组胺受体拮抗剂和抗过敏、抗溃疡药药.ppt

第十二章组胺受体拮抗剂 抗过敏 抗溃疡药 人体中的内源性物质重要的化学递质在细胞之间传递信息参与肌体复杂的生理过程 组胺 组胺的结构 4 2 胺乙基咪唑 组胺呈碱性 有互变异构 水溶液中大部分以I 型存在 80 少部分以III型存在 20 组胺的体内合成 组胺受体能被组胺激活而产生生理活性的受体也称为H 受体 组胺受体的亚型分类 各亚型受体功能各不相同 H1 受体的分布与功能 分布在支气管及血管平滑肌激动时可引起过敏反应 过敏反应血管舒张及毛细管渗透性增强 血浆渗出毛细血管网至组织间 引起红肿 发热 痒痛等症状支气管平滑肌收缩或发生痉挛 引起哮喘甚至呼吸障碍或休克也称变态反应 过敏源较多的外源性物质可使人体产生过敏反应 食物 毛发 花粉 灰尘 蛋白大分子可刺激肌体释放组胺并使组胺受体激活 过敏反应的类型枯草热瘙痒接触性皮炎过敏性哮喘休克 H2 受体的分布与功能 主要分布在胃和十二指肠激动时可促进胃酸分泌胃酸的过度分泌可引起消化道溃疡 H K ATP酶 质子泵 位于胃壁细胞小管膜上作用 将H 泵出细胞外 分泌胃酸 H2 受体拮抗剂和质子泵拮抗剂可抗酸 抑制胃酸分泌 保护粘膜 H3 受体的分布与功能 主要分布在中枢神经系统及效应器对多种神经系统活动均有调节作用 认知和记忆 睡眠和觉醒和惊厥抽搐 抗组胺药能和组胺受体结合而产生拮抗作用的药物也称H1 受体拮抗剂 组胺受体功能作用药 第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药 药物分类 经典型抗过敏药有嗜睡作用 酯溶性较大易通过血脑屏障专属性不强 表现为部分局麻和镇痛作用作用时间短加大剂量毒性也增加 乙二胺类 芬苯扎胺第一个抗组胺药物结构优化后得到H1受体选择性高 作用强而持久 高效速效的西替利嗪 西替利嗪 氨烷基醚类 盐酸苯海拉明能竞争性阻断H1受体拮抗剂产生抗阻胺作用 中枢抑制作用显著 马来酸氯苯那敏 丙胺类 ChlorphenamineMaleate 扑尔敏 优对映体为S 结构与命名 N N 二甲基 4 氯苯基 2 吡啶丙胺顺丁烯二酸盐N N dimethyl 4 Chlorophenyl 2 pyridinepropanamine Z batenedioate 1 1 临床用途 用于过敏性疾病 皮肤粘膜的过敏 荨麻疹 血管扩张性鼻炎 枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏复方感冒药的组分 氯苯那敏的合成 一锅煮路线 非经典型的抗过敏药无嗜睡作用 结构中引入亲水基团专属性高作用强而持久用量小毒性低 盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride 仙特敏 结构和化学名 2 4 4 氯苯基 苯基甲基 1 哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐2 4 4 Chlorophenyl phenylmethyl 1 piperazinyl ethoxy aceticaciddihydrochloride 结构特点 哌嗪类抗组胺药一氮原子上仍带有二苯甲基类亲酯基团另一氮原子上取代基则改变为亲水基团 临床用途 临床用于过敏性鼻炎非季节性痉挛性鼻炎慢性荨麻疹枯草热眼睛瘙痒的结膜炎 临床淘汰的药物 非索非那定fexofenadine 二甲基 4 1 羟基 4 4 羟基二苯甲基 1 哌啶 丁基 苯乙酸 结构比较 用于季节性过敏性鼻炎慢性特发性荨麻疹 临床用途 药物评价 4 8 氯 5 6 二氢 11H 苯并 5 6 环庚并 1 2 b 吡啶 11 亚基 1 哌啶羧酸乙酯 氯雷他定Loratadine 作用特点 长效无中枢作用的抗组胺药竞争性地抑制外周H1 受体本品及其代谢物不透过血脑屏障 临床用途 用于季节性或全年性过敏性鼻炎急性鼻炎自然性荨麻疹 第二节组胺H2 受体拮抗剂和抗溃疡药 人体消化系统 胃的解剖图 胃溃疡的形态特征 特殊类型的胃溃疡 胃溃疡的抗酸剂治疗 胃溃疡的手术治疗 H2受体拮抗剂的研究 1964年以药物学家Black为首的研究小组开始了H2受体拮抗剂研究工作1976年成功获得了抑制胃酸分泌的第一个应用于临床的抗胃溃疡药物 1988年的诺贝尔生理医学奖 药物分类 西咪替丁Cimetidine 甲氰咪呱泰胃美Tagament 结构和命名 N 氰基 N 甲基 N 2 5 甲基 1 H 4 咪唑基 甲基 硫基 乙基 胍N Cyano N methyl N 2 5 methyl 1H imidazol 4 yl methyl thio ethyl guanidine 临床用途 胃溃疡十二指肠溃疡上消化道出血 西咪替丁评价 第一个开发成功的H2受体拮抗剂改变了传统的胃溃疡的治疗方法被誉为胃溃疡治疗的 泰胃美 革命 商业上的价值 医药市场史上首个 重镑炸弹 年销售额超过十亿美元的药物上市时20美元100粒 药品的缺陷 本品停药后复发率较高 6个月后复发率为24 1年后复发率高达85 具有抗雄性激素作用 可引起男性乳房发育和生殖系统异常服用剂量较大 每次200 400mg 1日4次 西咪替丁的合成 雷尼替丁Ranitidine 善胃得 结构和命名 N 甲基 N 2 5 二甲氨甲基 2 呋喃基 甲基 硫代 乙基 2 硝基 1 1 乙烯二胺盐酸盐 雷尼替丁的发现 英国Glaxo公司追踪着西咪替丁的研究开发公司的me tooH2受体拮抗剂药物开始时研究了四唑类衍生物未获得成功选择呋喃环并用环外的二甲氨基来取代具有了类似咪唑环的硷性而得到了成功 结构比较 临床用途 十二指肠溃疡良性胃溃疡术后溃疡反流性食管炎卓 艾综合征等上消化道出血 雷尼替丁的合成 药物特点 药物作用较西咪替丁强5 8倍无西咪替丁样抗雄性激素作用复发率较低 停药1年后胃溃疡约25 十二指肠溃疡约32 用药剂量适宜 每次150mg 每日2次 法莫替丁Famotidine 3 2 二氨基亚甲基 氨基 4 噻唑基 甲基 硫代 N 氨磺酰丙脒 临床用途 胃及十二指肠溃疡急性胃黏膜病变反流性食管炎胃泌素瘤 药物特点 高效H2 受体拮抗剂 是西咪替丁的20倍雷尼替丁的8倍 具有对胃黏膜出血的止血作用用药剂量小 一次20mg 一日2次 尼扎替丁 罗沙替丁Roxatidine 作用特点 强效抑制胃酸分泌较高的生物利用度减轻疼痛作用更好 拉夫替丁 同类药物 尼扎替丁 罗沙替丁 第四节质子泵抑制剂 质子泵是存在于胃壁并伸入到分泌细胞膜的微绒毛 在ATP供能下产生H 的输出的一种特殊蛋白质又称H K ATP酶 质子泵抑制剂特异性地作用于胃粘膜壁细胞 降低壁细胞中的H K ATP酶的活性 从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新药物 质子泵抑制剂的特点 作用范围广作用活性高选择性专一用药剂量小毒副作用低 奥美拉唑Omeprazole R S 5 甲氧基 2 4 甲氧基 3 5 二甲基 吡啶 2 基 甲基氧硫基 苯并咪唑 洛赛克 理化性质 水溶液中不稳定 不易制备注射剂对强酸也不稳定 应制成肠溶胶囊对温度较为敏感 应低温避光保存 临床用途 胃溃疡十二指肠溃疡反流性食管炎卓 艾综合征消化性溃疡急性出血 药物特点 对胃灼热和疼痛的缓解速度较快对胃及十二指肠溃疡的治愈率高对各种原因引起的胃酸分泌有效用药剂量小 每日1次 每次20mg 奥美拉唑的合成 其它质子泵抑制剂 研究方向 可逆性质子泵抑制剂开发 调节性减少胃酸分泌 避免造成胃酸缺乏症 思考题 1 试写出乙二胺类 氨基醚类 三环类抗过敏药各2种 掌握其结构特点