《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》2008版简介.doc

亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)治疗指南2008版简介重庆第三军医大学西南医院感染病专科分院 王宇明 2008年3月23-26日,亚太肝脏研究学会(APASL)年会在韩国首尔召开。在本次会议上公布了新近修订的亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)治疗指南(简称2008版指南)。自2005年6月第三版CHB治疗共识(以下简称2005年共识)发表以来,大量有关CHB自然病史和治疗方面的文献不断涌现,新的治疗药物如聚乙二醇干扰素(Peg IFN)-2a、恩替卡韦和替比夫定先后在全球上市。同时近年来关于核苷(酸)类似物的耐药研究、合并感染的抗病毒治疗及各种药物的联合治疗研究均有了长足的发展,CHB防治指南或治疗规范相继得到更新。路线图概念已成为治疗管理策略, 定量检测动态HBV DNA水平是反映治疗应答的最有效因子。为此,在APASL会议期间举行了为期2天的专家会议,通过回顾新资料、分析和讨论,将之前的共识进行了相应的修改,并总结成了该新版指南,并将循证医学证据分级引入(以括号形式分为级)。以下就2008版指南做一简要介绍,并将其与2005年的CHB治疗共识进行对比,供临床医师参考。 一、关于CHB治疗指征与用药原则 在2008版指南中,HBV DNA的单位均应用了IU/ml,同时也标出了copies/ml的数值,并指出开始药物治疗前必须对患者进行全面评估,以便充分了解患者病史。除了重度纤维化和肝硬化外,ALT持续正常或轻微升高(12ULN)的患者一般不推荐给予治疗,但需每隔36个月进行随访及对肝细胞癌(HCC)进行监测()。对于有病毒血症和ALT升高的患者或ALT为正常上限(0.51ULN)且年龄超过40岁的患者,在治疗前应考虑进行肝活检()。其中后者是2008版指南中的新增内容 ,证据等级由原先的级变为级(图1)。 HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者的治疗 1. 对于HBeAg阳性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比没有变化,既ALT升高2ULN且HBV DNA2.0104 IU/ml(105 copies/ml)的HBeAg阳性患者应当考虑抗病毒治疗()。对于HBeAg阴性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比主要变化在于:基线HBV DNA水平的改变,即从HBV DNA105 copies/ml改为HBV DNA2.0103 IU/ml (104 copies/ml)。因此,在2008版指南中推荐的治疗指征为:ALT升高2ULN且HBV DNA2.0103 IU/ml(104 copies/ml)。如有失代偿肝病或有此倾向的患者应尽早开始治疗(),否则应接受36个月的观察()。 2. 2008版指南新增了Peg IFN-2a、恩替卡韦和替比夫定等近几年上市的药物,同时指出干扰素和核苷(酸)类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物,包括普通IFN()、Peg IFN-2a ()、拉米夫定()、阿德福韦酯()、恩替卡韦()或替比夫定()。此外还可使用胸腺肽-()治疗。但如果患者有失代偿性肝病,建议选用拉米夫定(),还可应用恩替卡韦和替比夫定()。 二、关于如何监测的建议 对于患者的常规检测,2008版指南和2005年共识基本没有变化: 1. 治疗期间,应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBV DNA()。如用阿德福韦酯,应监测患者肾功能()。IFN治疗期间必须监测各种不良反应()。 2. 治疗结束后,在最初3个月应每月检测1次ALT和HBV DNA,以防早期复发。然后每3个月(主要针对肝硬化患者以及HBeAg或HBV DNA仍然阳性的患者)或6个月(针对有应答者)检测1次ALT和HBV DNA()。对于无应答者,需要更进一步监测以发现延迟应答,或者在符合适应证时计划进行再治疗()。 三、关于疗程和治疗终点的建议 有关IFN类的治疗方案及疗程无明显变化,对HBeAg阳性患者的IFN推荐疗程仍为46个月(),而对于HBeAg阴性患者则至少需治疗1年()。但PegIFN的推荐疗程从先前的6个月(HBeAg阳性)()和12个月(HBeAg阴性)()改为至少为6个月()和至少12个月()。对于HBeAg阳性()和阴性患者(),胸腺肽-1的推荐疗程均仍为6个月。 关于核苷(酸)类似物的疗程,2008版指南未对每种药物进行具体说明,但指出了基本原则: 1. 对于HBeAg阳性患者,当至少间隔6个月检测2次结果显示HBeAg发生血清学转换且HBV DNA检测不到时,可以停药()。 2. 对于HBeAg阴性患者,当间隔6个月检测3次结果均显示HBV DNA检测不到时可停药()。 四、关于特殊人群的建议 2008版指南新增加了对育龄女性患者的治疗推荐意见:对尚未妊娠者优先选用IFN类治疗,但不鼓励IFN治疗期间妊娠。接受口服抗病毒药物治疗的妇女如已妊娠,则可以继续应用妊娠B类药物治疗()。目前FDA唯一批准的妊娠B类CHB治疗药物为替比夫定。 对HIV感染但不需抗HIV治疗的患者,2008版指南增加了对替比夫定的使用推荐意见,同时IFN的使用条件从CD4400改为500,即优先用阿德福韦酯、替比夫定或IFN(CD4500)。如HIV感染患者正在治疗,抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定联合替诺福韦()。 此外,新指南对于合并HCV或HDV感染的患者增加了如下治疗建议,即在判定何种病毒占优势后进行相应治疗()。 具有明显或肝功能即将失代偿的核苷(酸)类似物初治患者应以拉米夫定为首选治疗药物(),同时新版指南中增加了恩替卡韦和替比夫定两种药物()。 2005年共识对拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性患者,建议开始治疗前预防性给予拉米夫定,直至免疫抑制治疗或化疗停止后6周。随着新治疗药物的不断出现,新指南将2005年共识中推荐的拉米夫定改为直接抗病毒药物,同时将应用时间从6周延长至至少12周()。 五、关于对核苷(酸)类似物耐药者的处理 2005年共识中仅推荐了当时应用时间较长的拉米夫定的耐药处理建议,而2008版指南还包含了阿德福韦酯和替比夫定耐药的处理意见。 1. 拉米夫定治疗过程如出现耐药,可加用阿德福韦酯(),也可以换用恩替卡韦(1 mg/d)治疗()。而2005年共识中的建议是换用阿德福韦酯(),如无法获得替代药物,则只能选择停用拉米夫定,并给予患者密切观察()。 2. 从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药,则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗()。 3. 对替比夫定耐药的患者可加用阿德福韦酯()。 4. 对核苷(酸)类似物耐药者,IFN是一种治疗选择()。 六、关于肝移植患者的推荐意见 肝移植前对所有列入肝移植名单且PCR检测HBV DNA为阳性的患者应给予核苷(酸)类似物治疗。 肝移植后,拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG,400800单位,每日肌注1次,共1周,之后每月肌注400800单位,长期应用)可安全有效地预防移植物HBV再感染()。此外,还可考虑联合使用拉米夫定和阿德福韦酯()。肝移植后12个月或以上应用阿德福韦酯代替HBIG是一种经济有效的预防措施()。对“低危”患者可考虑用拉米夫定单药治疗()。 对于原来无HBV感染的患者接受抗HBc阳性供体的推荐意见,2008版指南和2005年共识相同,既应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗()。但与2005年共识相比,新版指南删除了对肝移植条件和出现HBV相关的移植肝损伤,以及对择期肝移植患者进行移植时机的建议。2008亚太肝病学会（APASL）乙肝指南(ZT)廖运范自从2005年6月第三版亚太乙肝共识发布以来，聚乙二醇干扰素-2a、恩替卡韦和替比夫定已在全球被批准上市；多个慢乙肝指南被更新；另外关于慢性乙型肝炎的自然史和治疗的大量数据被发布，其中包括数个基于社区的的队列与慢性HBV无症状感染的长期随访研究与HBV基因型的作用、自然出现的HBV变异、以及耐药治疗和新治疗方法的研究。为此，我们召开了一个两天的专家会来回顾并评估相关进展的数据，讨论了这些进展的意义，相应地修改了APASL慢性乙型肝炎共识（Liver Int 2005; 25: 472-489）；并对相应名词重新定义。新的APASL指南如下：建议1：开始药物治疗前必须完整评估患者病情(II)。建议2：对于存在病毒复制，但血清ALT水平持续正常或轻度升高的患者，除非存在重度肝纤维化或肝硬化，不必治疗。但是需要每3-6个月定期随访并监测HCC（II）。建议3：建议对于存在病毒复制并ALT升高的患者或年龄大于40岁，ALT水平在正常值较高水平的患者在治疗前进行肝活检(II)。建议4：ALT2ULN，血清HBV DNA水平2.0104IU/ml(105copies/ml)的HBeAg阳性患者，或ALT2ULN，血清HBV DNA水平2.0103IU/ml(104copies/ml)的HBeAg阴性患者应考虑治疗（I），如患者已出现或接近肝功能失代偿，应尽快治疗 (II),否则应每3-6个月随访观察。建议5：患者治疗可采用普通干扰素5-10mu，3次/周；聚乙二醇干扰素-2a 90-180g/周（I）；恩替卡韦0.5mg/天（I）；阿德福韦酯10mg/天（I）；替比夫定600mg/天或拉米夫定100mg/天。胸腺肽- 1.6mg 2次/周也可采用（I）。如患者已出现或即将出现肝功能失代偿建议应用拉米夫定（II），在这种情况下，恩替卡韦与替比夫定也可采用（IV）。建议6：治疗期间，应最少每隔三个月监测ALT，HBeAg和/或HBV DNA（I）。对于应用阿德福韦酯的患者，应检测肾功（I）。应用干扰素的患者必须检测干扰素的副作用。建议7 停药后的前三个月应每月监测ALT与HBV DNA以及时发现早期复发。其后对于肝硬化和HBeAg和/或HBV DNA阳性的患者应每三月监测ALT与HBV DNA，对于治疗应答者应每六月监测一次(II)。对于治疗无应答者，还需检测HBV标志物以明确是否发生迟发应答，如有指征应再次治疗(II)。建议8：对于普通干扰素来说，推荐应用于HBeAg阳性患者，疗程在4-6月（II）；应用于HBeAg阴性患者，疗程为12月（I）。对于聚乙二醇干扰素而言，推荐应用于HBeAg阳性患者，疗程为6月（II）；应用于HBeAg阴性患者，疗程为12月（I）。对于胸腺肽-1来说，推荐应用于患者 HBeAg阳性（I）或阴性患者（II），疗程均为6月。建议9：对于口服抗病毒治疗来说：对于HBeAg阳性患者，如出现HBeAg血清学转换后，相隔至少6月的两次HBV DNA检查均为阴性可以停药（II）。对于HBeAg阴性患者来说，口服抗病毒药物疗程尚不清楚，但如连续三次相隔6个月检测HBV DNA均为阴性，可以考虑停药（II）。建议10：对育龄期女性患者来说，非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间应避免妊娠。如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠，可继续应用妊娠药物分级B级的抗病毒药物治疗（VI）建议11：对于HIV感染患者来说，如不同时抗HIV治疗，建议选用阿德福韦酯，替比夫定或干扰素（CD4500）抗HBV治疗；如患者同时抗HIV治疗，那么在HIV治疗方案中应包括替诺福韦或替诺福韦/拉米夫定联合（II）。建议12：对于同时感染HCV或HDV的患者，应明确何种病毒感染为主，再相应治疗。建议13：对于濒临或已出现肝功能失代偿且未经治疗的患者可选择拉米夫定治疗（II）。恩替卡韦与替比夫定也可选择（III）。建议14：接受免疫抑制或者化学治疗的患者，应筛查HBsAg。如HBsAg阳性，应选用一种直接抗病毒药物进行预防性化疗。治疗疗程应从免疫抑制或化学治疗时开始，至免疫抑制或化学治疗接受后至少12周停药。建议15：对于应用拉米夫定后出现耐药的患者，建议加用阿德福韦酯（I）；或者换用恩替卡韦（I）。对于未采用拉米夫定治疗，出现阿德福韦酯耐药的患者，可以加用或换用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦（III）。对于应用替比夫定耐药的患者，建议加用阿德福韦酯（IV）。另外也可以考虑换用基于干扰素的治疗方案（III）。建议16-1：对于出现HBV相关肝衰竭等待肝移植的患者，如HBV DNA可检测到，应开始核苷（酸）类似物抗