干细胞技术和产业调研

干细胞技术和产业调研目录1 干细胞定义、特点及分类1.1 干细胞定义1.2干细胞的特点1.3 干细胞分类2 干细胞的医疗作用3 干细胞产业链4 国内外干细胞产业发展现状4.1 国外干细胞产业4.2 国内干细胞产业5 全球干细胞产业规模6 国内外干细胞研发公司6.1国外干细胞研发公司及其相关产品6.2 国内干细胞研发公司及产品7 干细胞产业政策8 结论干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官，医学界称其为“万用细胞”，对应干细胞治疗具有极大的潜力。干细胞治疗则是把健康的干细胞移植到病人或自己体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。作为新型治疗方法，相对传统治疗，其具有无毒性、治疗范围广阔、治疗材料充足等优点，可用于治疗心血管疾病、神经系统疾病、血液病、肝病、肾病、糖尿病、骨关节疾病等，在我国这些疾病发病率和死亡率上升的严峻形势下，未来产业化空间巨大。1 干细胞定义、特点及分类1.1 干细胞定义干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，是机体的起源细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞或组织器官，在成体组织里，干细胞担任身体的修复系统，补充成体组织。在胚胎发展阶段，干细胞不仅能分化成所有的特化细胞，而且能维持新生组织的正常转移，例如血液、皮肤或肠组织。1.2干细胞的特点（1）可长期进行自我复制：每次细胞分裂后产生的子代细胞中至少有一个还保持着干细胞的原始状态，可以长期进行自我更新；（2）保留分化能力：在特定条件下可分化产生特定的终末细胞 （3）可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态。1.3 干细胞分类1.3.1按分化潜能，干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。（1）全能干细胞(totipotent stem cell, TSC)如胚胎干细胞(embyonic stem cell, ESC)，具有形成完整个体的分化潜能，可以无限增殖并分化成为全身200多种细胞并进一步形成机体的各种组织和器官，最终发育为生物个体，可塑性最大，但其应用受各国伦理及法律限制；（2）多能干细胞(pluripotential stem cell)发育潜能受到一定的限制，其具有分化为脂肪、骨、肌肉、韧带、神经、内皮等多种细胞组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，例如骨髓多能造血干细胞(bone marrow derived stem cell, BMSC)，它可分化出至少十二种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其它细胞，由于多能干细胞来源广泛(如志愿者、患者亲属)、操作简单、且不涉及伦理问题，已成为目前国际上研究和应用最多的干细胞种类，为白血病治疗的主要材料；（3）单能干细胞(unipotent stem cell,USC)只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化，如如造血祖细胞，可以在一定微环境和某些因素的调解下，增殖分化为各类血细胞。图1 干细胞的分类1.3.2按发育状态，可分为胚胎干细胞和成体干细胞根据发育潜能的不同，干细胞可分为胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）和成体干细胞（adult stem cell, ASC）。胚胎干细胞来自胚胎和胎儿组织，具有无限增殖、自我更新的特性，可能被诱导分化为成熟个体体内几乎全部200多种以上的成熟细胞类型。而成体干细胞为来自胎儿和成体的多潜能干细胞，包括造血干细胞、皮肤干细胞、间质干细胞、肌肉干细胞，肝脏干细胞、神经干细胞等，这些细胞在特定条件下或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。(1) 胚胎干细胞：可无限增殖，可分化为任何一种类型的细胞受精卵在分裂期的早期，尚未植入子宫之前形成一个由大约个左右的细胞组成的囊胚的结构。囊胚的“外壳”为单层细胞组成的“滋养层”，与以后囊胚植入子宫及胎盘形成有关；囊胚内部的一端，有一个“内细胞群”，这是一群具有全部分化能力的细胞，他们在胚胎发育过程中，可以进一步分化为内胚层、中胚层和外胚层，并最终分化为不同的组织、器官，最终成为一个完整的整体。将这种内细胞群取出，做成细胞悬液，在体外进行培养，就成为“胚胎干细胞” (Embryonic stem cell,细胞)。(2) 成体干细胞：可在特定条件下分化，临床应用潜力巨大成体干细胞存在于机体的大多数组织器官中，是成熟较慢但能维持自我增殖的未分化的细胞。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。机体的多种成熟分化的组织中普遍存在成体干细胞，如造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、肝脏干细胞、皮肤干细胞、肌肉干细胞等。成体干细胞与胚胎干细胞相比，获取相对容易，致癌风险低，不存在伦理学问题，且取自患者自身的成体干细胞移植时不存在排异反应的问题，因此成体干细胞临床应用潜力巨大。其中造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）和间充质干细胞（ Mesenchymal stem cell，MSC ）是目前在临床应用最广泛和最安全有效的成体干细胞。2 干细胞的医疗作用干细胞治疗则是把健康的干细胞移植到病人或自己体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。即干细胞治疗从细胞层上治疗疾病，相较很多传统治疗方法具有无可比拟的优点：（1）安全：低毒性（或无毒性）；（2）在尚未完全了解疾病发病的确切机理前也可以应用；（3）治疗材料来源充足；（4）治疗范围广阔；（5）是最好的免疫治疗和基因治疗载体；（6）传统疗法认为是“不治之症”的疾病，又有了新的疗法和新的希望。干细胞的自我更新、多向分化、良好组织相容性等特点可修复损伤的组织细胞、替代损伤细胞的功能，通过分泌蛋白因子刺激机体自身细胞的再生功能，临床上应用的领域包括治疗心血管疾病、神经系统疾病、血液病、肝病、肾病、糖尿病、骨关节疾病等，现在比较成熟的如应用骨髓移植治疗白血病等恶性血液病，随着未来越来越多临床试验的成功，产业发展前景将十分广阔。目前为止全球批准了9种干细胞应用。看好干细胞治疗领域不断扩展。2016年2月，Mesoblast公司开发的干细胞产品Temcell，即将在日本上市销售。Temcell用于调节免疫反应，阻断参与组织破坏和来自移植物的高度攻击性免疫细胞增殖的信号通路。这是全球首个得到完全批准的大规模生产的干细胞产品，将会促进干细胞疗法进入主流的制药行业。脐血造血干细胞是干细胞临床应用最具前景的领域。目前，唯一成熟应用于医院临床治疗的干细胞只有造血干细胞，可治疗超过75 种系统疾病。造血干细胞的来源有骨髓、外周血、脐带血和脐带，其中脐带血造血干细胞具有来源丰富、采集对母婴无伤害、配型要求低、术后排异反应轻等优势，是获取造血干细胞的最佳途径。根据公开信息，全球现每年大约有30000例的脐血移植术。图2 干细胞治疗应用方向表1 成体干细胞治疗疾病领域汇总图3 全球临床试验及治疗中所使用的干细胞种类图4 全球干细胞临床应用结构3 干细胞产业链干细胞产业主要包括上游的干细胞存储公司，中游的干细胞增殖及新药研发公司和下游的干细胞治疗机构。图5 干细胞产业链分上游存储业务、中游的药物开发业务、下游的治疗业务图6 干细胞产业链其中中游段MEDIPOST 拥有世界第一个成人干细胞治疗药物PHARMICELL，Neostem、Osiris、TIGENIX 均拥有干细胞上市产品，上游端CrycCell 和LifeCell 是世界上规模最大的干细胞存储公司。目前，全球注册在案的干细胞临床研究为5000多个，涉及的疾病有140多种，其中与脐带血相关的临床研究共932项，包括血液系统及非血液系统疾病，其中东亚有95项。与间充质干细胞有关的临床研究约4000多项，显示了当今干细胞临床研究的热点方向。下游：数据显示，截止至2013年全世界范围内脐带血移植的治疗案例已经累计达到40000例以上，全世界以脐带血来源的干细胞进行移植的临床案例逐年增加。在我国，根据全国正规合法的七家脐血库发布的数据统计，我国脐带血临床移植数量约在3000例左右。从应用数据来看，每年的临床应用保持明显上升趋势。随着脐带血干细胞研究的进展，未来使用脐带血干细胞治疗领域不断扩展。中国干细胞产业链:上游较成熟,中下游潜力巨大 （1）上游的干细胞存储为目前最成熟的产业化项目,我国公共库每个省只签发一个牌照,而自体库监管相对较松。中源协和拥有天津和浙江公共脐血库的牌照,同时在全国各地布局自体库,覆盖中国2/3 的版图和3/4 的人口;而金卫医疗拥有北京、广东脐带血库100%权益、浙江脐带血库90%权益、山东脐带血库约24%权益,累计客户37.6 万人。 （2）中游的干细胞增殖及药物的研发技术壁垒较高,但潜力巨大。中源协和的“脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液”(CXSL200056 津)已报国家药监局审批,一旦获批将成为我国首个干细胞药物。冠昊生物2012 年12 月与中科院、中山大学等联合成立“广东干细胞与再生医学产业技术创新联盟”，拟有步骤地推进干细胞产业化。 （3）下游细胞治疗以医院为主体,目前从事细胞治疗的医院主要为部队医院,如北京302 医院、海军总医院、武警总医院等。由于研发企业如果在医院建实验室干细胞技术容易被医院窃取,我们判断干细胞治疗国家政策放开后,中游的干细胞研发企业有望向下游扩张,布局干细胞医院。4 国内外干细胞产业发展现状4.1 国外干细胞产业全球干细胞产业政策松紧不一。其中北美、欧洲较为活跃，亚洲、澳大利亚紧跟其后。美国政策取向：干细胞临床治疗方面FDA 设立了快速审批通道，鼓励临床医学家快速占领干细胞临床治疗的制高点。奥巴马登台一个月就放开了胚胎干细胞研究。跨国企业加大投入，纷纷布局干细胞产业链。干细胞研究至今，国际上虽已批准8款干细胞产品上市，但大多数产品仍处于研究阶段。上市产品中美国FDA两例，韩国KFDA三例，欧洲EMA两例，澳洲TGA、加拿大Health Canada各一例，无论上市或在研产品多集中于心血管、血液免疫及骨头或软骨修复等领域。目前，大多在研产品正处于临床II、III期研究阶段。表2 国际已批准的干细胞治疗药物及产品国家年份商品名/公司来源适应症欧洲EMA2009.10ChondroCelect (比利时TiGenix)自体软骨细胞膝关节软骨缺损美国FDA2009.12Prochymal (美国Osiris)人异基因骨髓来源间充质干细胞移植物抗宿主病、（GVHD）和肠道炎性疾病、Crohn病澳洲TGA生产许可2010.07MPC（Mesoblast）自体间质前体细胞骨修复韩国FDA2011.07Hearticellgram-AMI(FCB-Pharmicell)自体骨髓间充质干细胞急性心梗美国FDA生物制品许可2011.11Hemacord(纽约血液中心)脐带血造血祖细胞遗传性或获得性造血系统疾病韩国FDA2012.01Cartistem(Medi-post)脐带血来源间充质干细胞关节炎和膝关节软骨损伤韩国FDA2012.01Cuepistem(Anterogen)自体脂肪来源间充质干细胞复杂性克隆氏病并发肛瘘加拿大2012.05Prochymal（美国Osiris)骨髓干细胞儿童急性移植抗宿主疾病（GvHD）欧洲EMA2014.12Holoclar（意大利凯西制药）一种含有缘干细胞的离体扩展人类自体角膜上皮细胞中重度角膜缘干细胞缺陷症 (LSCD)干细胞治疗疾病首先要解决4个问题：（1）干细胞的来源和数目；（2）干细胞转化成病人所需的功能细胞；（3）克服免疫排斥；（4）诱导干细胞形成具有一定解剖结构的脏器。利用胚胎干细胞治疗疾病还需要相当长的时间，最近有多家研究机构在体外成功扩增了各种组织干细胞。干细胞研究成果可以概括为两个方面：一是基础研究成功，最具代表性的诱导性多功能干细胞技术；二是组织来源的间充质干细胞临床应用越来越多（脐带提取的间充质干细胞不但能够成为骨髓间充质干细胞的理想代替物，而且具有更广泛的用途）。干细胞治疗的风险在于：注入体内干细胞的遗传稳定性；干细胞在病人体内的生存能力 ；缺少对胚胎干细胞是否可能产生畸形瘤的检测 ；干细胞可能含有病毒、朊病毒或其他微生物的污染 ；干细胞可能产生交叉转移和染色体交错 ；注射干细胞后可能需要持续使用免疫抑制剂 ；注射的干细胞可能异位迁移且持续分化 ；注入体内干细胞的遗传稳定性 。表3 国际在研干细胞产品产品公司来源适应症临床进度AMR-001NeoStem自体骨髓造血干细胞心肌梗塞II期StemExGamida体外扩散的脐带血干细胞和祖细胞血液系统肿瘤的造血干细胞移植术II/III期MyoCellBioheart自体成肌细胞充血性心力衰竭II/III期Adipose SCCytori脂肪干细胞和再生细胞急性心肌梗塞II/III期StempeucelStempeutics成人间质干细胞严重腿缺血症II/III期Mesenchymal SC precursorMesoblast成人型间质干细胞前体血液系统肿瘤的造血干细胞移植术III期ProchymalOsiris成人间充质干细胞节段性回肠炎III期Auto-CD34+ CellBaxter成人自体CD34+细胞慢性心肌缺血III期C-CureCardio3心脏修复鸡尾酒处理过的骨髓干细胞充血性心力衰竭III期Ixmyelocel-TAastrom患者特异性的自体多细胞疗法产品严重肢体缺血症和扩张型心肌病III期Cx601TiGenix脂肪来源的同种异体干细胞悬液复杂性肛周瘘III期图7 世界在研干细胞数目及种类4.2 国内干细胞产业我国干细胞产业尚处于研究试验阶段，孕育巨大发展潜力。根据卫生部数据，2015年我国干细胞市场规模约300 亿元，2010-2015 年CAGR 58.5%。脐血库是国内干细胞行业中最成熟、最重要的产业化项目。自1996 年第一家脐血库北京脐血库成立，我国自体库储存量已达到81 万份，公共库脐血捐献量有8.5 万份，脐血临床移植数量约3000 例。随着国内中产阶级扩大、消费者购买力提升、健康意识不断增强、“二胎”政策落地及干细胞科研、临床应用技术进步，脐血造血干细胞市场具有巨大发展潜力。长期分析，以我国年新生儿1700 万人、脐血造血干细胞储存渗透率达10%、自费储存价格2-2.5 万元估算，我国脐血造血干细胞储存潜在市场空间约340-425 亿元。唯一主营：中源协和，目前沪深两市中唯一一家以细胞工程和基因工程为主营业务，双核驱动发展的上市公司。并购转型：新日恒力，收购博雅干细胞80%股权，从传统制造业转型为制造业、生物科技医疗行业双主业。南京新百，收购CO集团、齐鲁干细胞，加速落实其“现代商业+医疗养老”双主业发展战略。外延拓展：国际医学，投资参股汉氏联合，进入干细胞领域，以医疗服务、连锁百货为双主业。冠昊生物，以再生医学为核心，立足新型生物材料，与北大合作共建北大冠昊干细胞与再生医学研究院，进入细胞治疗领域。华邦健康，收购生命原点（运营河北省干细胞库），进入干细胞领域，进一步完善大健康布局。新三板：汉氏联合、赛莱拉、顺昊生物、天晴股份我国干细胞药物研发尚处早期。CFDA共批准7项干细胞药物临床实验，如第二军医大的注射用重组人干细胞因子、中国医学科学院基础医院研究所的骨髓原始间充质干细胞等；而其他大多数干细胞项目是由医院等医疗机构自身开始的临床实验项目。2012年叫停至今仍没有批准上市的干细胞药物或产品。20 世纪90 年年代开始，国内政策大力支持干细胞的研究和应用，估计国内开展的干细胞临床项目至少 300 以上。截止 2012 年 7 月，由 CFDA 以药物批准的干细胞临床试验只有 7 项，其他的是由食品药品监督管理局以第三类医疗技术批准的临床试验或者由国内众多医疗机构自身开展的临床试验项目。表4 部分CFDA 以药物形式批准的干细胞临床试验5 全球干细胞产业规模根据GBIResearch，2001年全球干细胞市场规模约3.3亿美元，2004年近10亿美元，2007年近20亿美元，每年复合增速约34%。而据2014国际细胞治疗研讨会上专家预测，预计2018年全球干细胞医疗市场将超2000亿美元，2020年干细胞全球市场规模有望达到4000亿美元。图8 预计到2020年全球干细胞规模将达到4000亿美元图9 全球干细胞市场规模（MarketResearch 预测）干细胞储存产业估计在2018年达到1181.6亿美元市场。根据Market Research统计，预计2015 年全球干细胞储存市场规模将达到102.2 亿美元，到2018 年将增至181.6 亿美元，未来3年年均复合增长率可达21%。干细胞存储占整个产业的份额从2010年的20.9%下降至2018年的15.2%，全球干细胞产业逐步向药物研发制造等下游应用市场倾斜。图10 2010-2018年全球干细胞储存市场规模图11 中国干细胞市场规模随着干细胞科普知识的普及，新生儿干细胞存储市场有望达到百300亿规模。我国目前每年新生儿数量约1700万人，其中城市新生儿数量不低于30%，随着二胎政策的放开，预计5年后每年新生儿数量将达到2010万左右。 随着近年来干细胞科普知识的广泛普及、干细胞治疗政策的放开，我们判断新生儿储存干细胞的比例将逐渐提升。假设10%储存干细胞，则市场空间为2万RMB/例*1700万例10%=340亿/年。表5 干细胞存储产业相关公司营业收入干细胞储存市场巨大发展空间吸引外延并购。全国整体干细胞存储率比例仍不足1%，地区储存率也不平衡，与发达国家10%-15%的存储率相比差距较大。参考发达国家，我国干细胞存储市场预计320 -480亿。二胎政策、环境污染等因素也使得干细胞产业拥有巨大的市场空间和潜力，正在不断获得行业内外资本的青睐，引起布局并购的热潮。美容化妆品类别中，抗衰老成为关注热点。根据Market Research等的研究数据，2010 年全球抗衰老产品销售额超过1000 亿美元，2013年达到1223 亿美元，预计到2019 年全球抗衰老市场销售将达到1917 亿美元，期间年复合增长率约为7.8%。随着抗衰老市场需求的不断扩大，我国抗衰老市场规模也同步增长。2011年我国抗衰老市场规模为200 亿元，同比增长17%。预计到2016 年我国抗衰老市场规模有望超过400 亿元，CAGR 超过15%。图12 全球抗衰老市场规模及增长率图13 中国抗衰老市场规模及增长率6 国内外干细胞研发公司6.1国外干细胞研发公司及其相关产品（1）Osiris Therapeutics公司Osiris Therapeutics公司于1992年在美国马里兰州成立，主要从事从成人骨髓中获取间充质干细胞的研究。近年来，公司已经成长为一个国际领先的干细胞公司，专注于开发和销售用于炎症、整形外科和心血管领域应用的干细胞产品。目前，该公司的产品已经证实具有修复不同种类组织的能力，并为多种疾病，如炎症性疾病、心脏病、糖尿病和关节炎等的创新疗法的开发提供了机遇。干细胞药物方面，公司的Prochymal为全球首个规范市场批准的干细胞药物。2012年5月获得加拿大卫生部批准，用于治疗儿童的急性移植物抗宿主病GVHD，为全球首个规范市场批准的干细胞药物，并获得在领域长达8.5年的独家生产类似产品的排他性权利。此后又通过扩大准入项目可在包括美国在内的7个其他国家销售。此外，Prochymal在急性放射综合征和克罗恩病（Crohns Disease）领域已进入III期临床试验；在急性心肌损伤、1型糖尿病、肺部组织修复领域已进入II期临床试验。Osiris另一个干细胞药物Chondrogen应用于关节炎治疗的I期临床试验已经完成，目前正在进行临床II期试验。Osiris公司的一种主要用于治疗病灶区骨再生产品Osteocel，在2010年初已经完成临床前试验，并开始在临床上应用。2013年10月，Osiris将Prochymal和Chondrogen以1亿美元出售给Mesoblast，并提供相关的技术支持。表6 Osiris公司干细胞产品临床进度目前，Osiris公司已经开发出两种相对成熟的干细胞产品Prochymal和Chondrogen，并进行了大量的临床试验，并获得了良好的临床效果。干细胞生物制剂方面，公司拥有Grafix，OvationOS，Cartiform三种产品。（1）Grafix用于慢性伤口和烧伤修复效果显著，它提取自人胚胎外膜，含有细胞外基质、生长因子、间充质干细胞、成纤维细胞、上皮细胞等活性人体细胞，可促进细胞增殖和迁移。2013年8月13日Osiris Therapeutics宣布，Grafix在治疗糖尿病足方面有显著疗效，可以使治愈率提高3倍 （在最新临床试验中，治疗组中62%的患者糖尿病足创伤完全恢复，而对照组比例只有21%）， 此消息宣布后股价1天内上涨139%。目前Grafix正在申请美国 Medicare 医保报销，一旦成功潜力巨大。（2）OvationOS是一种可以用于修复骨间隙并支持骨修复和再生的活的基质，由公司专有技术制造，保留了结构性骨基质、诱导性、血管生长因子以及内源性间充质干细胞和成骨细胞。（3）Cartiform为用于软骨修复的干细胞产品，它含有软骨修复必须的细胞和分子，可激活间充质干细胞的活性。Grafix：Grafix是一种低温贮藏胎盘膜，由富含胶原蛋白、生长因子、成纤维细胞、间充质干细胞(msc)的细胞外基质(ECM)和上皮细胞组成。用于治疗骨骼慢性损伤。Cartiform：Cartiform是一种可低温贮藏的骨软骨同种异体移植物，可对关节软骨进行修复，安全易用。（2）StemCells公司StemCells公司成立于1988年，是美国一家从事干细胞产品开发的公司，重点关注中枢神经系统疾病、肝脏疾病以及胰腺疾病的干细胞治疗方法。该公司著名的干细胞技术是从成人脑组织中获取人类神经干细胞，该项技术处于世界领先水平，StemCells公司处于世界领先地位。2009年4月，StemCells公司收购了英国的Stem Cell Science公司，巩固了该公司在人类神经干细胞技术领域的领先地位，拓宽了公司专有的细胞技术，并为公司带来了更多的专家和基础设施，从而得以开展用于药物开发和筛选的细胞水平分析，同时也将业务范围拓展到英国剑桥。目前公司拥有超过40项美国专利，包括3项被Nature Biotechnology认证，4项专利被列入干细胞研究最重要的20项专利，在全世界有超过170项专利。该公司的产品HuCNS-SC 是一种分离自胎儿脑部的高度纯化的人类神经干细胞，临床前试验证实，这种细胞可以直接移植进入中枢神经系统中，能够分化为神经元和神经胶质细胞，能够在体内存活长达一年的时间，而且不会形成肿瘤或发生任何副反应。目前，这种产品在两种严重神经系统紊乱疾病的临床治疗中已经进入了临床试验阶段。2009年1月，StemCells公司完成了该产品治疗神经元腊样脂褐质症（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis，NCL），一种儿童脑部异常疾病的I期临床试验。2009年11月，该公司又开展了HuCNS-SC治疗家族性脑中叶硬化（Pelizaeus-Merzbacher Disease，PMD），一种主要影响幼儿的髓鞘异常疾病的I期临床试验。HuCNS-SC对治疗神经系统疾病有显著疗效，已进入临床试验阶段。公司较成熟的产品HuCNS-SC是从胎儿脑部分离的神经干细胞，临床前试验已证实HuCNS-SC对治疗神经系统疾病有显著疗效并且未发现副作用。表7 StemCells公司产品系列（3）Geron公司Geron公司于1990年在美国特拉华州创建，从1992年开始正式运营，其总部位于加州门罗帕克市。Geron公司共有两个子公司，位于苏格兰爱丁堡的杰龙生物医药有限公司（Geron Bio-Med Limited）和位于中国香港的TA Therapeutics有限公司。Geron公司拥有前者的全部股权，同时拥有后者的大部分股权。Geron公司是最早进行胚胎干细胞再生医学研究的公司，目前拥有胚胎干细胞专利及专利申请数达400项。在胚胎干细胞产品方面，GRNOPC1是首例被美国FDA批准用于临床试验的产品，可治疗骨脊损伤。目前，Geron公司正在研发的干细胞产品有六种，GRNOPC1、GRNCM1、GRNIC1、GRNCHND1、格根包尔氏细胞和用于药物筛选的细胞。其中，用于治疗脊髓损伤等神经系统疾病的，目前已经完成I期临床试验，其他各种产品目前还处于临床前的研发阶段。2009年1月，GRNOPC1产品获得FDA的授权，在全球开始开展利用干细胞疗法治疗脊髓损伤的I期临床试验，旨在评估该产品的安全性和抗药性。目前，Geron公司已经与两个研究团队合作在动物模型中开展GRNOPC1治疗阿尔茨海默病和多重硬化症的研究。除此之外，GRNOPC1用于治疗中风的研究目前也在进行中。2011年11月，Geron公司宣布将终止干细胞疗法的研究工作。2013年11月,Geron公司将其干细胞业务及资产卖给Asterias公司（Bio Time的子公司）。胚胎干细胞技术是Geron公司开发慢性退化性疾病疗法的主要途径。该公司已经开发出一些独特的方法，来实现未分化的人类胚胎干细胞的生产、维持和培养规模的增加。此外，Geron公司还开发出了能够将这些人类胚胎细胞分化为疗法所需细胞的方法，并对这些分化获得的细胞进行冷藏保存，以实现其商业化销售。目前，Geron公司共拥有9个人类胚胎干细胞系，而大部分研究工作都集中于H1、H7和H9三个干细胞系中，相关专利及专利申请数达400项。表8 Geron公司的干细胞产品图14 Geron公司再生医学产品的研究进展（4）U.S Stem Cell, Inc.公司（原Bioheart公司）U.S Stem Cell, Inc. 公司在干细胞治疗心血管疾病领域技术领先。 U.S Stem Cell, Inc. 公司U.S Stem Cell, Inc. 公司成立于1999年，是一家致力于开发有效的细胞疗法并对心血管疾病进行治疗的公司。U.S Stem Cell, Inc. 干细胞技术是通过应用自体成肌干细胞或者脂肪干细胞对受损的心脏损伤进行修复。与大部分公司倾向于用一种干细胞治疗多种疾病不同，U.S Stem Cell, Inc. 公司倾向于用更合适干细胞类型对不同心血管疾病进行治疗。目前，U.S Stem Cell, Inc.公司已经开发出两种修复心脏损伤的细胞产品，其中，MyoCell是U.S Stem Cell, Inc. 公司的支柱产品。MyoCell是一种肌肉干细胞，能够在病人发生严重心脏损伤几个月或几年后，改善其心脏功能。目前，U.S Stem Cell, Inc. 公司正在北美和欧洲开展MyoCell治疗II级和III级心脏衰竭的II期和III期临床试验，共招募了330名病人参与，这种规模的临床试验是前所未有的。1）MyoCell是一种肌肉干细胞产品，作为U.S Stem Cell, Inc. 公司的支柱产品，能够在病人发生严重心脏损伤几个月或几年后，改善其心脏功能。目前，U.S Stem Cell, Inc. 公司招募了大量病人，正在北美和欧洲开展MyoCell治疗II级和III级心脏衰竭的II期和III期临床试验；2）MyoCell SDF-1是一种基因修饰的成肌细胞组分，这种产品可以同过增加体内的SDF-1蛋白的水平来募集体内的干细胞，从而对病人的受损心脏进行修复。MyoCell SDF-1已经于2009年7月获得 FDA的批准进行人类临床试验，用于治疗严重的心脏慢性衰竭。目前，U.S Stem Cell, Inc. 按 Cleveland Clinic 公司的授权正在研制 MyoCell SDF-1产品，有望成为MyoCell的改良产品；3）AdipoCell来源于病人自身的脂肪组织，在墨西哥Tijuana的再生医学研究所进行的临床I/II期试验表明，AdipoCell可以对心脏病人有明显的治疗作用，U.S Stem Cell, Inc. 公司最近也开始向FDA申请用AdipoCell来治疗慢性缺血性心肌病的临床试验；4）MyoCath是公司研制的专门用于将干细胞产品MyoCell转运到心肌组织的一次性注射器，是目前大部分临床试验应用的运输装置。图15 U.S Stem Cell, Inc.公司产品MyoCellU.S Stem Cell, Inc.公司的另外一种产品名为MyoCell SDF-1，已经于2009年7月获得了 FDA的批准，进行人类临床试验，作为自体同源细胞疗法治疗严重的心脏慢性衰竭。该产品有望成为MyoCell的改良产品。U.S Stem Cell, Inc.公司将与Cleveland Clinic和佛罗里达大学合作开发这项技术。图16 U.S Stem Cell, Inc.公司产品MyoCell SDF-1表9 U.S Stem Cell, Inc.公司产品系列（5）先进细胞技术（Advanced Cell Technology，ACT）公司Advanced Cell Technology公司干细胞技术无与伦比，首次移植克隆出成人干细胞， ACT公司成立于2000年，是一家致力于应用胚胎干细胞和成体干细胞技术对罕见和常见疾病进行治疗的公司。ACT公司具有开拓性的干细胞技术，2006年，其首次在不伤害人类胚胎的情况下获取了胚胎干细胞；2014年，ACT公司又首次利用克隆“多利羊”类似的体细胞核转移技术，从人的皮肤克隆中出几乎全能的干细胞。此外ACT公司在干细胞技术领域已授权专利35个，在申请专利数超过170个。目前该公司细胞产品主要在视网膜色素上皮细胞、成血管细胞和成肌细胞的等3个领域。在视网膜素上皮细胞领域：ACT公司的胚胎干细胞疗法“MA09-hRPE”于2010年3月获得美国FDA授予的孤儿药地位，用于治疗少年失明。随后2010年10月，ACT公司获得美国FDA批准利用人类胚胎干细胞治疗老年黄斑变性（AMD）的临床试验，这是ACT第二个获得FDA批准进行试验的干细胞产品，目前均已进入临床II期阶段。在成血管细胞领域：ACT正在进行旨在治疗心血管疾病、中风和癌症的临床前试验。目前，ACT公司已经成功利用人类胚胎干细胞获得的血管内皮细胞对血管进行修复，并于2008年向FDA递交了申请，开展临床试验；成肌细胞领域：ACT公司在2007年收购了Mytongen公司，接手了该公司心脏衰竭疗法开发的项目。该项目主要是利用干细胞获得成肌细胞对心脏损伤进行修复，目前已经完成了I期临床试验。6.2 国内干细胞研发公司及产品国内干细胞研发公司主要有中源协和、北科生物、金时代生物、京蒙高科、汉氏联合、博雅干细胞、上海医联等。（1）中源协和公司是中国最早投资生物资源储存项目的企业，是目前沪深两市中唯一一家以细胞工程和基因工程为主营业务，双核驱动发展的上市公司。公司立足于细胞和基因技术，通过内涵及外延的方式在健康产业进行布局，目前已经或即将涉足存储、检测&诊断、治疗、美容&保健品以及医疗服务等多项业务板块。干细胞库在天津和浙江有公共库牌照，通过子公司形式建设自体库（自体库受监管相对宽松），过去几年公司处于布局阶段，29 家子公司遍布21 个省市，覆盖中国三分之二版图，四分之三人口，是国内覆盖面最广的干细胞运营网络。重磅干细胞治疗产品脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液有望在行业政策落地后推进到临床阶段，实现实质性进展；CAS-T 细胞治疗技术的前景也日益显现。公司2014 年下半年正式面向公众推出的“生命银行卡”。涵盖细胞存储、基因检测及数据存储、免疫细胞治疗、基因治疗以及美容抗衰老的全龄化、个性化一站式高科技细胞医疗解决方案等。干细胞治疗：研发实力雄厚，抗肝纤维化新药潜力巨大。公司拥有雄厚的研发实力，所承担的国家级干细胞项目为全国之首，其中国家自然科学基金项目“脐带间充质干细胞软骨分化在修复关节软骨缺损中的应用研究”曾获得国家自主知识发明专利三项，申请并获得受理其它干细胞技术专利八项。图17 中源协和干细胞储存种类表10 中源协和干细胞业务规划基因检测：借势已有新生儿渠道，布局成人基因检测。公司拥有30万新生儿干细胞存储量，可以借助已有渠道做新生儿天赋基因检测、罕见遗传病筛查，未来可能拓展到新生儿相关的产前检测、唐氏筛查、新生儿耳聋、孕妇糖尿病、孕妇高血压业务，以及成人自身免疫及炎症类疾病相关基因检测、成人心脑血管及内分泌类疾病相关基因检测、成人肿瘤风险评估基因检测、成人常见疾病风险预测等业务。抗衰老与美容护肤： 1）女士用护肤妆品，公司首创含有富含21种细胞因子的干细胞化妆品，整体对皮肤修复作用更好，消炎祛痘祛皱；2）孕妇婴幼儿产品，主要强调安全性，完全是食品来源，无香精无色素，非干细胞类。3）公司充分发挥干细胞领域的优势，利用多项自主研发的专利技术，布局人源细胞因子作为特装类产品新原料的申报工作。干细胞90%以上的作用是细胞因子的作用，其产生的21种细胞因子（包括KGF，EGF，bEGF，NGF，VEGF，HGF，EPO，GM-CDF，抗炎性因子，趋化因子，小分子生物活性多肽，原生态透明质酸，原生态核酸等成分）可以从细胞层面对皮肤进行修复。然而，如果人源细胞因子按照药品来申报需要漫长时间，所以通过化妆品原料来申报，2012年欧洲批了化妆品添加人源因子类似物（如DIOR小蓝瓶在使用）。（2）赛莱拉广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司成立于2009 年7 月7 日。公司以抗衰老化妆品的研发、生产和销售为重心，提供中高端抗衰老化妆品和大众抗衰老化妆品等系列产品，同时注重干细胞产业的发展和应用，已经成为广东省赛莱拉-暨南干细胞研究与储存院士工作站的承担单位，初步形成了干细胞关键技术的储备及产业布局。2015 年上半年公司收入和净利润为3669.24 万元和802.65 万元，同比增长50.97%和97.39%。公司业务：抗衰老化妆品销售贡献主要营业收入。按照目标客户不同，公司产品主要可分为中高端抗衰老化妆品及大众抗衰老化妆品两大类别。中高端抗衰老化妆品主要销往全国多省市专业美容院，主要包括“赛斯兰黛”和“赛莱拉”两大品牌，用于多方位修护皮肤组织。大众抗衰老化妆品以客户日常抗衰老护肤需求为导向，满足眼部、面部和身体等多个日常生活类肌肤美护项目，品类多样。2015 年上半年，公司抗衰老化妆品销售业务收入为2117.57 万元，占公司营业总收入的57.71%。图18 赛莱拉商业模式作为国家“高新技术企业”，赛莱拉打造的干细胞研发平台居于国内领先地位。公司是目前国内同行业极少数同时拥有“广东省赛莱拉-暨南干细胞研究与储存院士工作站”和“国家人力资源和社会保障部博士后科研工作站”的企业，且拥有“基因工程药物国家工程研究中心产业基地”、“（赛莱拉-暨南大学）干细胞抗衰老与健康研究联合实验室”和“广东（赛莱拉）生物医用材料研发及生物性能检测工程实验室”等产学研平台，先后承担或参与“人干细胞生长因子生产及其在医学美容方向的应用研究”、“大规模脂肪间充质干细胞制备与检定”等多个省市级科研项目。公司目前已掌握“复合小分子肽冻干制剂的制备和应用”、“具有靶向缓释能力的脂质体技术在化妆品配方中的应用”、“具有免疫功能的人参寡糖的推广应用”和“具有抗衰老作用的植物提取物的组合物脂质体包裹和应用”四项关键技术。其中，“复合小分子肽冻干制剂的制备和应用”技术及其冻干、纯化、浓缩等工艺流程是公司在研发干细胞相关技术过程中掌握的技术之一，并据此探索且逐步实现基于基因工程技术的抗衰老化妆品的开发和应用；其他3 项技术是子公司在抗衰老化妆品研发、生产过程中积累的成熟技术。目前赛莱拉已拥有“人干细胞生长因子在化妆品中的应用”、“人胎盘干细胞提取物冻干粉及其制备方法与应用”、“核苷二磷酸激酶A 氧化还原异构体”3 项国家发明专利，并有“人干细胞生长因子脂质体及其制备方法与应用”、“促进脂质体包裹的干细胞生长因子透皮吸收的装置和应用”、“人脂肪间充质干细胞提取物及其冻干粉和应用”等多项发明专利申请，这些发明专利和关键技术的掌握，为公司未来的业务发展储备了战略性技术。胎盘间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）分离技术。在机体正常的组织损伤修复过程中，MSC 是一种重要的参与组织再生的细胞库。在组织损伤引起的特殊信号作用下，MSC 迁移到受损部位，在局部聚集增殖，依据不同的损伤信号沿着不同途径分化。因此，MSC 是一种实用的组织修复种子细胞。赛莱拉拥有独特的分离技术，可将高纯度与高活性的MSC 从分娩后胎盘的羊膜层中分离出来，并且可以利用特异性的表面抗原进行筛选分拣出有着特定功能的亚细胞克隆加以存储，并有针对性的采用不同的亚克隆细胞，以达到最佳的治疗效果。细胞重编程与定向分化技术。细胞重编程技术能够将成体细胞逆转为具有多能分化潜力（Pluripotent）的干细胞（iPSC），iPSC 在未来的细胞治疗以及抗衰老方面有着极大地应用价值和潜力。赛莱拉拥有国内最为先进的重编程技术，能够在不影响细胞基因组的情况之下，利用细胞浆质粒、mRNA 等新型技术，将存储的MSC 高效安全地重编程为iPSC，并为顾客加以保存。此外，赛莱拉还拥有干细胞定向分化技术，能够高效的将iPSC 定向分化为心肌细胞、神经元细胞、肝脏细胞等。表11 目前赛莱拉已实现产品应用的主要技术干细胞储存产业毛利率高达80%图19 可比公司毛利率脐带血干细胞储存和其他干细胞储存的毛利率较高。该行业的成本主要由细胞采集、检测、提取、储存等环节的直接成本构成。从下图可以看出，同行业可比公司之间不存在显著差异，毛利率均处于合理水平即80%左右，业内认为仍有提升空间。其中，中源协和、博雅干细胞毛利率改善明显，有助于业绩提升。截至2015年9月30日，CO 集团拥有的脐带血造血干细胞储存共515706份；截至2015年9月30日，齐鲁干细胞拥有的脐带血造血干细胞约177000份；截至2015年6月30日，博雅干细胞新生儿干细胞存储份数为16085份；截至2015年6月30日，我们预计中源协和干细胞储存业务共计33万余份。图20 干细胞储存数量(份)：CO协和齐鲁 博雅图21 赛莱拉战略性技术储备图22 赛莱拉近年营业收入（单位：百万元）图23 赛莱拉近年净利润（单位：百万元）图24 赛莱拉近年毛利率和净利率（3）南京新百：收购CO集团、齐鲁干细胞CO 集团是一家以脐带血造血干细胞储存为主营业务的生命科技企业，CO集团在北京、广东和浙江提供脐南京新百2016带血储存业务，为中国最大的专业脐带血储存机构。2016年1 月8 日公告：公司发行股份及募集配套资金用于购买金卫医疗BVI 所持的CO 集团65.4%股权，标的对价为57.64 亿元。并计划在CO集团私有化完成后，继续收购全部剩余股权。表12 CO集团目前覆盖医院情况表13 CO集团成立至今脐带血出库情况未来CO可能的延伸方向包括：1）扩张脐带血自体库范围；2）拓展间充质干细胞存储业务；3）利用渠道优势，开展产前诊断业务；4）申报干细胞治疗药物。2015 年12 月29 日，南京新百公告拟收购齐鲁干细胞76%股权，交易作价34.2亿元。若加上收购CO集团完成后所持有的24%股权，齐鲁干细胞将成为南京新百全资子公司。截至2016年1月，齐鲁干细胞管理的自体库中共存储155000 例脐血，公共库中共存储22000 例脐血。CO 集团：中国规模最大脐血库运营企业CO 集团是中国运营最早、规模最大的脐血库运营企业。CO 集团旗下脐血库采取合作模式运营，医疗机构提供技术，CO 集团提供资金。CO 集团是国内唯一一家获得多地运营牌照企业，在北京、广东、浙江享有独家运营权，并持有山东脐血库运营企业齐鲁干细胞24%股权。此外，CO 集团通过投资境外脐血库运营机构Cordlife Group（持股9.84%），将用户群体扩大到印度、菲律宾、印度尼西亚等亚洲其他地区。图25 CO集团收入（百万元）及增速图26 CO集团净利润（百万元）及增速图27 CO集团盈利能力（4）新日恒力：收购博雅干细胞80%股权2015年11月，新日恒力发布公告，拟以现金15.66亿元收购许晓椿、北京明润、杭州茂信、西藏福茂、杨利娟、王建荣合计持有的博雅干细胞80%股权。博雅干细胞是目前国内唯一通过国际AABB标准、世界卫生组织NRL标准和美国病理学会CAP标准三大认证的干细胞企业。全球独家采用PlacentaProTM MSC干细胞全自动分离系统，拥有全世界目前在建的最大综合性干细胞库。大股东许晓椿承诺：博雅干细胞2015 -2018年净利润分别为3000万元、5000万元、8000万元、14000万元。表14 博雅干细胞储存数量（份）（5）北科生物北科生物干细胞技术国际领先。北科生物2005年7月创立，2006年即登上美国Business Weekly的封面，“寻找干细胞科研的前沿，不在剑桥，不在斯坦福，不在新加坡，在中国深圳”，文章的导语是对北科干细胞技术在全球地位的极佳阐述。世界70多个国家和地区的疑难疾病患者曾专程奔赴深圳接受北科生物的干细胞治疗，美国国家电视台等国外媒体曾报道北科干细胞技术令失明儿童重见光明的案例。北科生物拥有先进的商业模式，建立了亚洲最大的综合性干细胞库群。北科生物在深圳、江苏、安徽、辽宁、印度建成了区域性中心实验室及干细胞库，北科生物通过向国内外医疗机构各提供细胞治疗临床转化研究技术支持盈利，积累