西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌一线

西妥昔单抗联合卡培他滨在东亚人群mCRC的应用探讨 讨论背景 西妥昔单抗联合5 Fu为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据COIN研究失败XELOX 西妥昔单抗组因毒性减量氟尿嘧啶类药物毒性具有地域差异代谢酶的基因多态性西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群的可行性探讨 内容提要 西妥昔单抗联合卡培他滨的研究疗效安全性氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异代谢酶的基因多态性讨论总结 一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORR wt wt wt wt 一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS TTP wt wt wt TTP TTP TTP TTP 一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OS wt wt 二线西妥昔单抗联合CAPOX XELOX的疗效 1 SouglakosJetal AnnOncol 2007Feb 18 2 305 10 2 GrotheWetal 2005ASCOabs 36693 PetrovicZetal 2008ESMOabs 391P 西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性 XELOXCAPOX XELIRICAPIRI CAP单药 SAKK41 04 研究设计 多中心II期研究 主要终点ORR 预期至少15 差异 次要终点TTFTTPOS安全性 XELOX 奥沙利铂130mg m2 d d1 q3w卡培他滨1000mg m2 bid po 连续给药2周歇一周治疗最多6周期 剂量强度 卡培他滨1964mg m2vs 1914mg m2奥沙利铂129mg m2vs 127mg m2 BornerMetal AnnOncol 2008Jul 19 7 1288 92 SAKK41 04 研究结果 结论 XELOX联合西妥昔单抗提高了ORR TTF TTP和OS两组毒性相似西妥昔单抗只增加了皮肤毒性 且没有患者因此停药西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性 BornerMetal AnnOncol 2008Jul 19 7 1288 92 主要终点KRAS野生型患者的OS COIN研究 研究设计 MaughanT etal ECCO ESMO2009 AbstractNo 6LBA OxMdG 2周FA175mgIV 奥沙利铂85mg m22小时以上 5 FU400mg m2IV推注 5 FU2400mg m2连续输注超过46小时 mFOLFOX XELOX 每3周奥沙利铂130mg m2静脉滴注2小时 卡培他滨1000mg m2bd口服两周 因毒性反应剂量降至850mg m2 次要终点KRAS突变型患者的OS KRAS NRAS BRAF野生型或任何突变型患者的OSPFS总有效率生活质量健康经济评估 COIN 亚组分析 MaughanT etal Lancet2011 377 2103 2114 COIN研究 化疗剂量不对称的减量 治疗组间剂量减少显著不均衡1两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接受XELOX治疗的时间长1个月 P 0 001 2 1Adamsetal BJC2009 100 251 258 2MaughanT etal ASCOGI2010AbstractNo 124 奥沙利铂剂量减少 任何 卡培他滨剂量减少 爱必妥剂量减少 剂量强度的变化 P 0 001 P 0 001 P 0 001 奥沙利铂剂量减少 任何 5 FU剂量减少 爱必妥剂量减少 P 0 21 P 0 73 P 0 29 剂量强度的变化 25 20 15 10 5 0 XELOX XELOX 爱必妥 25 20 15 10 5 0 OxMdG OxMdG 爱必妥 西妥昔单抗联合卡培他滨小结 西妥昔单抗联合卡培他滨治疗mCRC的疗效一线治疗mCRC的ORR主要分布在40 70 之间 KRAS野生型患者更高PFS和OS在数值上与西妥昔单抗 FOLFOX FOLFIRI接近二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性主要3 4级毒性是腹泻 HFS和皮疹不同研究的发生率不同随机对照研究的提示COIN研究的失败与两组不对称减量有关SAKK研究提示在两组剂量强度相当的情况下 西妥昔单抗提高疗效 卡培他滨剂量的市场调研 卡培他滨使用剂量存在地区差异北美患者剂量最低 HallerDGetal JCO2008 26 2118 2123 氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异 3项III期研究的回顾性分析SO14796 SO14695 NO16968 5 FU LVvs 卡培他滨 XELOX 美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现 不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关 HallerDGetal JCO2008 26 2118 2123 氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异 HallerDGetal JCO2008 26 2118 2123 3 4级毒性 胃肠道毒性 严重AE 中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高 东亚患者最低 存在显著的地域差异 ROW 除美国和东亚外的世界其他地区 氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异 原因探讨基因多态性TS酶 MTHFR生理或病理状态文化差异饮食习惯叶酸摄入临床试验方法差异 氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性 DPYD TS 胸苷酸合成酶 MTHFR都是5 FU和卡培他滨代谢过程中的关键酶多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关 LoganayagamAetal BrJCancer 2013Jun25 108 12 2505 15 TS基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性 1 AfzalSetal ClinCancerRes 2011Jun1 17 11 3822 9 2 LoganayagamAetal BrJCancer 2013Jun25 108 12 2505 15 3 LargillierRetal ClinCancerRes 2006Sep15 12 18 5496 502 4 SchwabMetal JClinOncol 2008May1 26 13 2131 8 5 WeekesCetal InvestNewDrugs 2011Oct 29 5 1057 65 6 PullarkatSTetal PharmacogenomicsJ 2001 1 1 65 70 TS酶5 端28bp重复序列 TSVNTR 与毒性相关 携带3 3的患者毒性最低 TS基因多态性的人种分布 亚洲患者TSVNTR3 3比例最高 可能是耐受性好的主要原因 MarshSetal ClinColorectalCancer 2001Nov 1 3 175 8 discussion179 81 FLEET研究 日本的多中心II期研究FOLFOX XELOX 西妥昔单抗一线治疗KRAS BRAF野生型mCRC研究结果139例患者 62例野生型入组3 4级毒性粒细胞减少25 8 皮肤毒性9 7 结论XELOX联合西妥昔单抗用于亚