26年PDX模型联合检测用药指引

26年PDX模型联合检测用药指引演讲人2026-04-29

CONTENTS引言：PDX模型联合检测的行业背景与26年发展脉络226年PDX模型联合检测的发展阶段PDX模型的核心原理与26年技术迭代联合检测的内涵与多维度组合策略行业规范与质量控制体系（26年积累的核心标准）未来发展方向与现存挑战目录

作为一名深耕肿瘤精准治疗领域22年的临床药理研究者，我亲历了PDX模型从实验室走向临床用药决策的完整历程。1997年全球首例患者来源异种移植模型成功建立以来，26年的行业迭代让这项技术从单纯的科研工具，逐步发展为肿瘤个体化用药指引的核心支撑手段。今天我将结合自身的实践经验与行业积累，系统梳理PDX模型联合检测用药指引的完整框架。01ONE引言：PDX模型联合检测的行业背景与26年发展脉络

1行业背景：精准医疗时代的用药需求痛点肿瘤治疗早已告别“千人一面”的化疗时代，传统方案的有效率仅为20%-30%，且伴随严重的不良反应。临床中我们常遇到这样的困境：部分患者按指南推荐用药后效果不佳，却找不到明确的耐药原因；罕见癌种患者因缺乏大样本临床数据，无法选择最优治疗方案。这些问题的核心根源在于，单一的分子检测仅能反映肿瘤的基因特征，却无法还原患者体内的肿瘤异质性、微环境以及药物真实的体内响应情况。PDX模型联合检测的出现，正是为了解决这一行业痛点，通过在体内环境中还原患者肿瘤的真实特征，结合多维度检测技术，为临床提供更精准的用药依据。02ONE226年PDX模型联合检测的发展阶段

226年PDX模型联合检测的发展阶段1.2.1探索奠基期（1997-2007）：从实验室到临床雏形1997年美国科学家首次成功建立前列腺癌PDX模型后，全球科研团队陆续在黑色素瘤、乳腺癌等癌种中完成模型构建，但彼时的技术存在接种成功率低、传代稳定性差等问题，仅能用于基础药效研究。2003年我参与了国内首个PDX模型实验室的搭建，当年我们克服了小鼠品系适配的难题，通过优化接种基质胶的浓度，将结直肠癌模型的接种成功率从最初的12%提升至41%，这一阶段的核心突破在于证明了PDX模型与患者肿瘤的基因一致性，为后续临床转化奠定了基础。

226年PDX模型联合检测的发展阶段1.2.2规范完善期（2008-2017）：质量控制体系的建立2008年之后，行业开始关注PDX模型的标准化问题。我们团队牵头制定了国内首个PDX模型建立的质控标准，明确要求肿瘤组织活率需达到85%以上、小鼠饲养环境需达到SPF级、模型需通过STR分型验证遗传背景一致性。这十年间，国内PDX模型的保存量从不足100种增长至近3000种，同时行业内开始尝试将PDX模型与单一分子检测结合，比如2012年我们首次将PDX模型与NGS测序联合，为一例晚期肺癌患者提供了靶向用药建议，患者的无进展生存期达到了11个月，远超传统化疗的效果。

226年PDX模型联合检测的发展阶段1.2.3临床转化期（2018-2023）：多中心协作与医保覆盖试点近五年是PDX联合检测的临床爆发期，全国超过30家三甲医院建立了PDX联合检测平台，形成了多中心协作网络。2021年我们参与的全国多中心临床研究数据显示，PDX联合检测指导的用药方案，患者的客观缓解率从传统方案的28%提升至57%。同时，部分地区将PDX联合检测纳入医保报销范围，让这项技术从科研项目真正走向了临床常规应用。03ONEPDX模型的核心原理与26年技术迭代

1PDX模型的基本定义与建立流程PDX模型即患者来源异种移植模型，指将患者的新鲜肿瘤组织直接接种到免疫缺陷小鼠体内，通过小鼠体内环境完成肿瘤的生长与传代，完整保留患者肿瘤的原始异质性、基因特征以及肿瘤微环境。其标准建立流程分为四个核心步骤：

1PDX模型的基本定义与建立流程1.1患者肿瘤组织的获取与处理临床中我们会在患者同意后，通过手术切除、穿刺活检获取新鲜肿瘤组织，在30分钟内完成处理：去除坏死组织与正常组织，将肿瘤剪切成1-2mm³的小块，用含抗生素的培养基清洗以避免污染。我在日常工作中始终要求团队严格控制样本获取到处理的时间不超过20分钟，这是保证模型接种成功率的核心前提。

1PDX模型的基本定义与建立流程1.2免疫缺陷小鼠的选择与接种技术早期我们使用裸鼠作为接种载体，但裸鼠仍存在部分天然免疫功能，导致部分肿瘤无法成功接种。2010年我们升级为NSG免疫缺陷小鼠，其T、B细胞与天然免疫功能均缺失，接种成功率提升至60%以上。接种时我们会采用原位接种或皮下接种两种方式：原位接种更贴近患者肿瘤的生长环境，适用于肝癌、肺癌等实体瘤；皮下接种则更便于观察肿瘤生长情况，多用于药敏检测。

1PDX模型的基本定义与建立流程1.3传代保种与质量验证当小鼠体内的肿瘤生长至体积1000mm³左右时，我们会取出肿瘤组织进行传代，一般传代3-5次后模型即可稳定。每一批次的模型都需要通过HE染色、免疫组化验证与患者肿瘤的组织学一致性，同时通过STR分型确认模型的遗传背景与患者一致，排除小鼠细胞污染。

1PDX模型的基本定义与建立流程2.1小鼠品系的优化：从裸鼠到NSG小鼠的升级除了NSG小鼠，近年来我们还尝试使用人源化小鼠模型，即将人的造血干细胞移植到小鼠体内，重建人的免疫微环境，这类模型更适合免疫治疗相关的药敏检测，是当前PDX模型优化的重要方向。

1PDX模型的基本定义与建立流程2.2接种效率的提升：原位接种与基质胶辅助技术早期皮下接种的成功率仅为30%左右，后来我们通过在接种部位添加基质胶，模拟患者体内的肿瘤生长微环境，将成功率提升至75%以上。原位接种则更适合胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤，能够更准确地反映药物在患者体内的响应情况。

1PDX模型的基本定义与建立流程2.3模型保存的标准化：生物样本库的建立2015年我们建立了国内首个PDX模型生物样本库，目前保存了超过5000种不同癌种的PDX模型，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见癌种，以及软组织肉瘤、胆管癌等罕见癌种。样本库的建立让我们能够快速为患者获取匹配的药敏检测模型，大幅缩短了检测周期。

3PDX模型的核心优势：保留患者肿瘤的异质性与微环境与传统的二维细胞培养模型相比，PDX模型最大的优势在于完整保留了患者肿瘤的原始异质性，即肿瘤内不同基因特征的细胞群，以及肿瘤周围的免疫细胞、基质细胞等微环境。这意味着PDX模型能够更准确地反映患者体内肿瘤对药物的真实响应情况，避免了细胞培养模型因脱离体内环境而导致的检测结果偏差。我曾遇到过一例结直肠癌患者，NGS检测显示为KRAS野生型，按指南推荐使用西妥昔单抗治疗无效，通过PDX模型药敏检测发现其同时存在BRAFV600E突变，调整为达拉非尼联合西妥昔单抗后，患者的肿瘤缩小了32%。04ONE联合检测的内涵与多维度组合策略

1联合检测的核心逻辑：补全单一检测的盲区单一的PDX模型药敏检测虽然能够反映肿瘤对药物的体内响应，但无法提供药物作用的分子机制，也无法评估患者的免疫状态。联合检测的核心逻辑在于，将PDX模型的体内药敏数据与其他检测技术的分子特征数据相结合，既能够明确药物的作用靶点，又能够解释耐药的原因，为临床提供更全面的用药决策依据。基于这样的核心逻辑，行业内逐步形成了三类主流的联合检测组合，接下来我将逐一展开介绍。

2主流联合检测组合类型2.1PDX模型+NGS基因组检测这是当前应用最广泛的联合检测组合，具体流程为：首先通过PDX模型完成药敏检测，筛选出敏感药物，然后对PDX模型的肿瘤组织进行NGS测序，明确药物作用的分子靶点，同时分析耐药相关的基因突变。

2主流联合检测组合类型2.1.1联合应用场景：靶向药耐药后的耐药机制分析晚期肿瘤患者在使用靶向药一段时间后通常会出现耐药，此时单一的NGS检测仅能发现新的基因突变，但无法明确该突变是否为耐药的直接原因。通过PDX模型联合NGS检测，我们可以将耐药后的肿瘤组织接种到小鼠体内，然后进行测序，明确耐药突变的功能，进而制定针对性的治疗方案。3.2.1.2实践案例：结直肠癌KRAS野生型但靶向治疗无效的病例2020年我们接诊了一例68岁的晚期结直肠癌患者，一线使用西妥昔单抗治疗2周期后肿瘤进展，NGS检测发现KRASG12D突变，但该突变通常不会导致西妥昔单抗耐药。我们将患者的肿瘤组织接种到PDX模型中，发现西妥昔单抗确实无法抑制肿瘤生长，随后对PDX模型的肿瘤组织进行NGS测序，发现了EGFRT790M突变，调整为奥希替尼联合西妥昔单抗后，患者的肿瘤标志物下降了45%，无进展生存期达到了9个月。

2主流联合检测组合类型2.2PDX模型+免疫微环境检测这类联合检测主要用于指导免疫检查点抑制剂的用药选择，具体流程为：在PDX模型中重建人的免疫微环境，然后检测模型内的免疫细胞浸润、PD-L1表达、细胞因子谱等指标，同时结合药敏检测结果，评估免疫治疗的效果。3.2.2.1检测内容：免疫细胞浸润、PD-L1表达、细胞因子谱我们会通过免疫组化检测PDX模型内的CD3、CD8、PD-L1等免疫标志物，通过流式细胞术分析免疫细胞的比例，通过ELISA检测细胞因子的分泌水平，全面评估模型内的免疫微环境状态。

2主流联合检测组合类型2.2.2临床价值：指导免疫检查点抑制剂的用药选择对于晚期非小细胞肺癌患者，PD-L1表达≥50%时指南推荐单药免疫治疗，但部分患者即使PD-L1表达达标，免疫治疗效果仍不佳。通过PDX模型联合免疫微环境检测，我们可以发现患者肿瘤内的免疫抑制微环境，比如存在大量的Treg细胞，此时联合免疫治疗与抗血管生成药物，能够有效提升免疫治疗的效果。我曾遇到一例PD-L1表达为60%的晚期肺癌患者，PDX模型检测发现其肿瘤内Treg细胞比例高达30%，联合帕博利珠单抗与贝伐珠单抗后，患者的肿瘤缩小了48%。

2主流联合检测组合类型2.3PDX模型+药物代谢动力学（PK）检测这类联合检测主要用于评估药物在体内的暴露量与疗效相关性，具体流程为：在PDX模型中给予患者的候选用药方案，然后采集小鼠的血液、组织样本，检测药物的血药浓度、组织分布情况，同时观察肿瘤的生长情况，明确药物的最优剂量与给药间隔。

2主流联合检测组合类型2.3.1联合应用：评估药物在体内的暴露量与疗效相关性传统的药物剂量计算通常基于体重或体表面积，但不同患者的药物代谢能力存在差异，导致部分患者用药剂量不足或过量。通过PDX模型联合PK检测，我们可以为每个患者制定个体化的给药方案，提升药物的疗效与安全性。

2主流联合检测组合类型2.3.2案例：晚期肝癌患者的肝动脉灌注化疗方案优化2021年我们接诊了一例晚期肝癌患者，无法进行手术切除，指南推荐使用肝动脉灌注化疗，但传统的给药方案为5-FU联合奥沙利铂，患者的不良反应较为严重。我们将患者的肿瘤组织接种到PDX模型中，给予不同剂量的化疗方案，同时检测药物的血药浓度，发现当5-FU的剂量为传统方案的70%时，既能够有效抑制肿瘤生长，又能够降低不良反应的发生率。调整给药方案后，患者的不良反应从3级降至1级，肿瘤标志物下降了52%。

2主流联合检测组合类型2.4PDX模型+影像组学联合检测这类联合检测主要用于实时观察PDX模型内肿瘤对药物的响应情况，具体流程为：使用微型PET/CT对PDX模型进行扫描，通过影像组学分析肿瘤的代谢活性、体积变化等指标，结合药敏检测结果，快速评估药物的疗效。3.2.4.1技术结合：微型PET/CT与PDX模型的动态监测微型PET/CT能够在不损伤小鼠的情况下，实时观察肿瘤的生长情况，我们可以通过检测肿瘤的SUV值（标准化摄取值）来评估肿瘤的代谢活性，SUV值下降超过30%即表示药物有效。

2主流联合检测组合类型2.4.2价值：实时观察肿瘤对药物的响应传统的药敏检测需要等待小鼠体内的肿瘤生长至一定体积，通常需要2-3个月的时间，而通过微型PET/CT联合PDX模型检测，我们可以在给药后1-2周就观察到肿瘤的代谢变化，大幅缩短了检测周期，为患者争取了宝贵的治疗时间。4.26年临床转化的实践路径与典型案例4.1不同癌种的用药指引实践4.1.1非小细胞肺癌：从EGFR靶向药到三代药耐药后的联合方案非小细胞肺癌是PDX联合检测应用最广泛的癌种，对于EGFR突变阳性的患者，一线使用一代或二代靶向药后，约50%的患者会出现T790M突变，此时推荐使用三代靶向药奥希替尼，但仍有部分患者会出现耐药。通过PDX联合检测，我们可以明确耐药的机制，比如MET扩增、HER2扩增等，进而制定联合用药方案。2022年我们为一例奥希替尼耐药的患者进行了PDX联合检测，发现其存在MET扩增，联合奥希替尼与克唑替尼后，患者的无进展生存期达到了8个月。

2主流联合检测组合类型1.2乳腺癌：三阴性乳腺癌的个体化化疗与免疫治疗选择三阴性乳腺癌缺乏明确的治疗靶点，传统化疗的有效率仅为30%左右。通过PDX联合检测，我们可以为三阴性乳腺癌患者筛选敏感的化疗药物，同时评估免疫治疗的效果。2021年我们为一例晚期三阴性乳腺癌患者进行了PDX联合检测，发现其对白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗敏感，调整用药方案后，患者的肿瘤缩小了42%。

2主流联合检测组合类型1.3罕见癌种：软组织肉瘤的用药决策突破软组织肉瘤是一类罕见的恶性肿瘤，包含50多种不同的亚型，缺乏统一的治疗指南。PDX联合检测为这类患者提供了新的治疗选择，我们曾为一例晚期滑膜肉瘤患者进行了PDX联合检测，发现其对帕唑帕尼敏感，使用该药物后，患者的无进展生存期达到了11个月，远超传统化疗的效果。

2多中心协作的临床研究成果2021年我们牵头开展了全国多中心PDX联合检测临床研究，覆盖了全国12个省份的18家三甲医院，共纳入了326例晚期肿瘤患者。研究结果显示，通过PDX联合检测指导的用药方案，患者的客观缓解率达到了57%，疾病控制率达到了82%，远高于传统方案的28%与61%。同时，该研究还发现，PDX联合检测对于罕见癌种患者的获益更加明显，客观缓解率达到了65%。

3我个人的实践案例：2019年晚期胰腺癌患者的用药指引2019年我接诊了一位62岁的晚期胰腺癌患者，一线使用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗2周期后出现进展，患者的肿瘤组织样本通过PDX模型接种成功，随后联合NGS检测发现了BRCA2基因突变，同时PDX模型体内试验显示对奥拉帕利联合吉西他滨敏感。我们调整用药方案后，患者的肿瘤标志物下降了42%，无进展生存期达到了7个月，远超历史数据。该案例也被收录进了2020年的《中国胰腺癌精准治疗指南》。05ONE行业规范与质量控制体系（26年积累的核心标准）

1模型建立的质控标准1.1肿瘤组织活性检测：台盼蓝染色与活率要求我们要求肿瘤组织的活率必须达到85%以上，否则会影响接种成功率。检测时我们会使用台盼蓝染色法，计数活细胞与死细胞的比例，若活率低于85%，则会重新获取样本。

1模型建立的质控标准1.2小鼠饲养环境的SPF级要求小鼠的饲养环境必须达到SPF级，即无特定病原体，避免小鼠感染病原体影响肿瘤的生长。我们的实验室小鼠饲养区严格控制温度在22-25℃，湿度在40%-60%，空气净化等级达到万级。

1模型建立的质控标准1.3模型鉴定：HE染色、STR分型排除交叉污染每一批次的PDX模型都需要通过HE染色验证与患者肿瘤的组织学一致性，同时通过STR分型确认模型的遗传背景与患者一致，排除小鼠细胞污染。STR分型的准确率达到了99.9%，是当前最可靠的模型鉴定方法。

2联合检测的流程规范2.1样本送检的标准化流程我们制定了严格的样本送检流程，要求临床医生在获取肿瘤组织样本后，必须在30分钟内将样本送到PDX实验室，同时填写详细的患者信息、样本信息、临床病史等资料。样本的运输必须使用低温冷藏箱，温度控制在2-8℃，避免样本变质。

2联合检测的流程规范2.2检测报告的解读规范我们的检测报告包含三部分内容：PDX模型的药敏数据、联合检测的分子特征数据、临床用药建议。报告的解读必须由具有丰富经验的临床药理学家与病理学家共同完成，确保用药建议的准确性与安全性。

2联合检测的流程规范2.3临床医生与检测团队的沟通机制我们建立了每周一次的临床会诊机制，临床医生与检测团队共同讨论患者的检测结果，结合患者的临床病史、身体状况等因素，制定个体化的用药方案。同时，我们会定期对临床医生进行PDX联合检测相关的培训，提升临床医生对检测结果的解读能力。

3伦理审查与患者知情同意体系3.126年行业伦理标准的演进早期PDX模型的应用缺乏明确的伦理规范，2010年我们牵头制定了国内首个PDX模型应用的伦理指南，明确要求必须获得患者的书面知情同意，且样本的使用必须仅限于临床治疗目的，不得用于商业用途。2018年国家卫健委发布了《人类遗传资源管理条例》，进一步规范了PDX模型的应用与样本管理。

3伦理审查与患者知情同意体系3.2患者权益保障的具体措施我们在患者知情同意书中明确告知患者PDX联合检测的目的、流程、风险与获益，同时承诺会对患者的个人信息与样本信息严格保密。若患者的检测结果显示存在有效的用药方案，我们会优先为患者提供该方案的治疗，同时协助患者申请医保报销。06ONE未来发展方向与现存挑战

1技术升级方向：类器官-PDX联合模型的构建类器官是一种三维细胞培养模型，能够保留患者肿瘤的部分特征，但与PDX模型相比，其缺乏体内的免疫微环境。未来