现代化中成药扶正化瘀胶囊与慢性肝炎及抗肝纤维化.doc

现代化中成药扶正化瘀胶囊与慢性肝炎及抗肝纤维化扶正化瘀胶囊是中西医结合治疗“瘀血阻络，肝肾不足”之肝纤维化的成果结晶。该药经长期中西医结合的医疗实践，选取丹参、绞股蓝、桃仁、发酵虫草菌粉、松花粉、制五味子六味中药，按君臣佐使的中医药学组方理论配伍；采用现代化制药技术，按严格而可控的质量标准，精制而成。具有活血祛瘀，益精养肝的功效。经过大量基础研究及随机对照临床试验（级循证医学证据）证实，可抑制并逆转肝纤维化。经国家食品药品监督管理局批准，用于治疗乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲劳乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细的患者。是现代化中药制剂的典范。目前该药正在美国进行丙肝患者肝纤维化治疗的期临床研究。 在我国1.3亿乙肝病毒携带者中，有近1/3出现肝损害的临床表现，我们称之为乙型肝炎患者。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化者，估计年发生率为2.1%，即我国每年因乙型肝炎而导致的肝硬化患者多达80余万人；另一项对DbeAg阴性的慢性乙型肝炎患者进行的平均约9年（1-18.4年）的随访研究表明进展为肝硬化的发生率为23%，即今年（2011年）如果有1000万DbeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，到2020年就可能有230万人发生肝硬化。病理学研究表明肝硬化的前期即为肝纤维化。肝硬化的预后差是众所周知的，那么处于肝纤维化阶段的患者呢？事实上，研究表明，肝纤维化是机体对慢性损伤的一种修复反应，是人体在疾病过程中表现出的一种主动性的基质增生的病理过程，是肝星状细胞被活化的结果；通过肝脏穿刺可以早期明确诊断；治疗上，研究证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，治疗意义十分明确；部分药物可抑制肝纤维化的进展或（和）促进肝纤维化逆转，尤其是中医药治疗肝纤维化具有较好的综合疗效。当然，传统中医学没有肝纤维化的概念，但中医很早就认识到“肝喜舒而恶郁”，对肝气郁滞、瘀血阻络，气滞血瘀、肝血不行，胁痛癥积、肝肾虚损等病证有丰富的治疗手段。 近几十年，中西医结合治疗各种类型的肝炎也取得了丰硕的成果，绞股蓝，五味子等单药或组方配伍，广泛地应用于乙肝的治疗，效果肯定。抗病毒是乙肝治疗的关键，而减少肝硬化、肝癌的发生，延长生命，提高患者生活质量，是乙肝治疗的终极目标。然而，众所周知，乙肝病毒进入人体后具有“不可杀性”，因此，对于乙肝患者，预防和治疗肝纤维化成为治疗的主要手段和目的。美国著名肝病专家Hans Popper曾经指出，谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈大多数肝病。扶正化瘀胶囊组方中的六味中药，经现代药理学研究证实，都具有增强人体免疫的效果，其中绞股蓝有清热解毒的功效，还有一定的抗病毒作用，五味子被证实降酶作用明显。但扶正化瘀胶囊并不是中药抗病毒药，而是抗肝纤维化的中成药。中医学理论认为肝主疏泄，肝藏血，肝为血海；肝喜舒而恶郁。肝气不舒则易阻滞气机，进而气滞血瘀，肝血不行；肝血不足，又使全身机能受损，导致肝肾不足；其与肝血瘀滞又互为因果，使病症恶化，最终导致肝气衰绝而不治。扶正化瘀胶囊方中，丹参性入五脏血分，味苦，微寒，取其活血祛瘀、养血去积之功效为君。辅以绞股蓝、桃仁为臣，绞股蓝味苦、甘，性寒，有清热解毒，补虚益气，合血安神之功效，可解肝扶正；桃仁味苦、甘，性平，功能破血行瘀，润肠通便，且善治内痈，在方中发挥破瘀软肝，化积通便之效。佐以虫草平补气血阴阳，益虚养精，滋补肝肾；松花粉，气温益肝之阳气，味甘益脾之阴精，调理肝脏气机，且能收湿止血而制桃仁、丹参之破血行瘀之力。取制五味子之酸为使，引经入肝，又可益气滋阴养肝，敛正软坚。六药配伍，共同发挥活血祛瘀，益精养肝之功效。 医学本质上是经验学科，循证的方法，数学统计工具的应用，微观基础的研究等使之上升为一门科学。在这一点上西医与中医并没有太大的区别。而这些方法的应用也是中医药学走向现代化的根本途径。对扶正化瘀胶囊疗效的评价就是按照这条途径展开的。令人欣喜的是扶正化瘀胶囊经受住了一系列严格的评审，并且获得了良好的结果。大量的基础研究得到以下结论：扶正化瘀胶囊可抑制Kupffer的TGF-1与PDGF旁分泌刺激；抑制TGF-1/Smads信号途径与自分泌刺激；调节FN/整合素信号途径与基质损伤刺激。进而抑制肝星状细胞活化。该药可促进间质性胶原酶活性与病理沉积胶原的降解，发挥抑制或（和）逆转肝纤维化的作用。扶正化瘀胶囊可提高损伤肝组织SOD活性；减轻CCl4体外肝细胞损伤；下调凋亡死亡受体TNF-R1表达；调控凋亡线粒体抗凋亡因子与凋亡因子表达比例；保护肝窦内皮细胞损伤与去极化；抑制MMP-2/9活性，防止肝组织基膜与支架破坏。可显著减轻肝细胞损伤，减轻肝组织炎性坏死，改善肝功能。扶正化瘀胶囊通过改善肝脏微循环，增加肝脏血流量和改善肝功能，可明显降低慢性肝炎肝纤维化患者及早期肝硬化患者门脉压力，进而降低了服用扶正化瘀胶囊的患者因门脉高压出血的风险。包括期临床试验在内的10个随机对照临床研究，有600多例患者参与，其中5项研究经肝组织活检进行了疗效评价，以级循证医学证据证实了扶正化瘀胶囊能够抑制（接近100%）并有效逆转乙型肝炎所致的肝纤维化（组织学逆转率达52%）。良好可靠的疗效使该药成为中国中西医结合学会肝病专业委员会于2006年发布的肝纤维化治疗史上第一部诊疗指南肝纤维化中西医结合治疗指南推荐的首选用药。中药治疗疾病存在的最主要的问题是如何保证药品质量的一致性，进而取得临床疗效的一致性。同仁堂之所以成为中药制药和经营行业的著名老字号，在于始终恪守“炮制虽繁必不敢省人工，品味虽贵必不敢减物力”的古训，树立了“修合无人见，存心有天知”的自律意识。然而，中药的质量控制只靠人性与良知是远远不够的。中药质量控制方法的突破是当前中药现代化和中药国际化的关键所在。扶正化瘀胶囊在生产过程中采用了中药生产现代化研究的最新成果，从原料来源到提取操作以及中间体和成品的质量控制指标的选定，都充分体现出现代化中药制剂的特征，最大限度地保证了药品质量及一致性，从而保证了临床疗效的可靠性与一致性。以指纹图谱作为中药（天然药物）提取物及其制剂的质量控制方法，已成为目前国际共识。国外指纹图谱的应用，目的在于解决成分复杂，有效成分不明确的天然药物的质量控制和产品批次间质量差异的问题。德国研制的银杏叶提取物制剂是一个突出的例子。扶正化瘀胶囊的重要原材料来自在山东、安徽等地按GAP（良好农业规范）要求建立的药材种植基地。每一种进厂原料药材都建立了指纹图谱档案，以确保药品质量。在生产工艺方面：丹参、绞股蓝、桃仁，采用了水提醇沉的工艺；发酵虫草菌粉、制五味子采用了乙醇回流提取的工艺；松花粉是用50%乙醇溶液温浸。即扶正化瘀胶囊是全浸膏制剂，服药后易溶解，易吸收，且去除了大量与疗效无关的鞣质和蛋白类物质，有效药量是传统中药口服制剂的7-10倍，既减少了服药量，同时最大限度地避免了对特殊蛋白质过敏的发生。以每日0.5克X9粒（3粒Tid）计，患者每日中药饮片的用药量为：丹参8克，绞股蓝6克，桃仁2克，发酵虫草菌粉4克，松花粉2克，制五味子2克，合计24克。扶正化瘀胶囊的生产采用了华东理工大学中药工程研究所开发的“中药提取示范流水线”，全程计算机控制，自动化操作；在线测定主要控制指标的含量。成功解决了中药生产难以实现的标准化、流水线生产，保证了药品符合质量标准和质量稳定的问题，用现代化工艺手段保证了药品质量和药效的一致性。扶正化瘀胶囊药品质量的可控性也是该药美国期临床申请成功的重要因素。该药生产工艺还是正在建设中的国家发改委唯一的中药现代化示范工程。肝纤维化是一种组织病理学概念，在国际疾病分类（ICD-10）中可作为一种病名（K74.001）。不仅是肝炎病毒，酒精、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁瘀积、自身免疫性肝病等多种损伤因素，长期慢性刺激肝脏，致使肝窦内肝星状细胞活化，胶原等ECM成分代谢失衡，导致生成大于降解，就会促使肝脏ECM沉积，肝脏组织结构重构而发生肝纤维化。按照中医学