC2 39 109 L Hb80g L PLT39 109 L 骨髓象 增生活跃 粒单系占47 0 原幼单占8 5 红系占10 5 巨核细胞10个 考虑MDS骨髓象 骨髓病理 可见ALIP现象 无骨髓纤维化 染色体 8 4 胸片 未见异常 病例11 初治 病程短 病史 小于1年的病史 既往治疗 无化疗 少量的支持治疗及免疫治疗 2 基础条件良好无严重感染3 MDS RAEB的患者 原始细胞 5 CMML患者分型MDS RAEB1 达珂治疗有效率高的患者条件 早起起效 后继维持单药治疗继续缓解 病例1 红细胞输注 U 0141000 血小板输注 袋 090000 感染无有无无无无 起效过程 中性粒细胞变化与感染的预防 用药后2周左右患者血象降至最低点 出现粒细胞缺乏 保护性隔离和预防性应用抗生素及G CSF的应用作为整体治疗方案的一部分是必要的常见非血液学不良反应为感染 真菌性肺炎 口腔及肛周感染 消化道反应不明显不良反应主要发生在第一疗程 治疗有效后不良反应明显减少 感染明显减少 红细胞输注及血小板输注亦明显减少 G csf预防感染 感染 G csf预防感染 感染 病例2 患者吴某 女性 60岁 主诉 面色苍白 乏力1年半 间断发热3个月病史 患者1年半前出现面色苍白伴乏力 无纳差 恶心 偶有黑便 当地医院就诊 发现全血细胞减少 WBC3 35 109 L Hb75g L PLT66 109 L 行骨穿检查 可见原始细胞比例3 粒系核桨发育不平衡 考虑病态造血骨髓象 考虑 骨髓增生异常综合征 不除外 间断抗生素对症抗炎 应用环孢素 安雄治疗 间断输血 患者乏力无好转 病情逐渐加重 输血并需补充血小板 3月前出现发热 伴咳嗽 咳痰 给予抗生素治疗略有好转 现求进一步治疗 就诊于我院 病例2 患者吴某 女性 60岁 主诉 面色苍白 乏力1年半 间断发热3个月病史 患者1年半前出现面色苍白伴乏力 无纳差 恶心 偶有黑便 当地医院就诊 发现全血细胞减少 WBC3 35 109 L Hb75g L PLT66 109 L 行骨穿检查 可见原始细胞比例3 粒系核桨发育不平衡 考虑病态造血骨髓象 考虑 骨髓增生异常综合征 不除外 间断抗生素对症抗炎 应用环孢素 安雄治疗 间断输血 患者乏力无好转 病情逐渐加重 输血并需补充血小板 3月前出现发热 伴咳嗽 咳痰 给予抗生素治疗略有好转 现求进一步治疗 就诊于我院 病例2 实验室检查 外周血细胞计数 WBC3 31 109 L Hb70g L PLT44 109 L 输血小板后 骨髓象 增生活跃 粒单系占33 0 原幼粒 原幼稚单核细胞占13 5 粒系可见空泡 胞浆颗粒增多增粗 红系占22 5 巨核细胞18个 骨髓病理 骨髓增生活跃 未见骨髓纤维化 染色体 del7 4 胸片 肺感染 病例21 初治 病程短 病史 大于1年的病史 既往治疗 无化疗 反复的支持治疗及免疫治疗 2 基础条件良好伴随感染3 MDS RAEB的患者 原始细胞 5 CMML患者分型MDS RAEB2 达珂治疗有效率高的患者条件 晚期起效 女 60RAEB 2高危5天方案原始细胞13 5 至2 mCR Hi 病例2 感染 感染 感染 感染 总结 优选患者特征 初治 病程短 初次治疗 未经其它药物 尤其是化疗 治疗的患者 患者病程短 反复输血治疗小于1年基础条件良好 无严重的感染 或感染已经控制 及脏器功能不全等的合并症MDS RAEB的患者 原始细胞 5 CMML患者20mg m2 5天方案 达珂治疗有早起起效与晚期起效 治疗过程中非疾病进展 未达到最佳治疗疗程数时 应继续治疗至有效 地西他滨治疗MDS CMML的国际多中心研究 疗程与疗效相关 比率 达首次缓解疗程数 达最佳缓解疗程数 比率 地西他滨治疗后大部分患者在2疗程后达首次血液学缓解 98 患者在4疗程后达最佳缓解 MARCELOIASTREBNER JUNHOJANG LeukemiaEarlyOnline 1 8 过程管理 2 2 D CAG方案 D 达珂15mg m2 d 静脉点滴 d1 5C 阿糖胞苷10mg m2 次 ihq12h d3 9A 阿克拉霉素10mg d 静脉点滴 d3 6G G CSF300ug d d0开始至WBC 20 109 L改良的D CAG方案 D 25mgbid 间隔4 5h 静脉点滴 d1 3C 阿糖胞苷10mg m2 次 ihq12h d3 9A 阿克拉霉素20mg d 静脉点滴 d3 4G G CSF300ug d d0开始至WBC 20 109 L 华西医院血液科常用的含达珂方案 临床经验分享 王 男64岁MDS M6染色体 44XYpsudicdup 1 p22q25 5 7 add 12 p13 17 mar2 cp15 46 XY治疗方案 2012 5 5 1 HAG ara C50mgihqd H1mgivgttqd G150ugihq12h 2012 6 28 2 HAG血常规HGB68g L WBC15 5 10 9 L PLT16 10 9 L 2012 8 14血常规HGB46g L WBC4 56 10 9 L PLT44 10 9 L异常细胞百分率11 0 2012 8 22 3 改用D CAG2012 9 17骨髓流式细胞原始细胞占有核细胞0 2 2012 9 25 4 D CAG血常规HGB39g L WBC4 1 10 9 L PLT350 10 9 L2012 10 30 5 D CAG2012 12 12 6 DA巩固化疗 柔红霉素 阿糖胞苷 2013 1 15血常规HGB135g L WBC5 52 10 9 L PLT170 10 9 L未检出异常细胞2013 1 19 7 D CAG巩固化疗2013 3 8 8 DA巩固化疗2013 9 25血常规HGB125g L WBC2 96 10 9 L PLT50 10 9 L流式 原始细胞约占有核细胞3 3 2013 10 22 9 D CAG方案 国产 2013 11 30 10 D CAG方案 国产 2014 1 9 11 D CAG方案血常规HGB90g L WBC2 98 10 9 L PLT224 10 9 L 总结 1 患者在前两个HAG方案治疗无效的情况下 换用DAC联合小剂量化疗快速起效 说明DAC在不增加毒副作用的基础上提高化疗效果对部分难治患者有效2 在第三化疗过程中加用达珂 快速起效一个疗程即达到缓解 在第九次和十次化疗过程中 换用国产地西他宾但是由于起效慢 在第十一次化疗过程中换回达珂 谢谢 MDS分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享 MDS分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享 骨髓增生异常综合征 MDS 是指一组骨髓造血功能障碍性疾病 患者的骨髓无法产生健康的具备正常功能的血细胞 MDS患者的造血干细胞不成熟 外周血中正常功能的血细胞数量减少 形态发育不良 转变为急性髓性白血病 AML 的风险高达30 MDS OdenikeO etal ClinLabMed 2011 31 4 763 784 2001WHO 2008WHO RARARSRCMD RCMD RSRAEB 1 RAEB 2Del 5q MDS U RCUD RA RN RT RARSRCMDRAEB 1 RAEB 2Del 5q MDS URCC 扩展 合并 增加 PBblasts 诊断理念更新 多指标综合诊断 形态学 染色体 1982FAB 形态学 诊断理念更新 RARASRAEBRAEB TCMML MDS诊断分型演变过程 增加 增加 分为 取消 MDS分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享 MDS发病机制模式图 ErnestoV Expertopinion2011 465 Epigeneticregulationinmyelodysplasticsyndromes MDS不同危险度的机制与治疗不同 BritishJournalofHaematology 153 568 581 MDS分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享 MDS分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享 Kantarjianetal Blood2007 109 52 3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究 MDACC 12 研究设计采用Bayesian调整方案法 前45例患者随机分到3个治疗组 之后的患者入组到CR率高的治疗组 20mg m2IV输注1h以上x5days 10mg m2 分2次皮下给药x5days10mg m2IV输注1h以上x10days 每疗程100mg m2 每4周1个疗程 至少坚持3疗程后评价 不适用 是继发性MDS或者WBC计数 12 109 L的CMML 患者特征 95例受试者接受治疗 HagopKantarjian Blood 2007 109 52 57 3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究 5天静脉组疗效 5天静脉给药方案CR率 39 显著高于其它两个给药方案 5天皮下给药方案21 10天静脉给药方案24 Kantarijanetal ASH2007 Abstract115 14 3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究 5天静脉组亚组疗效 Kantarijanetal ASH2007 Abstract115 IPSS R 预激方案CAG的应用 回顾1995 2010年间35篇文献共1029患者 其中AML814例 MDS215例 预激方案CAG的应用 CAG方案治疗MDS有效率 45 7 CAG方案治疗AML有效率 57 9 基因型对预后的影响 64 5 69 6 29 5 p 0 5 33例患者其中21例高危MDS 12例MDS AMLHAG 高三尖杉酯碱 25mg d d1 d14 阿糖胞苷 1mg d d1 d14 G CSF 300 gQDd1起 WBC 20 109时停用 OR66 7 CR57 6 PR 9 1 预激方案HAG的应用 XiaoLietal JCancerResClinOncol 2011 137 1563 1569 预激方案HAG的应用 XiaoLietal JCancerResClinOncol 2011 137 1563 1569 总结 预激方案常用于治疗AML 目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和安全性 小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低 什么是达珂治疗有效的病例 在规定的疗程数内出现以下反应的患者疗效标准主要包括以下指标 IWG2006 非疾病进展 完全缓解 CR 部分缓解 PR 骨髓缓