综述不同的血液净化方式对中小分子清除的影响.doc

不同的血液净化方式对中分子毒素清除的影响随着透析器膜材料和透析设备的快速发展，对尿毒症毒素、透析充分性、透析相关并发症认识的深入，血液净化方式也得到了进一步的拓展。最初对CRF发病机理的研究将尿素、肌酐等小分子溶质作为主要尿毒症毒素，70年代提出“中分子物质”学说，将毒素分为小分子和中分子物质两大类。近年研究发现，ESRD患者除中分子肽类外，一些低分子量、甚至较大分子量的蛋白质也因清除或代谢障碍发生量或质的变化，这些变化能导致各种与尿毒症相关的病理生理改变。目前通常将尿毒症毒素分为三大类：小分子水溶性毒素、中大分子类毒素和与蛋白质结合的毒素。并认为中大分子毒素（如AGEs、2-M、PTH等）与尿毒症患者的症状及一些透析远期并发症如心血管疾病（CVD）、2微球蛋白相关淀粉样变（2-MG-A）、感染、营养不良 、肾性骨病等有关。晚期糖化终末产物是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应产生的终末产物。不同的透析方式对毒素的清除不同，常规的低通量透析不能有效清除中，大分子毒素1，而血液透析滤过和高通量透析对中分子毒素的清除效果报道不一，本文就不同的透析方式（血液透析滤过、高通量透析和普通血液透析）对中分子毒素的清除效果做一综述。糖化终末产物AGEs是在非酶促条件下,蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生一组稳定的终末产物。该反应早在1912年就被法国化学家Maillard发现,故又称Maillard反应。在反应早期,蛋白质的氨基与还原糖的醛基缩合成一不稳定的Schiff碱,该过程需时很短,而且是一可逆过程;然后由Schiff碱经过环化、异构化重排形成醛胺类产物,即Amadori产物;Amadori产物可以经过氧化、降解、脱水、重排产生醛类(aldehyde)、双碳化合物(dicarbonyl)、还原酮类(reductone)等中间产物,这些中间产物可进一步聚合或再与氨基酸、核酸反应形成AGEs1，2。1BucalaR,CeramiA.Advancedglycosylation:Chemistry,biology,andimplicationsfordiabetesadagingAdvPharmacol 1992;23:1-34.2TurkZ,LjubicS,TurkN,BenkoB.Detectionofautoanti2bodiesagainstadvancedglycationendproductsandAGE-immunecomplexesinserumofpatientswithdiabetesmellitus.ClinChimActa 2001Jan;303(1-2):105-15. CRF时，氧化应激增强，氧应激可以促进羰基化合物及AGE的形成,AGE反过来促进了氧化应激。但在无氧的条件下,同样能够形成羰基化合物及AGE。AGEs具有棕色变、自发荧光、广泛交联的特性。Makita Z等应用抗AGEs特异性ELISA法测得低分子量AGEs（LMW-AGEs）分子量1350-6000Da，同时应用荧光测定法测得分子量180-6000 Da，循环AGEs，尤以10Kda小肽存在. 在尿毒症患者血中AGEs显著升高，是一种新型的尿毒症毒素。（Misselwitz J,et al.Advanced glycation end products in children with chronic renal failure and type 1 diabetes.Pediatr Nephrol,2002;17(5):316-321）正常AGEs产生后，可被单核/巨噬细胞或蛋白酶降解，经肾脏清除。CRF时，因肾功能受损致AGEs清除障碍，是血清AGEs水平升高的主要原因3。此外，AGE的积聚可以导致AGE在肾小球系膜区、肾小囊、毛细血管袢及肾小管基膜沉积,沉积于肾小球的AGE能够捕获非AGE分子,导致免疫复合物形成,补体活化,脂蛋白积聚,并通过释放生长因子促进细胞外基质合成。从而造成了肾脏结构的破坏及功能的丧失,从而在慢性肾功能衰竭的发生发展中起着促进作用。大量实验表明:AGEs与糖尿病、血管性疾病、衰老以及肾脏疾病等多种疾病密切相关,在这些疾病的发展过程中,AGEs发挥了重要作用:一方面,AGE直接参与疾病的发生,影响细胞和组织功能,另外, AGE通过与特定受体结合,发挥生物学效应,也可通过修饰蛋白,改变细胞外基质配体信号传导途径而发生致病作用。在AGEs与肾脏疾病关系方面，目前的研究认为AGEs的升高与透析相关性淀粉样变、腹透患者的腹膜硬化和动脉粥样硬化的进展有关。其机制主要与糖和脂质氧化反应增加及灭活减少而致活性羰基前体增加有关。AGEs对机体产生的损害：1 糖化后的HDL其浓度与功能均降低；糖化后的糖化后的LDL分解代谢率下降，其浓度上升，这样LDL/HDL胆固醇之比绝对及相对上升，可能使冠心病的发病率上升。2 糖化后的白蛋白可以在毛细血管内皮完整的情况下以微胞饮作用由血管内漏出，导致微血管病变。3 经非酶糖化作用后的胶原蛋白可吸附较多的免疫球蛋白，并在吸附位置上形成免疫复合物，进而激活补体引起免疫反应，导致组织的慢性免疫性损害。4 糖基化终末产物与血管壁基质的广泛交联使基质胶原降解减少，而且AGEs与巨噬细胞和内皮细胞的受体结合，引起细胞因子产生进而刺激基质和细胞增生，结果导致细胞腔进行性狭窄，进而相应器官的功能障碍。各种肾脏疾病一旦发展至CRF阶段，肾脏损害即迅速、进行性发展，因CRF时AGEs蓄积在体内，其致病作用明确，在原发肾脏病的基础上，可能进一步加重肾脏损伤，导致CRF进行性发展；再者由于AGEs的修饰活性，可能与CRF、HD时一些远期并发症如：透析相关性淀粉样变，动脉粥样硬化等密切相关。Zimmermann3等研究发现,大多数透析患者存在炎症反应。导致炎症因子和C-反应蛋白(CRP)增加的原因是过氧化应激和糖基化终末产物(AGEs)蓄积,AGEs前体羰基化合物不能被清除所致。2-M的AGEs修饰被认为是2-M淀粉样变发病的重要因素。氧化可以加速AGEs的产生,抗氧化也可以作为减少AGEs生成的治疗手段之一2 (Thorpe.SR et al.Drugs-Aging.1996;9(2):6977)。抗氧化剂维生素C,维生素E无论在体内或体外实验中,不仅可阻断蛋白质的糖基化,且具有/清道夫0作用,清除蛋白质糖基化所产生的自由基。80年代初筛选出来的氨基胍(aminouanidine,AG)则代表了一类能阻止AGEs形成的新型药物，虽其不能阻止Amadori产物的形成,但能阻止其重排形成AGEs,有效降低AGEs的危害。AGEs-血红蛋白作为体内长期(60d)血糖控制水平指标优于HbA1c。体外实验证实AG可抑制可溶性血浆蛋白与胶原的交联，胶原自身的交联以及抑制由交联所致多阴离子蛋白聚糖与胶原纤维蛋白和基底膜的结合。动物试验有防止糖尿病肾小球基底膜增厚的作用。AG除具有阻止AGEs形成的作用外,尚能捕获醛基或过氧化脂质(LPO) AG。防止动脉粥样硬化发生,一方面通过阻止AGE形成,另一方面也可能有效地干扰了LDL的氧化修饰。AG还能预防中性粒细胞的功能异常2323SannomiyaP,OliveiraMA,FortesZB.Aminoguanidineandthepreventionofleukocytedysfunctionindiabetesmellitus:adirectvitalmicro2scopicstudy.BrJPharmacol.1997,122:894最近,有学者针对AGEs在结缔组织与基质成份形成交链(Crosslinks),设计出了一种AGE蛋白质交联阻断剂(N-phenacylthiayoliumbromide,PTB),能够将AGEs-BSA-胶原复合物中的BSA释放出来,并且能清除体内已形成的AGEs蛋白质交链2424VasanS,ZhangX,ZhangXini,etal.Anagentcleavingglucose-derivedproteincrosslinksintitroandinvivo.Nature.1996,382:276虽然目前还不能肯定清除了组织中的AGEs就能逆转其病理过程,但至少为寻找有临床应用前景的治疗药物提供了很有价值的线索2微球蛋白 2-MG是一种分子量为11800D的低分子多肽，由100个氨基酸组成。正常人每天产生大约50-100mg。2-MG主要由淋巴细胞等有核细胞合成，通过肾小球滤过膜进入肾小管，几乎全部在近曲小管被上皮细胞重吸收，2-MG95%由肾脏清除，在肾衰竭终末期其血浓度可较肾功能正常者升高60倍（Jurgen Floege,et al. 2- microglobulin-derived amyloidosis:An update. Kidney Int,2001,59(Suppl 78):s104-s171） ，即使在透析患者的血中也远高于正常值（510倍）。肾小球滤过率降低血中2-MG升高。另外，透析过程中水质不纯，内毒素穿过透析膜，激活淋巴细胞，促进2-MG释放。使用生物相容性差的透析膜，也可激活淋巴细胞，促进2-MG释放。未修饰的2-M对炎症反应的影响：最近的研究表明，未修饰的2-M也可以诱导2-M淀粉样物质沉积位点周围的炎症反应。Migita等对体外培养的人滑膜细胞研究证实，2-M可促进特异性的环氧化物酶-2（COX-2）的mRNA转录和COX-2蛋白的形成。与COX-1相比，COX-2能被前炎症细胞因子（如TNF-）刺激，并在炎症反应中起关键性作用。因此，未修饰的2-M是通过COX-2调节前列腺素合成的作用来增强炎症反应的。AGE修饰的2-M对炎症反应的影响：Miyata等研究发现，AGE修饰的2-M对循环中的单核细胞具有化学趋化作用，并通过与他们的AGE受体结合，诱导前炎症因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-（TNF-）等产生和释放。因此，AGE对2-M的修饰作用似乎是细胞因子介导的局部炎症反应开始的关键步骤，细胞因子的作用进一步引起了基质降解，骨质吸收和骨囊肿形成。Matsuo等发现在淀粉样物质周围的浸润性巨噬细胞和滑膜细胞中，各种类型的转化生长因子（TGF-1, TGF-2, TGF-3）及其特征性受体均有特异性表达。在体外细胞培养试验中分别用未修饰的2-M和AGE-2-M可以诱导TNF-、IL-1受体的拮抗物质以及巨噬细胞中TGF-的表达，而未修饰的2-M无此作用。结果表明AGE-2-M较未修饰的2-M更易诱导炎症反应的发生。一般血液透析只清除小分子物质，而2-MG为小分子蛋白，血液透析不能有效清除2-MG。已经证实，体内2-MG的蓄积是长期血液透析患者透析相关性淀粉样变的主要原因。血清2-MG的浓度可间接反映血液透析患者体内2-MG的蓄积程度。降低尤其是维持性血液透析患者血清2-MG浓度处于低水平状态能有效的预防和减少体内2-MG的积聚，从而起到治疗和预防血液透析患者透析相关性淀粉样变的作用。2-微球蛋白相关性淀粉样变 透析相关的淀粉样变(DRA) 是一种与终末期肾功能衰竭相关的进展性疾病，其发生、发展是一个连续的过程。可发生在全身各部位，包括骨关节、滑囊、肌肉、肌腱以及内脏等，引起相应症状。主要表现与骨骼，肌肉系统。内脏累及较少、发生亦晚，可能与缺少足够的相应组织活检病理有关。有人将2-M淀粉样变形成分为三个阶段：早期2-M沉淀于软骨的表面，中期累及滑膜和关节囊，后期2-M沉淀周围出现巨噬/单核细胞的积聚。前两期多无临床症状或骨破坏征象，依赖于病理诊断，后期巨噬/单核细胞聚集与AGEs-2M密切联系，可造成炎症反应，引起骨关节症状、骨关节破坏等5。2-M淀粉样变所致临床表现主要包括：腕管综合征，纤维囊性骨病，骨关节病变等。AGE修饰的2-MG（AGE- 2-MG）在DRA发病学中的作用正引起关注。高浓度的2-MG可通过与胶原组织结合，选择性沉积于骨，关节心肌等组织，形成淀粉样纤维，在组织沉积的2-MG可被AGEs修饰，2-MG与被AGEs所修饰的胶原具有高的亲和力。 2-MG与AGE结合的量取决于2-MG浓度与胶原蛋白中AGE的含量。正常的2-MG一旦与AGE胶原结合，可在原位被AGE修饰，高浓度的2-MG是淀粉样纤维形成的必要条件，当2-MG浓度显著增高时，通过自发形成淀粉样纤维而在体内导致淀粉样沉积，由于2-MG本身结构的改变，是某些蛋白酶及抑制物能够使2-MG的氨基酸裂解为氨基酸残基，从而增加2-MG的疏水性而导致淀粉样纤维形成，被AGE修饰的2-MG能够通过共价交换而在组织中形成纤维而长期沉积。通量血液透析中，通量是指水通过透析器膜的流速（溶解的物质通过对流清除）。通常情况下, 一般用超滤系数(kuf)表示通量。kuf10 ml/(hmmHg)为低通量，kuf20 ml/(hmmHg)为高通量。通透性：它是评价中分子物质清除率的一个指标，一般用2-M的清除率表示。在常规流速和超滤条件下2-M的清除率10ml/min的透析器定义为低通透性膜透析器；2-M的清除率20ml/min的透析器定义为高通透性膜透析器。血液透析滤过血液透析滤过（HDF）是一种高效能的透析模式。并将低与中分子物质相关的一些透析并发症，提高患者的生存质量。HDF清除溶质有三种方式, 弥散，对流及吸附,以前两者为主.与普通透析相比，HDF最大优点在于大大提高了对中分子物质的清除，而清除率则取决于置换液交换量。并将低与中分子物质相关的一些透析并发症，提高患者的生存质量。前瞻性随机对照研究发现，置换液交换量只有达到21L/次以上时，才会影响患者基础2-MG水平，置换液交换量在8-12L/次时无明显变化.70年代Babb和Ssribner即提出中分子学说,中分子毒素具有神经毒性，对红细胞生成，血红蛋白合成，淋巴细胞转化，葡萄糖的利用及血小板的积聚、粘附等功能都具有抑制作用。血中分子积聚的越多，尿毒症患者的心血管疾患、神经系统症状营养不良的发生率越高，从而导致死亡率越高。Lin CL6等报道，HDF、FH透前透后AGEs水平与CHD组比较有显著差异，虽然HDF与FH透前透后AGEs水平无显著差异，但已达边界线，6个月后，HDF组透前AGEs水平明显低于HFHD组和CHD组。左楠等5比较了HD和HDF治疗对AGEs的清除效果后发现，单次HDF治疗后，血中AGEs水平明显降低，但两个月后，透前血中AGEs水平与两个月前对比无明显变化，而HD治疗前后AGEs水平无明显变化。认为可能与透析间期AGEs水平的增长抵消了其清除效率，且HDF治疗每周一次，不能完全代表HDF的疗效有关。严海东等6观察不同血液净化治疗方法及血浆一氧化氮()对终末期糖尿病肾病()患者血浆晚期糖基化终产物()的影响发现：血液透析()治疗后水平变化不明显。单次血液透析滤过()使血浆水平明显降低(0.01),治疗两个月后水平无明显变化。血浆的水平与水平成正相关(=0.597)。从而认为：终末期患者血浆水平受血糖和肾功能双方面的影响,其中肾功能对其影响较大。可以有效清除,但不能有效控制的透析前水平。未见对在体内有明确的抑制作用。张树新等7对32例维持性血液透析并伴有血液透析并发症或难以耐受常规血液透析的患者随机分为2组。高容量HDF组患者13例接受高容量置换液(20L)后稀释HDF治疗。HFHD组患者19例接受高通量血液透析治疗。对2组患者治疗前后血肌酐（SCr）、尿素氮(BUN)、血磷(sP),2一微球蛋白(2一MG)、及临床耐受性进行对比分析发现：高容量HDF对小分子及中分子毒性物质的清除显著优于HFHD，高容量HDF后2一MG水平明显下降，而HFHD后2一MG水平无明显下降，患者对治疗的耐受显著提高，临床症状缓解明显,从而认为高容量HDF较HFHD能明显提高清除患者血中大、中、小分子毒性物质，血液透析并发症明显减少或消失。血液透析耐受性提高。叶晓敏等8通过HDF、HFHD、HD对B2-微球蛋白清除效果的观察发现：三种透析方式对小分子物质的清除无显著差异；HDF对中分子物质的清除效果最好，HFHD次之，但两组无显著差异；HD组透后血浆B2-微球蛋白反而有上升趋势。郝惠文9等通过观察高通量透析(HFHD)和血液透析滤过(HDF)对维持性血液透析患者透析前后血BUN、Cr、磷、B2-MG以及3个月后透析前血B2-MG的检测后发现：HFHD和HDF两种透析方式对小分子物质清除率相似,对中大分子溶质的清除同样有效,但随着透析时间的延长,HDF对中大分子的清除(血B2-MG)效果更好,它能否缓解透析相关性淀粉样变有待进一步肯定,因其对血流动力学的稳定性、高清除率,对改善顽固性高血压、搔痒的效果优于HFHD,从长远看HDF是一种很好的透析方式。韦明欣等10通过观察联机血液透析滤过治疗尿毒症的临床疗效和不良反应后发现：后稀释法联机HDF较常规HD能有效地清除尿毒症患者血中的大、中、小分子物质,透析效果显著,患者对该疗法的耐受性显著提高,是伴有HD并发症及不适症状尿毒症患者的良好选择。刘毅等11通过对进行间断血液透析滤过和单纯HD的患者透析前后积6个月后血浆B2-MG浓度比较后发现：单次HDF后B2-MG浓度较透析前明显降低,有显著性差异,p0005,与HD患者透析后血浆B2-MG浓度也有显著性差异,p0.005,长期HDF、HD交替维持性透析半年后,患者血浆B2-MG浓度无明显变化,与HD患者透析半年后的血浆B2-MG浓度相比,也无显著性差异。赖丽文等12通过对进行间断血液透析滤过和单纯HD在透析前后检测BUN、Scr及B2-MG浓度后发现：间断血液透析滤过对血B2-MG的清除率与单纯HD相比有显著性差异,而两种净化方法对血BUN、Scr清除率相近,无显著性差异。高通量透析采用高通量透析器行常规血液透析，依靠弥散，对流及吸附三者结合清除溶质，即为高通量透析。季大玺报道：应用高通量透析的可能益处表现在增加尿毒症毒素的清除，减少尿毒症毒素对组织、器官的损伤。1延迟透析相关性淀粉样病变（DRA）的发生2降低甲状旁腺素水平，改善钙磷代谢，降低肾性骨病的发生率。3.减轻炎症反应、氧化应激及血管内皮变化4.对其它中分子物质如瘦素，同型半胱氨酸等有一定的清除能力。 改善透析患者的脂质代谢紊乱,减少心血管并发症。改善蛋白质的分解代谢，升高低蛋白血症患者血清白蛋白水平。高通量透析膜有利于残余肾功能保存。降低透析患者死亡率。近年来很多作者将透析后2-M的下降作为评估透析充分性的指标。Stein13等发现用超高通量透析器透析治疗后,终末糖基化产物(AGEs)浓度显著下降。AGEs与动脉粥样硬化、增殖性并发症相关。赵慧萍14等通过检测慢性肾功能衰竭行常规HD和HFHD患者血清AGEs水平的变化发现：HD组透析前后血清AGEs水平无明显变化；HFHD组透后血清AGEs水平明显变化降低。有研究报道：单次高通量透析前后，AGE水平较透前下降21.42%。亦有研究报道：高通量透析者的平均LMW-AGE水平较常规血透者低33%，但仍比正常要高3.5倍。尽管每次高通量透析使LMW-AGE水平很快下降，但其操作时间短，抵消了它的清除率；而且透后3小时内即恢复至透前水平。Ateshkadi等对非糖尿病肾功能衰竭的病人的研究表明:行透析治疗的人,其AGE多肽的血浓度较正常对照显著增高,而血透组和CAPD组之间无明显差异。Odetti.P等用戊糖素(pentosidine)代表AGE的水平,比较了碳酸的氢盐血透,无醋酸生物滤过以及血液滤过对AGE水平的影响,他们发现上述治疗后,戊糖素的水平并无显著下降;相比之下,血液滤过对它的清除稍多一些。高流量透析者的平均LMW-AGE水平较常规血透者低33%,但仍比正常要高3.5倍,尽管每次高流量透析使LMW-AGE水平很快下降,但其操作时间短,抵消了它的清除效率;而且,透后3小时内血浓度即恢复至透前水平。虽然腹膜对AGEs有一定的转运,但腹膜对AGEs的转运要低于对肌酐的转运；因而,腹透也不能很好地清除AGEs。龚德华15等发现,低通量透析器对2-M的清除不理想, 甚至透析后由于活化补体和白细胞刺激2-M的合成和(或)释放，使患者血中2-M的水平反而升高，而高通量透析器（BLS814G）对2-M的清除率达60.519.9ml/min,透析后血清2-M的浓度下降56.47.7% 。Lefo16等发现高通量透析器在透析液流量600ml/min情况下,二醋酸纤维素膜透析器对2-M清除率为23士8.9ml/min,透析后下降为27%,聚砜膜透析器清除率为31.9士4.6ml/min,透析后下降率为49% 。2000年,Schiff16等观察透析膜通透量及生物相容性对淀粉样病变的影响,时间10年。89例终末期肾衰患者分为三组:第1组29例应用低通量纤维膜,第二组34例应用低通量合成膜(聚砜膜或PMMA膜),第三组6例应用高通量合成膜(聚砜膜或AN69膜),结果发现应用高通量聚砜膜或AN69膜组,淀粉样病变、囊性骨病、腕管综合症及关节病变显著降低。Schiff等认为应用高通量合成膜透析器进行HFHD,可延迟透析相关性淀粉样病变的发生。 姚刚17等报道：高通量透析能够缓解血液透析患者的关节痛症状，这与高通量透析能够有效清除并持续降低血液透析患者血清2-M浓度有关，而透析膜的通量是影响清除血液透析患者血清2-M的主要原因。Lonnemann G18等报道：高通量血液透析、血液透析滤过、血液滤过可以使循环中的2-M水平下降20%-30%。使用高通透性人工合成膜对补体影响小，并能够吸附透析液的细菌致热源，从而减少了2-M沉积位点局部的炎症反应和组织损伤。龚德华19等报道：高通量透析器清除小分子物质的能力并不比低通量透析好，清除中，大分子毒素的能力较低通量透析强。Leto20报道高通量透析可使尿毒症毒素中分子物质降低35%-39%，其中聚砜膜透析器对2-MG清除率为31.9ml/min，透析后患者血清2-MG浓度下降为49%。杨书平21将13例常规血透患者随机分成两组:HFHD组和CHD组,进行血透2年,观察两组患者血尿毒素清除率情况发现：透析前后BUN、Scr、UA下降率HFHD组优于CHD组; HFHD组B2M下降率明显优于CHD组；从而得出结论:高通量透析可更好地清除血尿毒素,改善患者血脂代谢。谷红霞22研究发现：高通量血液透析能有效清除中分子物质,且效果明显优于常规血液透析;同时对小分子物质的清除与常规血液透析具有同样的效果;并对ALB无明显影响。叶朝阳23等通过测定维持性血透患者首次透析前后，透析2周及4周后的免疫反应性甲状旁腺素(iPTH)，B微球蛋白(B2M)，血磷和清蛋白(Alb)等指标后认为:高通量透滤器可以用于普通透析,而且透析效果更好,对清除iPTH和B22M等较大分子的毒素效果显著;提示在一定范围内,可以采用高通量透滤器血透替代血滤或透滤治疗。2000年龚德华等报告，聚砜膜(BLS627)复用11次对小分子物质清除能力无变化，复用8次时，对中大分子清除能力开始下降，2-M清除率明显下降(p0.05),具有显著性差异。因此,建议高通量透析器复用不超过10次是安全可行的.综上所述，随着透析器膜材料和透析设备的快速发展，对尿毒症毒素、透析充分性、透析相关并发症认识的深入，血液净化方式的拓展。病人的生存质量逐步提高，与中大分子毒素相关的一些透析远期并发症如2微球蛋白相关淀粉样变（2-MG-A）、心血管疾病（CVD）、肾性骨病等相继出现，如何最大限度的减少透析远期并发症，值得进一步研究。1 Eknoyan G,Beck GJ,Cheung AK,et al.Effect of dialysis dose and membrane fiux in maintenance hemodialysis .N Engl J Med,2002,19,347(25):2010 2 赵慧萍 徐学明 慢性肾衰竭血清晚期糖基化终末产物水平的变化及意义 中国血液净化2002年11月第1卷第12期7-11页3 Zimmermann J,Herrlinger S,Pury A,et al.Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients . 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