万级无菌服清洗及灭菌后放置时间-改2012.doc

天津新丰制药有限公司 验证文件 方案编号： 粉针2#线洁净区人员更衣程序验证方案 目 录一、目 的 3 二、范 围 3三、职 责 3 四、验证内容 5五、培 训 11六、偏 差 15七、变更沿革 15八、附 件 16一、目的 粉针2#线操作人员穿着的工艺服为十万级分体服和万级连体无菌服（包括披肩帽、口罩、鞋套），由工艺服清洗人员在洗衣室以万级专用洗衣机进行清洗、整理、装袋，转移入器具清洗间以脉动真空蒸汽灭菌柜（双扉）进行灭菌干燥，并最终传递至相应的二更室。按照拟定的工艺服管理规定，为避免由于人员的更衣活动引起对洁净环境和无菌服表面的微生物污染，还需要对进入洁净区人员的更衣程序进行确认。以确保洁净区环境不会受人员更衣程序影响。可接受标准：50cfu/25cm2（即十万级洁净度下表面微生物限度的标准）可接受标准：1cfu/25cm2（即万级洁净度下表面微生物限度的标准）二、范围 用于洁净区人员更衣程序前后洁净度效果的验证，包括十万级工艺服更衣程序前后和灭菌后的万级服更衣程序前后洁净度效果的验证，以及是否会对洁净区环境造成影响。 验证依据验证名称验证编号纯化水系统验证注射水系统验证空调系统验证 手消毒验证 工艺服放置时间验证三、 职责3.1验证小组3.2验证小组负责验证方案的起草，验证方案的实施，对消毒剂消毒效力情况进行确认，此统计数据，并做好相应的记录。3.3职责3.3.1验证领导小组组长：主管质量工作的质量受权人。3.3.2验证领导小组成员：质量控制部部长、制造部长、采购部部长、质检科长、动力工程部长及车间部门负责人等。3.3.3验证领导小组的职责：验证领导小组是按照药品生产质量管理规范的规定，为确保各项验证工作的规范、科学、有效组织而成立的技术指导小组，主要负责：3.3.3.1按照法规的要求，建立健全本公司的验证管理制度，制定修订验证总计划。3.3.3.2按照验证总计划的规定，指定或指导成立验证项目小组，审核批准验证项目小组的成立申请及人员组成。3.3.3.3制定修订各验证方案的内容。3.3.3.4审核批准验证方案，根据方案实施的情况审核批准验证中偏差的纠正预防措施以及修改的验证方案，审核验证实施数据以及分析统计结果，审核批准验证报告，对验证提出补充建议意见，评判验证开展的科学准确性，审核批准验证项目小组的建议，确定再验证的周期等。3.3.3.5负责与验证相关的培训工作。3.3.4验证领导小组组长职责：验证领导小组组长是验证工作的最高领导者，其职责主要包括：组织建立健全验证管理制度；批准验证总计划；批准验证方案，批准验证中偏差的纠正预防措施以及修改的验正方案；批准验证报告，评判验证开展的准确性，批准验证小组的建议以及确定再验证周期等。3.3.5验证领导小组成员的职责：3.3.5.1质量部长的职责：负责起草修订本公司的验证管理制度，制定修订验证总计划；审核批准验证项目小组的成立申请及人员组成；制定修订各验证方案的建议内容；审核或指定QA审核验证方案，根据方案实施的情况审核验证中偏差的纠正预防措施以及修改的验证方案；审核验证实施数据以及分析统计结果；审核验证报告，对验证提出补充建议意见，审核验证项目小组的建议等，对设备验证方案及报告中的性能验证进行重点审核。同时负责或指定人员负责质量部门（QA和QC）的具体验证工作。3.3.5.2制造部长的职责：按照验证总计划的规定，组织协调生产工艺、清洁及产品验证方案的起草、实施、数据汇总分析并形成验证报告，对工艺、清洁及产品验证方案及报告进行审核。3.3.5.3动力工程部部长的职责：按照验证总计划的规定，担任厂房机关建设是（空气净化系统、工艺用水系统等）的验证项目小组长，组织成立验证项目小组，组织协调相关验证方案的起草、实施、数据汇总分析并形成验证报告。3.3.5.4物料供应部门负责人：负责组织主要物料变更、新设备采购前确认，组织开展寻源、议价等工作。3.3.5.5 QC主管的职责：负责指导各验证方案中检测方法的制定，组织实施验证数据检测和出具报告；按照验证总计划的规定，担任检验方法、检验仪器设备设施等项目的验证项目小组长，组织成立验证项目小组，组织协调相关验证方案的起草、实施、数据汇总分析并形成验证报告。3.3.5.6生产车间部门负责人：按照验证总计划的规定，担任生产设备、工艺、清洗、主要物料变更等项目的验证项目小组长，组织成立验证项目小组，组织协调相关验证方案的起草、实施、数据汇总分析并形成验证报告。3.4验证小组成员汇签四、 验证内容1、概述粉针2#线操作人员穿着的工艺服为分体洁净服（包括帽子、口罩、鞋套），由工艺服清洗人员在洗衣室以十万级专用洗衣机进行清洗、以热风循环烘箱干燥，整理、装袋，转移入器具，并最终传递至相应的十万级二更室。按照拟定的工艺服管理规定，清洗后的十万级工艺服人员每天穿着后需进行更换，包括口罩在内的全套服装。灭菌后的万级工艺服人员每进出一次后更换，包括口罩在内的全套服装，为避免由于人员的更衣活动引起对洁净环境和无菌服表面的微生物污染，还需要对进入洁净区人员的更衣程序进行验证。2、 相关文件的确认编号名称原件存放地点确认人/日期TSP-SMP-WS-303工作服管理规定质量保证部TSP-SMP-WS-302生产现场更衣室清洁规定质量保证部TSP-SMP-WS-305洁净区清洁消毒管理规定质量保证部TSP-SMP-WS-312消毒液的配比和管理规定质量保证部TSP-SMP-SC-004生产区域人员出入规定质量保证部TSP-SOP-ZL-404注射用水监测的有关规定质量保证部TSP-SOP-ZL-405纯化水监测的有关规定质量保证部TSP-SMP-ZL-201悬浮粒子和沉降菌测定的有关规定质量保证部TSP-SMP-ZL-202表面微生物污染监测规程质量保证部TSP-SOP-SC-107热风循环烘箱使用规定质量保证部TSP-SOP-SC-205脉动真空蒸汽灭菌柜使用规定质量保证部LG十万级专用洗衣机使用说明工务部LG万级专用洗衣机使用说明工务部 相关设备确认设备名称设备编号是否有效恒温培养箱BD53有效生化培养箱SPX-150B-Z有效十万级洗衣机有效万级洗衣机有效热风循环烘箱CT-C-IA有效脉动真空灭菌柜XG1.DTE-0.6B有效 验证相关内容确认洁净区域十万级区万级区干燥（灭菌）设备热风循环烘箱脉动真空灭菌柜干燥（灭菌）参数70 35分钟126 15分钟取样工艺服服6套12套参与人员2名2名培养基存放位置微生物实验室微生物实验室 3. 验证前准备确认3.1检验用试剂营养琼脂培养基厂家： 批号： 玫瑰红钠琼脂培养基厂家： 批号： 确认人/日期： 复核人/日期： 取样工具确认取样项目取样工具取样用数量微生物限度检查灭菌棉签109微生物限度检查内装8生理盐水的试管109 3.2洁净室人员更衣程序 粉针十万级区的进入方法3.2.1 进入洁净区的人员在入口处用洗手液洗干净手，擦干或使用烘手器烘干。3.2.2 在十万级区入口更鞋处脱掉自己鞋放入更鞋柜，跨过隔离凳。 3.2.3 进入一更衣室，脱掉自己的外衣放入更衣柜，进入缓冲间进行手消毒，（在缓冲间墙上备有手部消毒凝露，挤压按键使消毒液均匀涂遍手心手背及腕部.）双手自然晾干。进入二更衣室，由上至下穿戴好十万级帽子、口罩、工作服、袜套和十万级鞋。3.2.3 在十万级区走廊入口处用消毒净手器再手消毒一次，方可进入十万级生产区域。 粉针2线万级区的进入方法3.3.1先按照3.2项十万级区的进入方法进入（帽子戴无沿帽）。3.3.2 在万级一更衣室摘掉口罩，悬挂在挂钩上，十万级鞋放在指定位置，进入二更衣室，先用消毒净手器进行手消毒，戴上万级无菌口罩、披肩帽，穿上万级无菌连体服（先穿下身，再穿上身），袜套和万级鞋，戴上无菌手套后使用消毒净手器再消毒一次。3.3.3 进入万级缓冲间，备有已除菌过滤消毒液的专用不锈钢容器，将戴着无菌手套的双手全部浸泡在消毒液中（30秒以上），缓慢转动双手，搓洗除去滑石粉后抬起，静置片刻晾干后进入万级生产区。注意不要将消毒液滴到周围。在万级区操作的人员每半小时按上述方法手消毒一次。4.十万级区人员更衣程序的确认为确保结果的可靠，在进行此项测定时，将规定的更衣时间有效期延长，以使测定结果更具有代表性。选择更衣程序合格的人员，在进行模拟灌装时进行此项测定。一般情况下，十万级工作人员每次最长的穿戴时间为8小时。因此，应分别在人员每次工作完毕脱下无菌服前后都进行测定。4.1测定方法在三批模拟灌装中，每批测定一次，以确保结果的稳定性。将3套工艺服分别找3名更衣程序合格的人员进行手消毒更衣，依据取样规则测定其表面微生物限量。然后分别在工作4小时，6小时和10小时后依据取样规则再次对同3名工作人员的工艺服进行表面微生物限量测定。为确保试验结果的可靠性，应重复进行三次以确保结果的稳定性。4.2 取样规则4.2.1每套工艺服的取样部位应包括前胸、前臂、帽处以及鞋套与裤子结合处和工作鞋。4.2.2每个操作人员的口罩应单独取样，擦拭法测定其表面微生物。4.2.3 取样方法：棉签擦拭法 擦拭取样操作规程 计算所要擦拭表面的面积。每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则。 用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。 将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移 动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。见下图药签擦拭取样图 擦拭完成后，将药签放人试管，并用螺旋盖旋紧密封。 按照下述方法制备对照样品：按步骤2 湿润药签，将药签直接放人试管并旋紧密封。将该样品与其他样品一起送至试验室。 取样完成后应在试管上注明有关取样信息。擦拭取样也用于设备表面微生物的取样。应使用无菌的擦拭棒，按取表面微生物样的要求取样。4.2.4 取样面积：5cmx5cm4.3 可接受标准：50cfu/25cm2（即十万级洁净度下表面微生物限度的标准）4.4工艺服及口罩在十万级二更衣室测定结果记录工艺服编号取样时间工艺服（cfu/25cm2）口罩前胸前臂帽腿鞋cfu/25cm2测定人/日期： 复核人/日期：4小时后工艺服测定结果工艺服编号取样时间工艺服（cfu/25cm2）口罩前胸前臂帽腿鞋cfu/25cm26小时后工艺服测定结果工艺服编号取样时间工艺服（cfu/25cm2）口罩前胸前臂帽腿鞋cfu/25cm210小时后工艺服测定结果工艺服编号取样时间工艺服（cfu/25cm2）口罩前胸前臂帽腿鞋cfu/25cm24.5 结果评价评价人/日期：5. 灭菌后的万级无菌服更衣程序确认清洗后的万级工艺服按规定方式整理后装入专用袋中进行灭菌，灭菌后的无菌服放置在万级传递窗中，对更衣前后的无菌服进行表面微生物测定，在规定环境下放置期间有无微生物污染情况。5.1 测定方法随机取出3套，选定三名万级区的操作人员在相应二更室内按规定程序进行穿戴后，按照取样规则测定其表面微生物，在万级人员进入万级区工作2小时后再次按照取样规则测定其表面微生物。为确保试验结果的可靠性，应重复进行三次以确保结果的稳定性。5.2取样规则5.2.1每套工艺服的取样部位应包括前胸、前臂、帽兜额头处以及鞋套与裤子结合处和工作鞋。5.2.2每个操作人员的口罩应单独取样，擦拭法测定其表面微生物。5.2.3 取样方法：棉签擦拭法5.2.4 取样面积：5cmx5cm5.3 可接受标准：1cfu/25cm2（即万级洁净度下表面微生物限度的标准）5.4擦拭取样操作规程同上5.4测定结果记录5.4.1 无菌服及口罩在万级二更衣室中测定结果无菌服编号取样时间无菌服（cfu/25cm2）口罩前胸前臂帽腿鞋cfu/25cm2测定人/日期： 复核人/日期：工作2小时后无菌服编号取样时间无菌服（cfu/25cm2）口罩前胸前臂帽腿鞋cfu/25cm2测定人/日期： 复核人/日期：五、 培训建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受良好的陪训。5.1辅助培训5.1.1人员的培训所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该深刻理解偏离经验证的规程可能对产品和病人带来的风险。高风险操作区人员的无菌操作技能、无菌生产过程可能发生的停机故障处理方法（维修和清洁）应通过培养基的模拟灌装试验来确认。 在无菌生产工序中工作的人员应该对无菌技术有特别的能力和技能。他们的无菌技术应该通过执行例如培养基模拟灌装试验等来定期地评估。 只有经过培训并且通过更衣确认的合格人员才能允许进入无菌生产洁净区。进入无菌生产洁净区的人员培训内容包括：无菌生产的培训、更衣程序培训、人员/物料进出无菌生产洁净区及其他相关SOP的培训，并进行必要的考核和资格确认。 对于高风险操作区进行关键操作的人员，培训应包括理论和现场的指导。可从实施非关键操作开始，并且这些非关键操作应在授权人员的监督之下。经过一段时间的实践后，方可进入高风险操作区独立进行操作。当没有经过资质确认的人员必须进入无菌生产洁净区时，如外来人员，宜由本区有资质的人员指导更衣及在无菌生产洁净区内的活动，在其退出前可对其进行人员取样，同时生产人员对其所经过的区域进行必要的消毒，以作为对无菌生产洁净区的评估和保障。 培训的目的是为了运用于实际的工作。5.1.2人员卫生人员的卫生状况与药品质量有关，应制定规程对员工进行健康检查，并保持良好的健康状况，传染病患者或体表有创伤的人员不宜从事药品生产。进入洁净区的工作人员患病（如咳嗽、感冒和其他类型感染）时，应向负责的管理人员及时报告，如患病状况可能影响产品质量，管理者应给这类职工另行安排适当的临时性工作。洁净区内人员应保持双手卫生，避免裸手直接接触暴露的药品及与药品相接触的生产设备表面。手不应有可见的创口，人员的指甲修剪整齐并保持清洁。不应使用指甲油或其他可能散落尘埃粒子的化妆品。进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物（如手表、戒指、耳环等），在生产区、仓储区内不得喝饮料、吃食物、嚼口香糖和吸烟等。5.1.3人员监测计划每批生产时，通过对每个操作人员手套表面取样实现对人员的监控。此取样计划还应包括衣着其他部位的取样点，且应有适当的取样频率。对那些从事强体力劳动的操作人员（如需要重复操作或复杂操作的人员），应制定更全面的取样计划。无菌是无菌工艺操作的核心。在整个操作过程中，保持手套和衣着的无菌是无菌操作人员的目标。在消毒后立即取样是不适当的，因为它会妨碍无菌操作过程中原先存在的微生物的检出。当操作人员超过设定限度或呈现不良趋势时，应及时进行调查。调查后采取的措施包括：增加取样频率、加强观察、进行再陪训、对更衣方式进行再确认，并在某些情况下将操作人员调出无菌生产洁净区。5.1.4无菌生产洁净区的良好行为(1) 尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数进入无菌生产洁净区的人员应保持工作需要的最低人数。检查和控制都要尽可能在无菌生产洁净区外进行，辅助人员尽量靠单向流区域外侧，生产无关人员尽量不进入无菌生产洁净区。进入无菌生产洁净区的人数应通过验证来确定。(2)人员在进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂（如酒精）消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌生产洁净区。(3)仅用无菌工器具接触无菌物料在处理已灭菌物料时，须始终使用无菌工器具。在每次使用期间，无菌工器具应保存在A级环境中，保存方式应能避免污染（如放在无菌容器中）。在操作过程中，在必要时应更换工器具。首次更衣后，应在必要时将所带的无菌手套消毒或更换，以最大限度的降低污染的风险。人员不应将衣着或手套的任何部位直接接触无菌产品、无菌容器、无菌密封件及关键表面。所有掉落或接触到地上的工具、仪器及物品在该批生产过程中不得用手触摸，更不能再次捡起使用；生产结束后才能对地上的工具、仪器及物品进行必要的处理，并妥善存放。(4)缓慢和小心移动快速移动会破坏单向流，产生紊流，造成超越洁净厂房设计及控制参数的不良状况。缓慢和小心移动是人员在无菌洁净区内应始终遵循的基本原则。动作应尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩部，应放在胸前（包括静止时)。尽量避免下蹲工作，更不应躺在地面或坐在地面上。如果因为维修不可避免这些动作时，维修后应立即更换衣服，并避免交叉污染。(5) 保持整个身体在单向气流通道之外采用单向流设计是为了保护无菌设备的表面、容器、密封件以及产品。对高风险操作区单向流保护的破坏会增加产品污染的风险。(6) 用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作为保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧面进行操作，在垂直单向流条件下，不得在产品上游方向进行无菌操作。(7) 在高风险操作区的任何情况下，人员间应保持一段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相互接触。操作人员尽可能不说话，必要时，可先退出该区域后在与其他人员交谈。(8) 每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也应定期（如每隔10到20分钟）对双手进行再次消毒。如果在高风险操作区内进行关键操作（如涉及所有灌装部件、悬浮颗粒及浮游菌取样口操作等）之前进行了其他操作，则应退出该区域重新消毒双手后方能进入该区域进行关键操作。(9) 进入高风险操作区后应定期检查着装，尤其在进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。(10) 在无菌生产洁净区中的任何时候，双手都不应接触地面。如果不小心接触了地面，那么必须立即返回更衣室内更换手套后方可进入该区域。(11) 无菌生产洁净区内所有开、关门的操作，应尽量避免用手直接接触，宜使用肘部、前臂、背部等身体部分来完成，避免交叉污染。5.1.5洁净区着装和更衣工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其