糖尿病的发病机理.doc

2型糖尿病的发病机理 糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。本文将对2型糖尿病的发病机理包括2型糖尿病定义，2型糖尿病的检测，2型糖尿病的发病机理及胰岛素抵抗与2型糖尿病关系等几个方面进行综述。关键词：2型糖尿病；糖尿病检测；胰岛素；血糖调节。 2型糖尿病定义由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病征为“三多一少”，即多饮、多食、多尿、体重减轻。2 型糖尿病：以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗（WHO1999标准）。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病友体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那样进行胰岛素治疗。总之，2型糖尿病治疗的短期目标是控制血糖，长期目标是预防相关并发症的发生与发展。其基础治疗方案主要由运动和饮食构成，但是药物治疗和血糖监测往往也非常关键。【1】Diabetes was defined according to the 1985 criteria of the World Health Organization 14 as either a fasting plasma glucose concentration of 140 mg per deciliter or higher or a plasma glucose concentration of 200 mg per deciliter or higher two hours after an oral glucose challenge. We required confirmation of the diagnosis of diabetes by a second oral glucose-tolerance test; if the diagnosis was not confirmed by the second test, the subject followed the program according to the original random assignment. The diagnosis of diabetes was based on the locally measured plasma glucose values, since these were used for the inclusion of subjects in the study. In the statistical analysis, corrected plasma glucose values were used. The independent end-points committee confirmed all newly diagnosed cases of diabetes. The study centers did not exchange information concerning the number of subjects who reached the end point, and the end-point data were linked to the group assignment at the study center only after a total of 80 subjects had reached the end point, as stated in the study plan.【2】 2型糖尿病检测方法一 联合检测空腹血糖(FBG)、血清果糖胺(FMN)和糖化血红蛋白(HbAlc)对糖尿病的诊断2.1.1研究对象：184例门诊和住院初诊怀疑糖尿病患者，按1998年世界卫生组织(world health organization，WHO)诊断标准，最后确诊为2型糖尿病患者96例，其中男性49例，平均年龄(5l_4+-l15)岁，女性47例，平均年龄(495土123)岁；对照组88例，其中男性43例，平均年龄(484+-123)岁，女性45例，平均年龄(526士132)岁。2.1.2仪器：日立7060全自动生化分析仪。21.3试剂：FBG、FMN试剂(四川省迈克科技有限责任公司)。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法(glucose oxidaseperoxi一dase，GOD-POD)；FMN 测定采用硝基四氮唑蓝还原法(nitrobluetetrazolium，NBT)；HbA1c试剂由瑞士Roche公司提供，HbA1c测定采用免疫抑制透射比浊法(turbidimetric inhibition immunoassay，TINIA)。2.1.4方法：所有对象均过夜空腹1215 h，于次晨抽取静脉血，用血清测定FBG和FMN，用全血测定HbA1c。2.1.5统计学处理：FBG和FMN检测结果用均值 标准差(i士s)表示，HbA1c结果按公式HbAlc()= 876HbAlcHb+ 227计算2 ；FBG与FMN 及HbAlc的相互关系用相关性分析；两样本均数比较用成组比较的t检验；三项指标对DM诊断的灵敏度及特异性比较用行列表资料的2检验。检测结果：糖尿病组FBG为(1173土549)mmolL、FMN 为(324058)mmolL、HbAlc为(750l_32) ，FBG与FMN和HbA1C均呈正相关，相关系数分别为082和074，均明显比对照组FBG为(475土064)mmolL、FMN为(2O8028)mmolI 、HbA1c为(532土069) 高，两组比较差异均有统计学意义(P15 mmolL时须加测尿酮体。【4】 2型糖尿病发病机理3.1 The pathological sequence fortype2diabetesis complex and entails many different elements that act in concert to cause that disease. This review proposes a sequence of events and how they interact by a careful analysis of the human and animal model literature. A genetic predisposition must exist, although to date very little is known about specific genetic defects in this disease.Whether thediabet esphenotype will occur depends on many environmental factors that share an ability to stress the glucose homeostasis system, with the current explosion of obesity and sedentary lifestyle being a major cause of theworld widediabetesepi demic. We also propose that a lowered beta-cell mass either through genetic and/or beta-cell cytotoxic factors predisposes for glucose intolerance. As the blood glucose level rises even a small amount above normal, then acquired defects in the glucose homeostasis system occurinitially to impair the beta cells glucose responsi veness to meals by impairing the first phase insulin responseand cause the blood glucose level to rise into the range of impaired glucose tolerance (IGT). This rise in blood glucose, now perhaps in concert with the excess fatty acids that are a typical feature of obesity and insulin resistance, cause additional deteri oration in beta-cell function along with further insulin resistance, and the blood glucose levels rise to full-blowndiabetes. This sequence also provides insight into how to better prevent or treattype2diabetes, by studying the molecular basis for the early defects, and developing targeted therapies against them.【5】3.2 早在二十世纪六七十年代就已发现2型糖尿病时B细胞葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌(GSIS)缺如，2相分泌延缓，后来发现B细胞存在代谢异常，特别是B细胞线粒体氧化磷酸化障碍、胰淀素与胰岛素共分泌及胰岛素合成的失调等。但在后来几十年关于糖尿病发病机理的研究仍主要集中在胰岛素抵抗方面，而且至今对其研究的兴趣仍有增无减，而对胰岛在糖尿病发病中作用的关注则很不够。究其原因可能与这一段时问胰岛素受体及葡萄糖转运白质的发现及其研究的迅猛发展，致使对胰岛素作用、胰岛素抵抗机理的研究成为糖尿病机理研究的主旋律，并且长期乃至现今仍然统治着糖尿病的思想界。由于胰岛素抵抗与B细胞分泌缺陷关系尚不清楚，近年来，一些学者例如国际胰岛素分泌组(IGIS)成员的注意力又转向了胰岛，他们强调B细胞在2型糖尿病发病中的主导地位，提出胰岛是2型糖尿病发病的“中央舞台”，并加强了对糖尿病B细胞结构与功能变化的研究。半个多世纪以来所研究的胰岛素抵抗是指胰岛素的经典靶组织如骨骼肌、脂肪以及肝脏等对胰岛素的抵抗。然而G细胞本身是否存在胰岛素抵抗?胰岛本身是否也存在胰岛素抵抗?它与B细胞功能缺陷以及与经典的胰岛素靶器官的胰岛素抵抗有何联系却很少有人关注。原因之一是这些研究难度较大，因为胰岛细胞上存在胰岛素受体的事实只是最近几年才被证明的。但实际上，早在80年代一些临床研究即已发现2型糖尿病时血胰升糖素水平是增高的，表明胰岛B细胞对a细胞的抑制作用减弱；同时还发现糖耐量减低(IGT)者存在高胰岛素血症的同时也伴有血胰升糖素水平的升高，也提示a细胞对胰岛素存在抵抗的可能性。我们最近的研究也发现自发性遗传性糖尿病鼠及链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠胰岛细胞表面灌注时，胰岛a细胞胰升糖素的分泌是增高的。我们还发现糖尿病鼠及STZ糖尿病大鼠胰腺的神经肽Y(NPY)mRNA及蛋白质表达增高，胰岛素治疗24周后NPY含量无明显变化。而胰腺NPY主要由a细胞合成及分泌，正常时受B细胞胰岛素抑制。因此上述糖尿病大鼠胰腺NPY表达增高，且不受胰岛素抑制，我们推测可能是胰岛a细胞对胰岛素抵抗所致。为证明这一假说，我们最近采用荧光单标及双标法研究表明，单纯肥胖及2型糖尿病大鼠胰岛a细胞NPY和胰升糖素表达均增高，J3细胞胰岛素的表达也是增高的，说明内源性高胰岛素未能抑制NPY及胰升糖素的升高；同时发现a细胞上的胰岛素受体数目呈现减少趋势，但与正常对照无统计学差别，提示a细胞胰岛素抵抗的部位可能在胰岛素受体的下游，但有待进一步证实。【6】3.3 Systemic insulin resistance has been well knownRecently，an important question has beenraise(1legarding whether islet cells are resistant to insulin (insulin resistance of B，d and 8 cells)due to thediscovery ot insulin receptor and its downstream insulin signaling pathways in islet cells As a new study field of Insulin resistance， the elucidation to this issue is crucial for the new insight into the mechanisms otinsulinresistance perse and type 2 diabetes.【7】胰岛细胞胰岛素抵抗的发现对拓宽胰岛素抵抗视野和对2型糖尿病机制的再认识及糖尿病防治都将产生深远的影响。和其他新生事物一样，胰岛细胞胰岛素抵抗是一枝刚出土的嫩芽，她也必可免的存在不少弱点和问题：现有的证据还是很初步的，还需要开展更多的研究，积累更多的证据，特别是临床的研究的证据。此外，一些研究结果相互矛盾，也有待再验证。同时，对于B细胞胰岛素受体特