0088 拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者换用与加用阿德福.doc

拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者换用与加用阿德福韦疗效比较的Meta分析程 凯，徐 珽，胡海波，唐 尧*四川大学华西医院药剂科，成都 610041摘要 目的：采用Meta分析方法比较拉米夫定耐药的CHB患者换用与加用阿德福韦的疗效。方法：采用Cochrane系统评价方法，检索Cochrane图书馆，Pubmed，CNKI及CBMdice等数据库。纳入拉米夫定耐药的CHB患者换用与加用阿德福韦的随机对照试验（RCT），并逐篇进行质量评价和资料提取。统计学分析采用RevMan 5.0软件处理。结果：共纳入16个RCT，患者1083例，分析结果显示：加用ADV与直接换用ADV比较，在HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率四个方面，加用ADV均显示出优于换用ADV的疗效；加用ADV与联用LAM和ADV13个月过渡后换用ADV的比较，在HBeAg转换率方面尚未达到统计学的差异，但在HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效。结论：目前证据表明，LAM耐药患者加用ADV可以比换用ADV更好的控制乙肝病毒，减轻病毒对肝脏的损害。期待更多高质量、大样本的RCT，以提供更可靠的证据。关键词 阿德福韦；拉米夫定；慢性乙型肝炎；Meta分析【作者简介】程凯，男，临床药学硕士，电话e-mail： 【通讯作者】唐尧，男，主任药师，电话defovir alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B: A Meta analysisCheng Kai,Xu Ting,Hu Haibo,Tang Yao*Department of Pharmacy, Huaxi Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China【Abstract】Objective:To compare the effectiveness of adefovir alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B. Methods:We searched The Cochrane Library, PubMed, CBMdisc,and CNKI.Two authors collected data included randomized controlled trials that met the inclusion and exclusion criteria,evaluated the quality of those trials and performed the meta-analysis by RevMan 5.0. Results:16 studies involving 1083 participants were included,the results showed that:Adding adefovir to lamivudine was more effective than swiching to adefovir directly in HBeAg seroconversion、HBeAg loss、HBV-DNA、ALT;Adding adefovir to lamivudine was more effective than swiching to adefovir after 13 months adefovir in combination with lamivudine in HBeAg loss、HBV-DNA and ALT,but there was not significant diffenerce in HBeAg seroconversion.Conclusions:The current evidence shows adefovir in combination with lamivudine is more effective than adefovir alone in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B.More high quality clinical trials are expected for further study. 【Keywords】adefovir；lamivudine；chronic hepatitis B(CHB);meta analysis慢性乙型病毒性肝炎系乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。全世界有20亿人感染乙型肝炎病毒，约有 3.5亿人为现症慢性乙型病毒性肝炎 (chronic hepatitis B,CHB)患者，其中15%40%的慢性乙型病毒性肝炎患者有发生肝硬化、肝癌的趋势，严重威胁着人类的健康1。CHB迄今尚无特效治疗方法，现有治疗方式主要目的是促进HBeAg/抗HBe抗体血清转换、控制乙肝病毒（HBV-DNA）载量、维持患者肝功能正常。常用抗病毒药物包括干扰素与核苷类药物，两者各具优势及局限性。干扰素（IFN）为广谱抗病毒药，作用于蛋白质合成阶段，同时可刺激抗体生成、调节免疫应答2，多途径的抑制乙肝病毒，具有疗程相对较短、耐药性低的特点。但由于干扰素高昂的价格、显著的不良反应，及需要皮下注射，限制了其在临床的应用。核苷类药物主要包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦（Adefovir，ADV）、恩替卡韦（Entecavir，ENT）。拉米夫定为第一个核苷类抗HBV药物，通过抑制病毒的逆转录酶，起到较强的HBV抑制作用3，具有费用低、不良反应轻的特点，但由于其耐药性1年高达20%，5年高达50%4，发生耐药的患者须换用或加用其他药物，临床中以加用或换用阿德福韦多见。阿德福韦是腺苷磷酸盐的核苷类似物，能抑制 HBV逆转录酶和DNA多聚酶的活性，耐药性2年仅为3%4，显著低于拉米夫定。目前已有许多临床研究报告了阿德福韦加用与换用于拉米夫定耐药CHB患者的疗效比较，但尚缺乏高质量证据，因此本研究拟对这些研究进行全面系统的评价，比较加用与换用两种治疗方式的有效性和安全性。1.资料与方法1.1纳入和排除标准1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trails，RCT），无论是否采用盲法。排除动物试验及体外试验。1.1.2 研究对象 纳入标准：年龄1865岁，性别不限；有慢性HBV感染史，HBsAg阳性6个月以上，HBeAg阳性或阴性；已接受至少 6个月的 LAM治疗，HBV-DNA曾转阴（103），但目前已由阴转阳（105）或经实验室检查证实出现YMDD变异。排除标准：合并HIV或其他肝炎病毒重叠感染、其他肝脏疾病，如酒精性、自身免疫性肝病；合用干扰素或其他抗HBV药物；肾功能不全患者；妊娠或哺乳期妇女。1.1.3干预措施 试验组为阿德福韦联用拉米夫定（LAM+ADV），对照组为阿德福韦单用（ADV），包括拉米夫定耐药后直接换用阿德福韦（LAM耐药ADV）及13月两药联用后换用阿德福韦（LAM耐药LAM+ADVADV）。1.1.4 结局指标 对患者进行1年的治疗及随访，主要指标：HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率（HBV-DNA103为阴转）；次要指标：ALT（丙氨酸氨基转移酶）复常率、不良反应。1.2文献检索 计算机检索Cochrane图书馆（2009年第4期），PubMed（19782009.10），中国期刊全文数据库CNKI（19802009.10）, 中国生物医学文献数据库CBMdice（19782009.10）。检索词：adefovir、lamivudine、3TC、hepatitis B、randomized controlled、阿德福韦、贺维力、代丁、名正、拉米夫定、贺普丁、乙型肝炎、随机对照。1.3文献筛选、质量评价与数据提取由两名研究者独立筛选文献。首先阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步查阅全文，以确定是否真正符合纳入标准。文献质量评价按Cochrane系统评价手册5.0.0版5关于RCT的质量评价标准进行。数据提取使用自拟资料提取表，内容包括：试验的一般情况：研究者，病例数，干预措施，两组患者的基线情况，结局指标。研究质量：随机方法，分配隐藏，盲法，失访/退出情况。在质量评价和数据提取过程中，两名研究者交叉核对，若有不同意见与第三方讨论解决。1.4统计分析方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先，对纳入研究进行异质性检验，若各研究同质性好（P0.10，I250%），则采用固定效应模型；若存在异质性（P0.10，I250%），则应考察异质性的来源，去除异质性；若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行 Meta 分析；若各研究间存在明显临床异质性，不能合并，则采用描述性分析。本研究收集相关试验的的计数资料，计算相对危险度（Relative risk，RR）及其95%的可信区间（Confidence interval，CL）。2.结果2.1 检索结果和质量评价2.1.1 检索结果及文献特征 根据检索策略共检出相关文献230篇，其中Cochrane图书馆33篇，PubMed 54篇，CNKI 103篇，CBMdice 140篇。经阅读文题和摘要后，28篇文献符合初选标准。进一步阅读全文，6篇排除随机方法不正确，3篇纳入患者非LAM耐药，3篇结局指标观察时间不足1年，最终纳入16篇RCT（表1），患者1083例，中文文献14篇，英文文献2篇。试验组均为ADV与LAM联用，对照组中9篇为直接换为单用ADV，8篇为经联用1-3月ADV和LAM的过渡后，换为单用ADV，其中1篇包括了这两种治疗方式的比较。用药剂量ADV均为10mg/d，LAM均为100mg/d。14篇文献比较了基线相似性，2篇文献11,12仅列出患者纳入标准，未对两组患者进行基线比较。 干预措施 研究病例数治疗组对照组基线相似性结局指标（T/C）程全红.2009640/40ADV + LAMADV是吴杭源.2009724/24ADV + LAMADV是陈小萍.2008834/34ADV + LAMADV是赵艳.2008953/53ADV + LAMADV是杨璞叶.20081073/73ADV + LAMADV是刘红.20071130/30ADV + LAMADV未比较移军.20071229/32ADV + LAMADV未比较Koskinas.20051323/26ADV + LAMADV是Peters.20041419/18ADV + LAMADV是吴杭源.2009724/24ADV + LAMADV+LAM（3月）ADV是罗丕丹.20091521/21ADV + LAMADV+LAM（2月）ADV是王素平.20091633/33ADV + LAMADV+LAM（3月）ADV是罗湘蓉.20091723/21ADV + LAMADV+LAM（3月）ADV是孙建民.20081820/20ADV + LAMADV+LAM（1月）ADV是肖扬.20081954/61ADV + LAMADV+LAM（2月）ADV是谭英.20082024/19ADV + LAMADV+LAM（2月）ADV是赵松林.20082115/15ADV + LAMADV+LAM（3月）ADV是表1纳入研究的特征（Characters of including RCT）12T/C：试验组/对照组HBeAg转换率；HBeAg转阴率；HBV-DNA转阴率；ALT复常率2.1.2 方法学及质量评价 本研究纳入的16篇RCT中，质量评价B级2篇，C级14篇（表2）。16篇RCT仅1篇提及随机方法为分层随机，其余均只提及随机而未描述具体方法。由于乙肝治疗疗程较长，且纳入研究为联用药物与单药比较，单药组需要大量空白安慰剂，使得多数试验未实施盲法，在一定程度上增加了选择性报道偏倚的风险。仅1篇报道7出现1例患者发生重症肝炎而退出试验。表2 纳入研究质量评价（Qualitys of including RCTs）研究随机方法分配隐藏盲法失访/退出质量等级程全红.20096不清楚不清楚否无C吴杭源.20097不清楚不清楚否1例退出C陈小萍.20088不清楚不清楚否无C赵艳.20089不清楚不清楚否无C杨璞叶.200810不清楚不清楚否无C刘红.200711不清楚不清楚否无C移军.200712不清楚不清楚否无CKoskinas.200513不清楚不清楚不清楚无BPeters.200414不清楚不清楚不清楚无B罗丕丹.200915不清楚不清楚否无C王素平.200916不清楚不清楚否无C罗湘蓉.200917不清楚不清楚否无C孙建民.200818不清楚不清楚否无C肖扬.200819分层随机不清楚否无C谭英.200820不清楚不清楚否无C赵松林.200821不清楚不清楚否无C2.2 Meta分析结果2.2.1 LAM耐药后加用ADV与直接换用ADV的比较 9篇文献6-14报告了LAM耐药后加用ADV与直接换用ADV的比较，纳入患者655例（治疗组325例，对照组330例），质量评价2个B级，7个C级。分析结果显示（图1）：HBeAg转换率：3篇文献6,8,10对HBeAg转换率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.35，I2=5%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（27/116 VS 11/116，RR=2.45，P=0.006，95%CL：1.294.67）；HBeAg转阴率：6篇文献6-11对HBeAg转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.25，I2=25%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（47/196 VS 28/195，RR=1.93，P=0.02，95%CL：1.183.17）；HBV-DNA转阴率：7篇文献6-12对HBV-DNA转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.48，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（227/283 VS 179/286，RR=1.28，P0.00001，95%CL：1.151.43）；ALT复常率：8篇文献6,8-14对ALT复常率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.43，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（241/301 VS 215/306，RR=1.14，P=0.003，95%CL：1.051.25）；不良反应：无严重不良反应报告,仅杨璞叶10报告对照组出现头痛、恶心1例。图1 LAM耐药后加用ADV与直接换用ADV比较的Meta分析2.2.2 LAM耐药后加用ADV与联用LAM和ADV13个月后换用ADV的比较 8篇文献7,15-21报告了LAM耐药后加用ADV与联用LAM和ADV13个月后换用ADV的比较，纳入患者428例（治疗组214例，对照组214例），质量评价C级8篇。分析结果显示（图2）：HBeAg转换率：3篇文献17,18,20对HBeAg转换率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较无统计学意义，（11/63 VS 4/57，RR=2.52，P=0.10，95%CL：0.847.53）；HBeAg转阴率：5篇文献7,15,17,18,20对HBeAg转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.90，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（24/108 VS 12/102，RR=1.91，P=0.04，95%CL：1.023.60）；HBV-DNA转阴率：8篇文献7,15-21对HBV-DNA转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.27，I2=21%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（140/214 VS 104/214，RR=1.31，P=0.0003，95%CL：1.131.52）；ALT复常率：6篇文献15-20对ALT复常率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（131/175 VS 108/175，RR=1.21，P=0.009，95%CL：1.051.40）；不良反应：无严重不良反应报告，仅罗湘蓉17报告试验组和对照组各出现明显耳鸣1例，王素平16报告对照组头痛1例。图2 LAM耐药后加用ADV与联用LAM和ADV13个月后换用ADV比较的Meta分析3.讨论乙型病毒性肝炎是肝硬化患病人群的最主要因素，是导致肝功受损和肝功能衰竭的主要病因。因此，对有病毒复制的肝硬化患者的治疗，除了抗肝纤维化的药物外，有效的抗病毒治疗相当重要。第一个核苷类抗病毒药物拉米夫定的上市，曾成为众多患者的福音，但随着拉米夫定耐药率升高，许多耐药的患者不得不选择其他抗病毒药物进行治疗。目前，相关研究已证实阿德福韦与拉米夫定无交叉耐药22，我们的研究针对拉米夫定耐药患者加用和换用阿德福韦治疗做了一个对比分析，结果显示：加用ADV与直接换用ADV的比较，在HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率四个方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效；加用ADV与联用LAM和ADV13个月过渡后换用ADV的比较，在HBeAg转换率方面，试验组显示出优于对照组的疗效，但受制于样本量不足的原因，两组比较尚未达到统计学的差异。在HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效。两种给药方法均未发现严重不良反应。因此，我们认为无论是直接还是通过联用药物过渡后加用阿德福韦，对于拉米夫定耐药的患者，均可以更好的控制乙肝病毒，减轻病毒对肝脏的损害。本系统评价的局限性在于纳入的16个RCT方法学质量较低，部分研究未具体描述随机方法，由于乙肝治疗疗程较长，且纳入研究为联用药物与单药比较，单药组需要大量空白安慰剂，给盲法的实施造成了一定困难。同时，我们的研究只观察了用药1年的变化，对于CHB患者，尚需要更长的治疗时间来促使HBeAg的血清学转换，对于CHB伴肝硬化患者更是需要终身抗病毒治疗，因此，建议相关研究延长试验的观察期，以明确长期联合治疗的有效性、安全性及长期治疗后有无耐药的发生。期待更多高质量、大样本的RCT对拉米夫定耐药患者的治疗方式进行深入探讨。【参考文献】1 梅晓莉.慢性乙型病毒性肝炎的治疗研究进展J.临床和实验医学杂志, 2009,8(2): 131-133.2 杨世杰,杨宝峰,王怀良,等.药理学第一版M.人民卫生出版社（北京）,2008:521.3 彭文伟,李兰娟,乔光彦,等.传染病学第六版M.人民卫生出版社（北京）,2003:47.4 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