直击哮喘本质 ICS+LABA是中重度哮喘首选控制药物(审批).ppt

直击哮喘本质 ICS LABA是中重度成年哮喘 首选 控制药物 审批编号 399 397 022有效期至 08 11 2015 GINA二十年 确立ICS LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位ICS LABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的药理基础ICS LABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的证据基础 主要内容 GINA二十年 引领哮喘管理理念不断进步 19952002200620102014 GINA指南首次公布1 GINA指南首次基于证据更新 全面描述了哮喘的炎症机制 提出哮喘是可控制的 推荐ICS是最有效的控制药物2 GINA指南推荐基于哮喘控制水平进行阶梯治疗 明确推荐中重度哮喘使用ICS LABA治疗3 明确提出哮喘作为一种慢性疾病的管理目标 实现哮喘当前控制和降低未来风险4 进一步强调哮喘治疗目标 确立了ICS LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药地位1 GINA2014revisedGINA2002revisedGINA2006revisedGINA2010update 阶梯1 阶梯2 阶梯3 阶梯4 阶梯5 既往的GINA指南 ICS LABA是中重度哮喘一线控制药物 但未明确是首选 GINA2013update 如因症状控制不佳考虑升级治疗 首先需要检查吸入技术 依从性 并且确认症状因哮喘而起 STEP4 STEP5 STEP3 低剂量ICS LABA 中等 高剂量ICS LABA GINA2014 明确ICS LABA在中重度成年哮喘控制药物中的首选地位 其他药物如白三烯调节剂等为二线治疗选择 GINA2014revised 该推荐适用于成人 青少年和 6岁儿童 对于6 11岁儿童 不推荐使用茶碱 且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS 对于被处方低剂量布地奈德 福莫特罗或低剂量倍氯米松 福莫特罗作为维持缓解治疗的患者 低剂量ICS 福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持 缓解疗法 具体请详见产品说明书 指南明确 首选 控制药物的目的 帮助更多哮喘患者获得最佳治疗选择 明确首选药物 是基于人群水平的药物选择 旨在为大多数患者提供唯一最佳选择 对于每一治疗阶梯 首选 控制药物的推荐 为控制症状和降低未来风险提供了最佳获益风险比 见第41页 Population levelmedicationchoices e g fornationalformulariesormanagedcareorganizations Theseaimtorepresentthebestoptionformostpatientsinthepopulation Foreachtreatmentstep a preferred controllermedicationisrecommendedthatprovidesthebestbenefittoriskratio includingcost forbothsymptomcontrolandriskreduction GINA2014revised GINA二十年 确立ICS LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位ICS LABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的药理基础ICS LABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的证据基础 主要内容 哮喘患者气道的两个重要病理特征 炎症和平滑肌痉挛 炎症和水肿 平滑肌收缩 气道狭窄 腺体分泌增加 GINA2002revised p56 哮喘气道炎症的级联反应 DavidE etal 药理学原理 人民卫生出版社2009年版第716页H P RANG etal RANGANDDALE sPHARMACOLOGY 北京大学医学出版社 2010年版第218页 ICS逐个击破气道炎症各环节 ICS作用靶点 DavidE etal 药理学原理 人民卫生出版社2009年版第716页H P RANG etal RANGANDDALE sPHARMACOLOGY 北京大学医学出版社 2010年版第218页 ICS作用靶点 LTRA仅作用于哮喘炎症级联反应终末端 LTRA作用靶点 LTRA作用 DavidE etal 药理学原理 人民卫生出版社2009年版第716页H P RANG etal RANGANDDALE sPHARMACOLOGY 北京大学医学出版社 2010年版第218页 动物实验证实 布地奈德的抗炎作用显著优于白三烯拮抗剂 随机对照研究 96只雄性小鼠分为哮喘组 布地奈德组 孟鲁斯特组和生理盐水对照组 每组24只 评估指标 免疫组化标记白介素 6 IL 6 在肺组织的分布 Image Proplus图像分析系统分析IL 6的灰度值 第3周各组 IL 6 表达的免疫组化结果 灰度值 IL 6水平越高 标本颜色越深 灰度值越小 与对照组相比P 0 05 与哮喘组相比P 0 05 与布地奈德相比P 0 05 灰度值 尤海章等 吸入性糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂对哮喘小鼠肺组织IL 6表达的影响 江苏医药 2011 37 24 2893 2895 ICS LABA联合治疗具有协同作用 2 受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素可以增加 2 受体表达糖皮质激素可以预防因长期使用 2 受体激动剂而产生的受体下调 BarnesPJ etal EurRespirJ2002 19 1 182 191 ICS LABA ICS 如布地奈德 LABA 如福莫特罗 糖皮质激素受体 抗炎作用 支气管扩张 75 CXCL8release CXCL10release 0 100 125 F8 F7 B9F7 B8F7 75 50 25 B8F8 B9F8 B8 0 100 125 75 50 25 VEGF8release 0 100 125 50 25 B9 F8 F7 B9F7 B8F7 B8F8 B9F8 B8 B9 F8 F7 B9F7 B8F7 B8F8 B9F8 B8 B9 CXCL8 CXCL10 VEGF P 0 001 P 0 01 与阳性对照 鼻病毒感染细胞相比 P 0 05 P 0 01 P 0 001 P 0 0001 vs 布地奈德单药 P 0 05 P 0 01 P 0 001 P 0 0001 vs 福莫特罗单药 布地奈德 福莫特罗联合使用对趋化因子CCL5 CXCL8 CXCL10和血管内皮生长因子 VEGF 的抑制具有协同作用 较单药显著抑制这些炎症因子的释放 体外实验显示 布地奈德 福莫特罗联合使用较单药可显著抑制炎性因子和气道重构因子 SkevakiCL etal ClinExpAllergy2009 39 1700 1710 B8 9 布地奈德10 8Mol 10 9MolF7 8 福莫特罗10 7Mol 10 8Mol 布地奈德单药 福莫特罗单药 布地奈德 福莫特罗联合 体外研究 使用正常的和鼻病毒感染 与哮喘相关 的人支气管上皮细胞 评估不同浓度的布地奈德和福莫特罗单药及不同浓度的两药联合治疗对趋化因子CCL5 CXCL10 CXCL8 IL 6和重构相关因子如血管内皮生长因子 VEGF 的影响 ICS LABA 一石二鸟直击哮喘气道的两个重要病理特征 ICS 抗炎2 LABA 扩张支气管2 GINA2002revised BarnesPJ etal EurRespirJ2002 19 1 182 191 协同作用2 GINA二十年 确立ICS LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位ICS LABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的药理基础ICS LABA作为中重度成年哮喘首选控制药物的证据基础 主要内容 首先需要明确 白三烯受体拮抗剂等非ICS类药物不能替代ICS GINA2014revised 2012Cochrane 评估白三烯受体拮抗剂vsICS的疗效 回顾56项研究 共10 005例成人和3 333例儿童轻中度哮喘患者 研究时间4 52周主要疗效指标 至少1次需系统激素治疗的哮喘急性发作的患者例数 ChauhanBF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2012 Issue5 Art No CD002314 DOI 10 1002 14651858 CD002314 pub3 ICS较白三烯受体拮抗剂与更低的急性发作风险相关 1 至少1次需系统激素治疗的哮喘急性发作的患者 单用LTRAvs单用ICS 51 2 至少1次需住院治疗的哮喘急性发作的患者 233 ChauhanBF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2012 Issue5 Art No CD002314 DOI 10 1002 14651858 CD002314 pub3 ICS较白三烯受体拮抗剂与更好的肺功能改善相关 3 随访4 8周FEV1自基线的改变 L 0 12 0 15 0 08 4 随访12 16周FEV1自基线的改变 L 0 12 0 20 0 04 单用LTRAvs单用ICS 5 随访24 26周FEV1自基线的改变 L 0 13 0 22 0 04 6 随访36 52周FEV1自基线的改变 L 0 03 0 07 0 00 7 任意随访时间的FEV1自基线的改变 L 0 11 0 14 0 08 ChauhanBF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2012 Issue5 Art No CD002314 DOI 10 1002 14651858 CD002314 pub3 当单独用作哮喘的控制药物时 白三烯受体拮抗剂的效果弱于低剂量的ICS 而且 对于正在应用ICS治疗的患者 用白三烯受体拮抗剂替代ICS会存在哮喘控制不佳的风险 GINA2014附录第32页 基于2012Cochrane等大量证据 指南明确白三烯受体拮抗剂不能替代ICS GINA2014revised GINA2014对白三烯受体拮抗剂的明确定位 白三烯受体拮抗剂 LTRA 的疗效不如ICS 证据水平A LTRA可用于 证据等级B 部分不能或不愿使用ICS的患者存在不可耐受的ICS副作用的患者同时合并过敏性鼻炎的患者 Leukotrienereceptorantagonists LTRA arelesseffectivethanICS EvidenceA TheymaybeappropriateforinitialcontrollertreatmentforsomepatientswhoareunableorunwillingtouseICS forpatientswhoexperienceintolerableside effectsfromICS orforpatientswithconcomitantallergicrhinitis EvidenceB GINA2014revised 中重度哮喘患者使用ICS联用LABA or联用白三烯受体拮抗剂 1997年 里程碑FACET研究横空出世 ICS LABA协同作用一小步 哮喘控制一大步 PauwelsRetal NEnglJMed1997 337 1405 11 随机 双盲 平行组研究 入选852例哮喘患者 随机给予如下治疗 1 布地奈德100 g 安慰剂bid 2 布地奈德100 g 福莫特罗12 gbid 3 布地奈德400 g 安慰剂bid 2 布地奈德400 g 福莫特罗12 gbid 随访1年 主要终点 严重或轻度哮喘急性发作率 患者 年 2014最新Cochrane数据回顾性分析 评估ICS LABAvs ICS LTRA的疗效 回顾18项RCT研究 共7208例常规ICS治疗哮喘控制不良的患者 其中16项入选成人和青少年患者 n 6872 2项入选6 17岁儿童 n 336 评估ICS基础上加用LABA与加用白三烯受体拮抗剂 LTRA 相比的疗效和安全性 主要终点 需全身激素治疗的哮喘急性发作风险 ChauhanBF DucharmeFM CochraneDatabaseofSystematicReviews2014 Issue1 Art No CD003137 DOI 10 1002 14651858 CD003137 pub5 ICS LABA较ICS LTRA与需全身激素治疗的哮喘发作风险降低显著相关 ChauhanBF DucharmeFM CochraneDatabaseofSystematicReviews2014 Issue1 Art No CD003137 DOI 10 1002 14651858 CD003137 pub5 13 P 0 03 ICS LABA较ICS LTRA与多项次要研究终点的改善相关 ICS LABA较ICS LTRA显著改善了多项次要研究终点 包括肺功能哮喘症状缓解药使用生活质量ICS LABA较ICS LTRA因任意原因停药的风险更低 RR0 84 95 CI0 74to0 96 ChauhanBF DucharmeFM CochraneDatabaseofSystematicReviews2014 Issue1 Art No CD003137 DOI 10 1002 14651858 CD003137 pub5 2013真实世界研究 ICS LABAvs ICS LTRA 目的 比较真实世界中 ICS LABAvs ICS LTRA 白三烯抗剂 作为升级治疗的依从性 预后和治疗花费使用1997 2007年间英国哥伦比亚 加拿大的管理数据库 入选12 45岁ICS单药治疗一段时间后 接受ICS LABA n 1032 或ICS LTRA n 1032 升级治疗的哮喘患者 使用2种分析方法评估预后 意向分析 ITT 用于固定治疗期2年后 不间断治疗分析 uninterruptedtreatmentanalysis 用于尽可能长的持续药物治疗者 SadatsafaviM etal JAllergyClinImmunol2013 132 63 9 真实世界研究显示 ICS LABA较ICS LTRA与更好的依从性相关 主要依从性终点 治疗天数比例 PDC proportionofdayscovered P 0 001 治疗天数比例 SadatsafaviM etal JAllergyClinImmunol2013 132 63 9 ICS LABA较ICS LTRA与更低的因哮喘门诊就诊 加用哮喘药物及使用SABA的患者比例相关 患者百分比 P 0 01 ITT分析 P 0 01 P 0 01 SadatsafaviM etal JAllergyClinImmunol2013 132 63 9 2013真实世界研究 ICS LABA较ICS LTRA与更低的门诊年服务费相关 SadatsafaviM etal JAllergyClinImmunol2013 132 63 9 哮喘相关的门诊年服务费 门诊年服务花费 加拿大元 P 0 02 研究者评论 这是第一项使用临床管理数据库 综合调查两种升级治疗策略的依从性 哮喘预后及治疗花费的观察性研究 我们观察到 在真实临床中 ICS LABA治疗通常较ICS LTRA与更好的依从性相关 我们同时发现ICS LABA治疗较ICS LTRA与更好的哮喘预后相关 SadatsafaviM etal JAllergyClinImmunol2013 132 63 9 哮喘患者常常共患鼻炎 大部分哮喘患者 包括过敏性或非过敏性哮喘患者 并发鼻炎 10 40 的过敏性鼻炎患者存在哮喘鼻炎可导致哮喘症状加重 生活质量降低 有时会使哮喘控制不良 GINA2014revised 哮喘伴有过敏性鼻炎患者 局部使用糖皮质激素依然是首选 针对过敏性鼻炎的推荐 InpatientswithseasonalAR werecommendintranasalglucocorticosteroidsoveroralleukotrienereceptorantagonists strongrecommendation low qualityevidence 季节性过敏性鼻炎患者 推荐鼻内使用糖皮质激素优先于口服白三烯受体拮抗剂 强推荐 低质量证据 InadultswithpersistentAR wesuggestthatcliniciansdonotadministerandpatientsdonotuseoralleukotrienereceptorantagonists conditionalrecommendation high qualityevidence 成人持续AR患者 推荐医生不要处方且患者不要口服白三烯受拮抗剂 条件推荐 高质量证据 针对哮喘伴有过敏性鼻炎的推荐 InpatientswithARandasthma werecommendinhaledglucocorticosteroidsoveroralleukotrienereceptorantagonistsasasinglecontrollingmedicationforasthma strongrecommendation moderate qualityevidence 哮喘伴有过敏性鼻炎患者 使用一种控制药物时 推荐ICS优先于口服白三烯受体拮抗剂 强推荐 中等质量证据 注 鼻内糖皮质激素不用于治疗哮喘症状 但可用于哮喘合并鼻炎患者治疗鼻炎症状 AR 过敏性鼻炎 ARIA2010revised STEP4 STEP5 STEP3 低剂量ICS LABA 中等 高剂量ICS LABA GINA2014 明确ICS LABA在中重度成年哮喘控制药物的首选地位 GINA2014revised 该推荐适用于成人 青少年和 6岁儿童 对于6 11岁儿童 不推荐使用茶碱 且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS 对于被处方低剂量布地奈德 福莫特罗或低剂量倍氯米松 福莫特罗作为维持缓解治疗的患者 低剂量ICS 福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持 缓解疗法 具体请详见产品说明书 总结 GINA2014明确ICS LABA在中重度成年哮喘中的首选控制药物地位1药理基础 ICS直击哮喘炎症2 3ICS LABA联合使用具有协同作用4证据基础 ICS较白三烯受体拮抗剂更好控制哮喘5FACET证实 ICS LABA协同作用一小步 哮喘控制一大步6真实临床中 ICS LABA较ICS LTRA与更好的依从性和哮喘预后相关7 GINA2014revised DavidE etal 药理学原理 2009 人民卫生出版社H P RANG etal RANGANDDALE sPHARMACOLOGY 2010 北京大学医学出版社BarnesPJ etal EurRespirJ2002 19 1 182 191ChauhanBF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2012 Issue5 Art No CD002314 DOI 10 1002 14651858 CD002314 pub3 PauwelsRetal NEnglJMed1997 337 1405 11 SadatsafaviM etal JAllergyClinImmunol2013 132 63 9 布地奈德 福莫特罗简明处方资料 Symbicort V 3 2010 11 22布地奈德 福莫特罗简明处方资料 成分 本品为复方制剂 其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗 规格 1 80微克 4 5微克 吸 60吸 支 2 160微克 4 5微克 吸 60吸 支 适应症 1 哮喘本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效 2 受体激动剂的哮喘病人的常规治疗 注意 本品 80微克 4 5微克 吸 不适用于严重哮喘患者 2 慢性阻塞性肺病 慢阻肺 针对患有慢阻肺 FEV1 预计正常值的50 和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗 用法用量 1 哮喘对于本品 有两种使用方法 A 维持治疗 本品作为常规维持治疗 另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药 B 维持 缓解治疗 本品作为日常维持治疗 和按需缓解治疗 A 维持治疗成年人 18岁和18岁以上 160 4 5微克 吸或80 4 5微克 吸 1 2吸 次 一日2次 有些病人可能需要使用