妊娠高血压用药.doc

妊娠高血压的治疗一、定义及分类妊娠高血压是指妊娠期血压140/90mmHg，或较妊娠前或妊娠早期（三月内）血压升高25/15mmHg。妊娠妇女高血压患病率各地报道不一，国外约5%10%，我国曾报道为9.2%。对上海3所综合医院、5所妇产科专科医院10年间（1989-1998）的158 790例产妇的调查，妊娠高血压8852例，患病率5.57%；其中子痫114例，占1.29%。目前有关妊娠高血压的分类不尽相同，国内分为: 妊娠高血压综合征:指妊娠20周后,发生高血压、蛋白尿及水肿；其中：先兆子痫，又分为轻度先兆子痫：高血压、水肿并伴有蛋白尿；重度先兆子痫：血压160/110mmHg，蛋白尿3克/24小时，可伴有肝、肾功能异常、凝血机制障碍，甚至心衰及肺水肿等重症。子痫：妊娠高血压综合征患者同时发生抽搐。妊娠高血压：仅有高血压，伴或不伴有水肿，但无蛋白尿。国外则分为: 慢性高血压（包括原发性与继发性高血压）,指发生在妊娠第20周之前或持续到产褥期后（分娩后6-8周）的高血压；先兆子痫-子痫；慢性高血压基础上并发先兆子痫；妊娠期一过性高血压，常发生在妊娠后期，尤其近产褥期, 产后血压很快恢复正常。慢性高血压一般经过良好，但也有少部分患者发生先兆子痫或子痫。而各种原因引起的先兆子痫和子痫是妊娠高血压中导致产妇、胎儿或新生儿死亡的最主要原因。先兆子痫主要表现为高血压、蛋白尿及水肿，可伴有肝、肾功能、凝血机制异常，如同时发生溶血、肝酶升高、血小板减少称为HELLP综合征（syndrome of haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count）。发展至严重阶段-子痫，则出现痉挛。而妊娠期一过性高血压多为轻、中度的高血压，这类病人以后多发展为原发性高血压。二、妊娠高血压发病机制慢性高血压可为原发或继发原因，发病机制依其病因而不同。先兆子痫和子痫的病因及发病机制目前还不十分清楚。可能与胎盘、滋养叶细胞缺血或内皮、免疫、神经内分泌功能异常有关。而先兆子痫或子痫时高血压发生机制则主要为体内缩血管物质（如内皮素、血管紧张素II、儿茶酚胺、加压素、血栓素等）产生增加，而扩血管物质（如一氧化氮、前列腺环素等）绝对或相对减少；同时也可能与血管对这些缩血管物质的反应性增高有关。三、妊娠高血压的降压治疗 1、降压治疗时机 因为妊娠期高血压的治疗要顾及孕产妇及胎儿或新生儿双方的安全。因此，抗高血压药物的选择、药物治疗的时机要权衡两者双方的利弊。由于伦理等多方面因素，迄今，妊娠高血压药物治疗的大规模、可靠的循证医学依据不多。尽管一些权威机提供了的一些可用于妊娠高血压的药物，但大都是借鉴动物实验间接资料或不全面的临床资料。因此，妊娠高血压的降压用药仍是一个尚未完全解决的问题。所以，临床医生应在治疗中严密观察，慎之又慎。尽管认为慢性高血压以及妊娠期一过性高血压大都预后较好，但仍有少数患者会出现一些严重并发症，如胎盘早期剥离、急性肾功衰竭、心功能不全、脑血管意外等。因此，对于何时开始进行高血压的药物治疗，存在不同意见。有人认为当血压140-179/90-109mmHg时，一般不需降压药物治疗，而且即便降压治疗，也不能改善围产期的结果。而事实上，过早的降压治疗虽可以降低孕妇的并发症，但增加了围产期胎儿的危险性。有研究者主张当舒张压（DBP）100mmHg或收缩压（SBP）170mmHg或低于这一水平但伴有糖尿病、心功能不全或肾脏疾病等，应开始药物降压始疗。对于先兆子痫、子痫，一般主张DBP110mmHg应静脉降压治疗。美国国家高血压教育计划工作组则提出当DBP105mmHg时开始应静脉降压。但无论血压水平如何，在妊娠早期（妊娠三个月内）使用降压药物对胎儿都有较大的风险。2、用于妊娠高血压的口服降压药（1）中枢性阻滞剂：甲基多巴(methyldopa) 曾为妊娠高血压的首选药物，一些妊娠高血压降压治疗的临床试验多以此药作为对照。迄今，已有几项临床试验证明在妊娠三个月后使用甲基多巴降压有效，并且经长期（长达7年）随访，孕妇及胎儿是安全的。甲基多巴在脑干转化为甲基去甲肾上腺素及甲基肾上腺素，激动中枢突触后膜2受体，降低外周交感张力，使血压下降。其优点是增加肾血流，尤其适用于肾功能不良的妊娠患者。常用量0.250.5g/次，2-3次/日。主要不良反应鼻塞、口干、嗜睡，头晕、肝功能异常。可乐定（clonidine） 其作用机理与甲基多巴相似。有报道可乐定用于妊娠早期可能引起胎儿异常，但前瞻性、随机临床试验结果证实，在妊娠12周以后用可乐定治疗是安全的。该药降压作用较好，尤其与其它类降压药合用时具有协同作用。对糖脂代谢无不利影响。常用量37.5 75ug/次，每日2-4次，一般每日不超0.6mg，国外报道最大剂量为1.2mg/日。不良反应有口干、嗜睡、便秘、体位性低血压、抑郁。（2）兼有1-受体阻滞剂 ：拉贝洛尔（labetalol） 是1-受体竞争性阻滞剂，并具有非选择性受体阻滞作用，无内在拟交感活性。拉贝洛尔的静脉用药已逐渐取代甲基多巴成为妊娠高血压重症的首选药物。但其口服制剂是否抑制胎儿生长，几个临床试验的结果不尽一致。一般认为在妊娠中晚期使用对胎儿仍是比较安全。常用口服剂量50-150mg ，2-3次/日，可用到最大剂量2400mg/日。副作用不多，眩晕可能与体位性低血压有关，大剂量时要注意体位性低血压，个别报道对肝脏有毒性。（3）周围阻滞剂：哌唑嗪（prazosin ） 选择性突触后1阻滞剂，扩张阻力和容量血管。其优点是促进改善异常的血脂代谢，对血糖无不良影响。当首次给药时易出现“首剂现象” 即严重的体位性低血压、心悸、晕厥等。 所以，首剂0.5mg，睡前服，以后逐渐增加剂量，常用剂量2-5mg，2-3次/日。不良反应除“首剂现象”外，有头痛、头晕、口干等。酚苄胺（phenoxybenzamine）较强效的受体阻滞剂，能够扩张外周小动脉，降低周围血管阻力。常用剂量 10mg/次，2-3次/日。不良反应有体位性低血压、心动过速、鼻塞、头痛、口干等。两种药物虽然均可用于妊娠高血压，但病例有限，对孕妇及胎儿的影响还有待观察，现主要适用于妊娠合并嗜铬细胞的患者。(4) 单纯血管扩张剂:肼苯哒嗪（hydralazine） 直接扩张小动脉，降低外周阻力，增加心输出量及肾血流。静脉用药在国外作为妊娠重症高血压的首选药物。口服制剂主要用作二线药物，一般常与甲基多巴或受体阻滞剂联合用，很少单独用药。常用剂量25-50mg/次，3次/日，可逐渐加量，最大剂量200mg/日。该药易产生耐药性且不良反应多，主要有心悸、头痛、鼻塞，可诱发心绞痛及加重心衰；长期大量服用有狼疮样改变，故已不作为普通高血压的常规降压治疗。(5) 受体阻滞剂:通过阻断受体，抑制心肌收缩力而降压。临床试验中，阿替洛尔用于妊娠三个月内的高血压患者，可致胎儿宫内生长迟缓，但未见发生严重的胎儿畸形。继而经12个月的随访后，婴儿体重及其它副作用与对照组相比无明显差异。对受体阻滞剂中的其它药物，尚无妊娠早期治疗的资料。而在妊娠晚期应用美托洛尔, 氧烯洛尔, 吲哚洛尔，未见伴有胎儿异常。 该类药物宜与甲基多巴或肼苯哒嗪联合应用。阿替洛尔（atenolol）为长效、选择性1受体阻滞剂。12.5-100mg/日，分2次口服。应在妊娠12周以后用较为安全。美托洛尔(metoprolol，倍他乐克) 亦为12.5-100mg/日，分2次口服。主要不良反应有心动过缓、肢端发冷。大剂量时对糖脂代谢有不利影响。由于抑制心肌收缩力，重度心衰忌用。尽管以上两种药均为心脏选择性1受体阻滞剂，但哮喘病人仍需慎用。（6）钙离子拮抗剂（CCB）：有关在妊娠早期（三个月内）使用CCB是否增加胎儿畸形危险性，目前仍有争议。一项临床观察结果显示在妊娠三个月内使用硝苯地平（37例）、地尔硫卓（27例）和维拉帕米（76例）出现胎儿缺陷分别为5% 、13.8%和1.3%。而在另一项前瞻性、多中心队列研究，78例妊娠早期用硝苯地平或维拉帕米，未增加胎儿异常的危险性。一些对照研究中，妊娠12周后使用硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、依拉地平治疗均比较安全。但也有人认为CCB抑制宫缩，分娩是不宜使用。同时CCB降压作用强，尤其短效CCB，在与硫酸镁合用时，因为后者影响钙依赖的兴奋-收缩偶联，可产生协同的降压及心脏抑制，可能对孕妇及胎儿产生不良影响。不良反应主要有面红、心悸、头痛、踝部水肿，并抑制分娩。（7）利尿剂：对于利尿剂是否能用于妊娠高血压，争议很大。有临床试验发现妊娠早期使用利尿剂，可以影响胎儿生长、引起血小板减少及有个别婴儿死亡病例报道，这些可能与容量缩减有关。但也有临床试验并不支持这一结论。认为利尿剂，对妊娠合并心力衰竭、盐敏感型的“难治性”高血压及对单纯用扩血管药引起的钠水潴留有很好疗效。而且在妊娠晚期，噻嗪类利尿剂作为第二、三线药物是安全的，但袢利尿剂（噻呋米）应避免使用，因其对胚胎有毒性作用。总之，对于利尿剂的安全性问题尚无定论，至少妊娠早期禁用这类药药。在妊娠晚期，若有用利尿剂强指证，如心衰、肺水肿或盐敏感的难治型高血压，仍可慎用噻嗪类利尿剂，但应小剂量。（8）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：国外一项临床研究发现妊娠早期使用ACEI，发生胎儿异常者占7%；在妊娠16周后用ACEI发生肾功能衰竭占15%，羊水过少者占14%。这些严重不良反应与ACEI