表观遗传学和表型PPT专业课件.ppt

1 环境 表观遗传学和表型 1 2 讨论内容 基因和环境在人类疾病中的相互作用表观遗传学对表型的影响 2 3 一 基因和环境相互作用 研究基因和环境的相互作用目的 描述遗传和环境因子是怎样联合影响人类疾病的发展 可以用一些模型描述基因 环境的相互作用 这些模型考虑了环境暴露修饰遗传影响的多种方式 研究设计的选择 样本大小和基因分型技术都影响基因 环境相互作用的分析和解释 3 4 研究基因 环境相互作用的原因 获得对可归因种群风险的更好的评估 通过在遗传易感个体中测试环境因子 加强环境因子和疾病的关联 用集中在与疾病相关的生物路径 与生物路径相关的环境因子的易感基因信息 有助于解剖人类疾病机制 用生物路径的信息设计新的预防和治疗策略 4 5 描述基因 环境相互作用 遗传倾向可以从家族史 表型或DNA序列的直接分析推得 环境因子可以在流行病学研究中用自我报告的信息被测量 但很多遗传倾向的研究得到很少的关于环境和生活方式的信息 相似 不相关个体的流行病学研究获得很少的直接评估遗传变异的DNA信息 因此要整合二者的数据进行相互作用的研究 5 6 1 定性模型 最简单的是二分基因型 基因变异携带者和非携带者 和二分暴露 暴露和非暴露 这四种可能的组合以2X4表的形式表现 相对风险可以表现在图上 6 7 在这种简单情况下 有几个描述不同疾病的遗传易感和环境暴露的相互作用的不同模式 7 8 对于环境暴露和遗传都可以分为多类这种 多比较 问题在关联研究中测试SNPs相对比较普遍 但是 对于基因 环境相互作用 我们面对的 比较 问题是涉及多个基因 多种暴露和多种相互作用的模型 另外 用统计的方法控制假阳性比例 基因 环境相互作用在两个或更多研究中的重复性将很重要 8 9 2 统计模型 除了上述的一些描述相互作用的定性模型外 还有一些评估相互作用统计显著性的方法 对于二分环境和基因型的最简单的情况 涉及了检验联合环境暴露后的相对风险比单独环境或基因时 是变大还是变小 另一个常用的检验是比例差而不是相对风险 基因和环境的联合影响与期望的不同 这个期望是指 单独环境和基因情况下的比例相加 9 10 3 生物可靠性 在一个大数目基因型和很多环境暴露的数据集中筛选可能的基因 环境相互作用大大增加了在传统的统计显著性水平发现假阳性结果 因为大多数研究对检测中等的相互作用力量不足 因此需要一个较小的p value来抵消这个问题 这就将导致真阳性相互作用作为显著性的一个较低的概率 10 11 虽然对影响基因调控的变异的科学还在起步阶段 但对改变基因功能的基因变异的限制分析很有吸引力 定义一个合理的先验有很大的主观性 一个人的合理候选可能是另一个人的低概率假设 11 12 对基因 环境相互作用的研究设计 基于家系的研究 多代间的家谱分析提供了对一个假设的初步评估 这个假设是指一个变异的外显率随时间改变 这就暗示 生活方式和环境的改变影响基因外显率 局限性 这种性质的评估只能用于相对的高渗透基因突变 也就是说 引起清楚地家族聚集性的足够高的外显率的基因变异 整合环境数据到家谱中 或其他的基于家系的研究 同胞对设计或病例 父母设计 允许对特殊的基因 环境相互作用的直接确定 12 13 在无关个体中的关联研究 1 追溯 病例 对照 研究环境和生活方式的数据以及用于DNA和生物标志物研究的样本都是从病例组中疾病的诊断后获得的 2 预期研究环境和生活方式数据从研究的最开始获得 用于DNA和生物标志物研究的样本也是从研究开始的时候获得 13 14 追溯研究追溯研究主要限制因素是 会存在一些偏差 比如 选择偏差和回忆偏差 选择偏差体现在 种族的不同 会导致假的相互作用关系 种族分层 在一个种群中不同的等位基因频率的多子群的存在性 在采样子群中不同等位基因频率与每个子群中的疾病独立 并且他们导致连锁不平衡或疾病相关的错误结论 通过基因分型非原因基因变异评估病例和对照组的种群子结构的方法被提出 可以用来改正这种现象 14 15 回忆偏差 是指在询问或调查某种过去经历的事件或暴露史时 因回忆缺乏准确性和完整性而产生的系统偏差 但 对环境因子的有偏差的主要影响的存在并不意味着基因和环境相互作用的有偏估计 15 16 预期设计在预期研究中 可以将选择和回忆偏差最小化 DNA样本和暴露信息是从对人群的很多年的追踪中得到的 因为引起病例组的种群被定义 所以这种研究可以最小化选择偏差 因为关于暴露的信息时在诊断之前被收集的 所以可以消除回忆偏差 但是 这只有一个最开始的评估 而没有涉及到后续的测量 一个暴露的单个的测量可能不能很好的反映暴露随时间变化的模式 16 17 预期研究的基本问题是 病例组的充足的样本大小仅仅是对于跟踪种群的一般的疾病可以获得 所以对于稀有疾病 追溯研究是唯一的选择 一个典型的阵列研究经过很多年仅仅能收集到一个疾病中等发生率的几百个病例 并且因为大多数研究都是对中年人进行跟踪 因此疾病具有相对早发性 这将有代表性不足的缺点 17 18 18 19 一些应用 1 评估复杂混合物推理复杂混合物中的哪些引起疾病 比如 空气污染 饮食或吸烟等 如果环境因子对一个或多个特殊基因变异的影响不一样 则通过基因的功能分离复杂混合物中的原因元素 某些研究已证明 红色肉的摄入与结肠瘤在NAT2载体等位基因有强相关 19 20 2 化学预防的遗传药理学 个性化预防 药理学是基因和环境相互作用的一个特殊的研究领域 其中 环境暴露 药物 通常被很好的测量 有助于识别具有不良药物反应或治疗失败的个体 3 传染疾病更好的理解导致疾病的环境原因是传染病的因子 假设是相应传染疾病的唯一决定性因子 20 21 二 表观遗传学对表型的影响 Gartner研究发现除了环境和基因型对表型产生影响以外 还有另一个元素对表型有影响 这就是表观遗传学观点 表观遗传学 在基因组中除了DNA和RNA序列以外 还有许多调控基因的信息 它们虽然本身不改变基因的序列 但是可以通过基因修饰 蛋白质与蛋白质 DNA和其它分子的相互作用 而影响和调节遗传的基因的功能和特性 并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传 21 22 主要包括 X染色体剂量补偿 X染色体失活 DNA甲基化 组蛋白密码 基因组印记 表观基因组学和人类表观基因组计划等 表观遗传学的研究将有助于我们回答这样一些问题 1 什么机制导致同一个细胞内的等位基因 DNA序列完成相同 发生了功能上的差异2 这种差异机制是如何建立又是如何在连续的细胞传代中维持下去的 3 从一个单个受精卵发展成人体中200多种不同类型细胞过程中DNA的序列也是不变的 这一过程被认为主要受 表观遗传密码 的调控 这一密码是什么 22 23 1 环境表观基因组学 收集了早期的环境影响通过表观基因组的修饰关联到疾病表型的根据 首先讨论了对环境敏感的已知的或肯那个的表观遗传标记 主要集中在亚稳外延等位基因 metastableepialleles 是指在实验室对鼠的研究识别的一组基因 因为在老鼠中的研究对产前环境影响产后表型提供了一个强有力的根据 23 24 讨论了支持环境诱导表观遗传改变的多代间的遗传的根据 如何在动物研究的模型中确定环境表观遗传学在人类疾病的重要性 24 25 环境的表观遗传目标 由于表观遗传标记的环境干扰 有三个基因组目标可能对基因表达有易感性 一些看家基因的启动子区域 与亚稳外延等位基因邻近的转座子元件和印记基因的调控元件 DNA甲基化和组蛋白修饰在癌症的抑癌基因和致癌基因的启动子区域被显著改变 下面主要集中讨论印记基因和有亚稳外延等位基因的基因 25 26 有亚稳外延等位基因的基因亚稳外延等位基因定义为可以以一个可变 可逆的方式被表观修饰的位点 使得遗传上相同细胞出现表型分布 当前 仅有很少的这种基因被识别 包括老鼠的 和 对于刺鼠的等位基因是描述最好的一个 在这种情况下 等位基因的表达与转座子的表观状态有关 大多数的转座子元件是沉默的 但是转座子元件的子集的表观遗传状态是亚稳的 并且以一个随机地方式从低甲基化到高甲基化变化 这种可变的表观遗传状态影响邻居基因的表达 26 27 27 28 母体饮食也影响后代的表皮颜色 母亲在怀孕期间的饮食对后代的影响被直接关联到表观基因组的DNA甲基化改变 印记基因大多数的常染色体基因在父母等位基因中都表达 但接近1 的常染色体基因被印记 28 29 基于印记缺陷引起某些疾病表型和甲基化标记的可能易感性的知识 我们认为印记位点是引起疾病的 环境的表观遗传异常目标 对于为什么印记进化的最广泛的争论是父母冲突假说 印记不是物种适应的有利的适应 而是两性之间遗传战斗的有害结果 这个理论预测 增加后代从母亲那儿提取的资源的印记基因将是母系沉默 相反 是母系表达 29 30 尽管基因组印记基因随着胎盘的发展和胎生的出现第一次在哺乳动物中进化 但印记基因形成过程是动态的 在演化过程中允许同时确立和缺失 一些疾病被关联到特殊的印记区域和基因 30 31 表观遗传学和跨代效应 种系传输对于环境在表观基因组上的影响的跨代遗传被认为是表型改变的原因的可能的机制 这种改变至少保持到F3代 在人类和动物中的研究都表明在F0代母亲的初期的暴露将产生F2代的表型 31 32 行为传输通过对小鼠的研究证明代与代之间的培养行为不是通过种系遗传 而是行为传输 在产后一周的母亲的行为会对后代产生直接的影响近来研究表明 这种母系影响涉及NGFIA 神经生长因子诱导蛋白A 的DNA甲基化和组蛋白修饰 32 33 环境表观遗传学的关键问题 当解除环境因子对疾病的控制时 哪些人类基因能增强疾病易感性 哪些环境因子有害的改变表观基因组学 并且以什么剂量改变 表观基因学在生殖 发育和疾病病原上的作用 营养补充可不可以减少化学和物理因子对表观基因组的有害影响 33 34 表观遗传标记可不可以被识别 以用于早期疾病的检测 对于全基因组的表观基因组学的快速精确评估的检测技术的进步 表观遗传学可不可以作为重要的调控机制整合到系统生物学中 34 35 2 表型可塑性和人类疾病的表观遗传学 表观遗传疾病的统一主题是在表型可塑性上的缺陷 什么是表观遗传疾病 在表观基因组上的缺陷导致的疾病 包括DNA甲基化的局部或全局的稠密度以及组蛋白的不正确的修饰 染色质修饰蛋白的功能或分布的改变引起的疾病 疾病中高阶环结构的破坏 35 36 36 37 综述了单基因疾病 癌症和常见复杂疾病的表观遗传学 对于疾病表观遗传学的一般的理论是表型可塑性的破坏 也就是细胞对于可塑性内在或外在的环境讯号做出反应而改变他们行为的能力 37 38 单基因表观遗传疾病 单基因表观遗传疾病分为两类 涉及被表观调控的基因 如印记基因 作为整体影响表观基因组学 如DNA甲基化修饰符 第一类的一个例子是脐膨出综合症 在患者中 每个印记子域的微缺失已经证实这些序列的调控作用 因为有这些缺失的个体显示了正常印记基因印记基因调控的丢失 并且关联研究了两个综合症的印记基因 38 39 第二类单基因表观遗传疾病是涉及调控表观基因组机制的编码元件的基因 这些基因的变异导致发育疾病 例如 Rett综合症涉及了MeCP2基因的变异 他是编码结合甲基化DNA序列的蛋白 这种疾病表型 在产前和婴儿发育早期是正常的 后来的发育可能会导致疾病 39 40 癌症中的DNA甲基化 癌症涉及全局和基因特异的低甲基化和高甲基化 第一个在肿瘤中描述的表观遗传改变是基因的低甲基化 很多生长促进基因在肿瘤中是有活性的 最近研究表明 PAX2导致细胞增生 是肿瘤特异基因 因为PAX2启动子在肿瘤中低甲基化 相反 肿瘤抑制基因沉默被关联到启动子高甲基化 最早描述的是RB 近来 高通量方法被用来识别其他候选基因 但在癌症中的DNA甲基化缺失的研究忽略了在CpG岛组织特异甲基化标记的低甲基化 低甲基化和高甲基化都导致癌症中基因的活化和沉默 40 41 癌症中印记的缺失 第一个说明基因组印记在癌症中的分子根据是印记的缺失 LOI 引起IGF2的正常沉默拷贝的异常的活化 导致IGF2在肾母细胞瘤中的双等位基因表达 癌症不仅涉及印记增长基因的正常沉默等位基因的异常活化 还涉及印记肿瘤抑制基因的表达的异常沉默 IGF2的LOI在肺癌 乳腺癌 卵巢癌和神经胶质瘤中均被发现 其他的基因的LOI包括ARHI在乳腺癌 DLK1 GTL2在一种交感神经的肿瘤 成神经细胞瘤和肾母细胞瘤 以及PEG1在乳腺癌中等 41 42 染色质和癌症 在癌症中染色质的修饰和DNA甲基化的改变有着同样的重要性 在正常发展中 DNA甲基化和组蛋白修饰有密切关系 比如 脉孢菌DNA甲基化依赖于H3K9甲基化 老鼠中Hox基因的DNA甲基化依赖于Mll基因的长度 42 43 对于因果关系的争论 在癌症背后的DNA甲基化改变的问题是 甲基化修饰和识别机制的变异在人类癌症中还没有识别 先天疾病涉及到一些修饰 比如Rett综合症 MeCP2 和ICF综合症 DNMT3B 相对于染色质修饰没有增加癌症的风险 另外 表观遗传改变可能是基