6.合成抗菌药.ppt

人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物磺胺类药物甲氧苄啶硝基呋喃类 喹诺酮类药物是人工合成的含4 喹诺酮母核基本结构的抗菌药物 可选择性抑制细菌DNA回旋酶而产生抗菌作用 喹诺酮类药物 quinolones 第一代萘啶酸 1962 已弃用 第二代吡哌酸 1974 第三代 含 F 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 依诺沙星 氟罗沙星 洛美沙星 第四代克林沙星 加替沙星等 根据其临床应用先后及抗菌性能分为四代 体内过程 喹诺酮类药大多数口服吸收良好 生物利用度高 血药浓度较高 除诺氟沙星外 其余吸收率 80 在体内分布广 组织穿透力较强 在肺 扁桃体 肝 肾 胆囊 前列腺 皮肤软组织 关节 骨组织 牙髓 脑 氧氟 环丙 培氟 等组织中都能达到有效浓度 少数药物可在肝代谢 经胆汁 肠道排泄 大多数药物主要以原形经肾排泄 共同特点 1 抗菌作用 1 抗菌谱广 G G 细菌 厌氧菌 军团菌 衣原体 支原体 分枝杆菌 环丙 司帕等 2 作用机制独特 抑制DNA回旋酶 与其他抗菌药间无明显交叉耐药性 3 PAE较长2 给药途径广 口服 注射均可 3 生物利用度较高 通透性较好4 不良反应较小 第二代以吡哌酸为代表 临床用于敏感菌引起的泌尿道感染与肠道感染 抗菌作用 第三代 1 抑菌谱广G 菌 大肠 痢疾 伤寒 变形 产气杆 淋球 强 绿脓 环丙 氧氟 G 菌 金葡 链球 敏感分枝 环丙 氧氟 左氧氟 司帕 支原体 衣原体 立克次体敏感 2 机制 抑制细菌DNA回旋酶 干扰DNA复制而起到杀菌作用 细菌直径1 2 MDNA分子长度 1000 M后者需要高度扭转 形成超螺旋结构 装配在菌体内 回旋酶 DNA回旋酶 DNA回旋酶 ATP ADP 负超螺旋 正超螺旋 3 耐药性 随着第三代喹诺酮类广泛应用 其耐药菌株呈增长趋势 尤其金葡菌 肠球菌 大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等 本类药物与其他药物之间无明显交叉耐药性 但同类药物之间存在交叉耐药性 耐药机制主要是 染色体突变 DNA回旋酶基因突变 使药物失去作用靶点 细菌细胞膜通透性降低 阻碍药物进入细菌细胞内 细菌药物泵出系统主动将药物排除 临床应用 敏感菌感染 1 呼吸道感染 胃肠道感染 伤寒 副伤寒 细菌性肠炎 泌尿生殖道感染 淋病 皮肤软组织感染等 显效2 急慢骨髓炎 化脓性关节炎 首选可作为青霉素和头孢菌素治疗全身感染的替代药 不良反应 1 胃肠道反应常见食欲不振 腹部不适 消化不良 恶心 腹泻等 2 中枢神经系统兴奋症状 轻者可表现为失眠 头痛 眩晕 重者可出现精神异常 抽搐 惊厥等 常在剂量过大时产生 可能是药物阻断了GABA的A受体所致 癫痫患者禁用 3 皮肤反应和光敏反应皮肤反应以皮疹多见 也可见血管神经性水肿 皮肤瘙痒等 少数患者可出现光敏性皮炎 用药期间应避免日晒 过敏反应光敏性皮炎 尤为皮肤蓄积者 如洛美沙星 司帕沙星 4 其他可能引起骨关节病 动物实验 可致关节痛 儿童大剂量应用显示缺乏例证 孕妇 乳母 14岁以下儿童禁用 药物相互作用 1 抑制茶碱类 华法林 咖啡因的代谢 避免合用2 与非甾体抗炎药合用 CNS兴奋 惊厥的发生率 3 H2受体阻断药及Mg2 Al3 Ca2 Fe2 降低其生物利用度 避免同服 常用药物特点 吡哌酸 pipemidicacid PPA 吡哌酸主要对革兰阴性杆菌作用较强 口服易吸收 主要以原形经肾排泄 尿中药物浓度高 用于治疗泌尿道和肠道感染 吡哌酸片剂 0 25g 0 5g 口服 1 5 2 0g d 分2 4次服 诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸 第一个含 F 喹诺酮类 抗菌谱广 抗菌作用强 对革兰阳性和阴性菌包括铜绿假单胞菌均有良好抗菌活性 口服生物利用度偏低 F为35 45 血浓度较低 但尿 肠道药物浓度高 主用于肠道 尿路感染和淋病 亦可用于呼吸道皮肤软组织 眼科感染 但疗效一般诺氟沙星片剂 0 1g 口服 0 4g 次 2 d 静脉滴注 200mg 次 2 3 d 环丙沙星 Ciprofloxacin 环丙沙星抗菌谱广 体外抗菌活性强 对耐药铜绿假单胞菌 耐药金葡菌 流感杆菌 军团菌等作用强 一些对氨基苷类 第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感 对厌氧菌多数无效 口服吸收不完全 生物利用度为38 60 可静脉滴注给药 临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道 泌尿道 消化道 骨关节 腹腔及皮肤软组织等感染 环丙沙星片剂 0 1g 0 2g 0 3g 口服 0 5g 次 1 2 d 注射剂 100mg 50ml 200mg 100ml 静脉滴注 100 200mg 次 2 d 氧氟沙星 Ofloxacin 氟嗪酸 抗菌活性强 对革兰阳性菌 革兰阴性菌均有较强作用 包括铜绿假单胞菌 耐药金葡菌 厌氧菌 伤寒沙门菌属等 对肺炎支原体及结核分枝杆菌也有一定抗菌活性 口服吸收迅速完全 生物利用度高 主要经肾排泄 胆汁中药物浓度约为血药浓度的7倍左右 可用于呼吸道 消化道 泌尿生殖道 皮肤和软组织 耳鼻喉 眼科感染等 也可与其他药物合用于治疗结核病 氧氟沙星片剂 0 1g 0 2g 注射剂 0 1g 0 2g 0 3g 口服 0 3g 次 2 d 静脉滴注 200mg 次 2 3 d 左氧氟沙星 Levofloxacin 可乐必妥 1 为氧氟沙星的左旋体2 抗菌谱同氧氟 作用强 为氧氟沙星 消旋体 的2倍3 口服生物利用度高 对包括厌氧菌在内的革兰阳性 阴性菌具有强大杀菌作用 对各种急慢性感染 难治性感染有较好疗效 不良反应少左氧氟沙星片剂 0 1g 口服 0 1g 次 3 d 洛美沙星 Lomefloxacin 特点 1 口服吸收好 生物利用度高90 100 2 体内分布广 t1 2长 存在PAE 1次 d3 抗菌谱广 体内抗菌活性高于诺氟沙星和氧氟沙星 临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道 泌尿道 消化道 皮肤软组织和骨组织感染4 光敏反应发生率较高洛美沙星片剂 0 4g 口服 0 4g 次 1 2 d 氟罗沙星 Fleroxacin 多氟沙星 特点 1 生物利用度高 近100 2 t1 2长 1次 d3 抗菌谱广 体内抗菌活性强 氧氟 环丙 临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道 泌尿生殖道 妇科 外科的感染性疾病抗菌谱广 除一般敏感菌外 对厌氧菌 支 衣原体强氟罗沙星胶囊剂 0 2g 0 4g 口服 0 4g 次 1 d 司帕沙星 Sparfloxacin 司氟沙星 特点 1 抗菌活性及抗菌谱 1 对G 菌作用强 葡萄球 链球 环丙 2 对支原体 衣原体强 TB分支杆菌有效2 t1 2长 1次 d3 应用可用于敏感菌所致呼吸道 泌尿生殖道和皮肤软组织感染 也可用于骨髓炎和关节炎等4 不良反应光敏性皮炎司氟沙星胶囊剂 0 1g 口服 0 1 0 3g 次 1 d 小儿慎用喹诺酮类药物喹诺酮类药物已成为临床重要的一类抗感染药物 广泛用于治疗泌尿生殖系统感染 肠道感染与呼吸系统感染等疾病的治疗 但儿童 特别是婴幼儿则应慎用这类药物 有关临床前毒理试验显示 喹诺酮类药物对多种幼龄动物负重关节的软骨有损伤作用 例如按100mg kg d 给幼犬口服诺氟沙星时发现 它的软骨部分药物消除很慢 关节活动有暂时性障碍 3 4月龄和8月龄的幼犬用80mg kg d 的氧氟沙星后 关节软骨组织出现糜烂 水泡样变性 喹诺酮的软骨毒性与年龄 用药剂量相关 即年龄越小 用药后出现关节损伤表现越快 越重 剂量越大 软骨毒性发生率越高 有些喹诺酮类药物使用说明书中写明儿童禁用 虽然动物实验所用喹诺酮药物的剂量均远高于儿童常规用量 且关节损伤的发生与实验动物种类也有关 但大多数专家仍主张对16岁以下的儿童 特别是骨骼处于生长期的婴幼儿宜谨慎应用这类药物 以免发生骨 关节病变及骨生成受阻所致矮小等情况 使用时必需严格掌握适应证 剂量不应超过10 15mg kg d 疗程一般不超过7天 并注意观察药物的毒副作用 磺胺类药 磺胺类药的基本结构是对氨基苯磺酰胺 简称磺胺 优点 1 抗菌谱较广2 某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 3 使用方便 口服制剂 性质稳定 价格低廉 缺点 1 不良反应较多 肾损害 过敏2 抗菌活性不高 易耐药且存在交叉耐药性 体内过程 用于全身感染的磺胺药 口服易吸收 体内分布广泛 血浆蛋白结合率为25 95 血浆蛋白结合率低的药物 SD45 易透过血 脑屏障 脑脊液中浓度高 血浓度的70 左右 主要在肝脏进行乙酰化代谢 经肾排泄 磺胺药及其乙酰化产物在碱性尿液中溶解度高 在酸性尿液中易析出结晶 引起肾脏损害 乙酰化物的溶解度低于原形药物 抗菌谱 较广 多数G G 菌 敏感 溶血性链球菌 肺炎链球菌 脑膜炎奈瑟菌 淋球菌 鼠疫杆菌 链霉素首选 次敏 G 杆菌 大肠 痢疾 变形 肺炎 布鲁 流感 伤寒 SMZ 绿脓 SML SD Ag 沙眼衣原体 疟原虫及放线菌也有抑制作用无效 G 杆菌 立克次体 支原体 螺旋体 病毒 选择性 SD 脑膜炎球菌SMZ 伤寒SML SD Ag 绿脓 作用原理抑制二氢叶酸合成酶抑制核酸 蛋白质合成对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸 必须利用对氨苯甲酸 PABA 二氢蝶啶和谷氨酸 在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸 再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸 四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体 参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成 磺胺药的结构和PABA相似 可与PABA竞争二氢叶酸合成酶 阻碍二氢叶酸的合成 从而影响核酸的生成 抑制细菌生长繁殖 解释 根据作用原理 1 酶提高识别力 与磺胺亲和力 2 细菌改变代谢途径 自身制造PABA 增加酶量 利用外源叶酸等 1 抗菌谱广 2 毒性低 3 首剂加倍 4 耐药性 交叉 多数细菌有PABA途径 人体靠外源叶酸 不能自己合成 亲和力低5000 25000倍 同一机制 PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力远远高于磺胺药 在应用磺胺药时应注意首剂加倍 保证足够的剂量和疗程 注意伤口清创排脓 不与能够产生PABA的局麻药普鲁卡因合用 细菌对磺胺药易产生耐药性 尤其在剂量不足 疗程不当的情况下更易产生 磺胺药之间有交叉耐药性 与甲氧苄啶合用可延缓耐药性的产生 分类 1 用于全身感染的磺胺 易吸收 短效 t1 2 10h 中效 t1 2 10 24h 长效 t1 2 24h 2 用于肠道感染的磺胺 难吸收 3 外用磺胺 磺胺异噁唑 SIZ 4次 d 2次 d 磺胺嘧啶 SD 磺胺甲噁唑 SMZ 磺胺多辛 SDM 1次 3 7d 柳氮磺吡啶 SASP 磺胺米隆 SML 磺胺醋酰 SA 磺胺嘧啶银 SD Ag 临床应用 1 流脑首选SD PN G次选氯霉素 第二 三代头孢菌素2 呼吸道感染选用中 短效如SD SMZ TMP3 尿路感染SIZ SMZ TMP 4 肠道感染溃疡性结肠炎 SASP肠炎 菌痢 SMZ TMP伤寒 SMZ TMP5 外用 1 创面感染 化脓 绿脓 烧伤SML SD Ag 后者强 刺激性小 兼有收敛作用 2 眼部感染SA 不良反应 1 肾损害 磺胺药及其乙酰化产物在尿液中溶解度较低 尤其在酸性尿液中溶解度更低 易在肾小管中析出结晶 损伤肾小管 可出现结晶尿 血尿 管型尿 尿痛和尿闭等症状 因此 服用SD或SMZ时应多饮水 大于1 5L d 并加服等量碳酸氢钠 应定期检查尿液 失水 休克 老年人和肾功能不全者应慎用或禁用 2 过敏反应 以皮疹 固定型药疹和药热较常见 偶见剥脱性皮炎 严重者可致死 本类药之间有交叉过敏反应 有过敏史者禁用 呋塞米同样 3 造血系统 长期用药可抑制骨髓造血功能 致粒细胞及血小板减少 再障 用药期间应定期检查血象 G 6 PD缺乏者易引起溶血性贫血4 消化系统 恶心 呕吐 饭后服减轻 5 神经系统 少数患者出现头晕 头痛 乏力 精神不振等表现 用药期间不宜高空作业和驾驶 新生儿 早产儿 新生儿生理性黄疸 可引起核黄疸 这是由于药物与脂溶性胆红素竞争同白蛋白结合 使游离脂溶性胆红素血浓度升高 进入中枢神经系统 侵犯基底神经节所致 新生儿 两个月以下婴儿 临产妇和哺乳期妇女禁用 磺胺嘧啶 sulfadiazine SD 口服易吸收 血浆t1 2为10 13h 抗菌力强 血浆蛋白结合率低 约45 易透过bbb 脑脊液浓度可达血浆浓度的40 80 是防治流行性脑脊髓膜炎的首选药 本药在尿中易析出结晶 应注意对肾的损害 磺胺嘧啶片剂 0 5g 注射剂 1g 5ml 口服 首次2g 维持量1g 次 2 d 同服等量碳酸氢钠 治疗流脑时 首次2g 维持量1g 次 4 d 钠盐可深部肌内注射 或用生理盐水稀释 使浓度低于5 缓慢静脉注射或静脉滴注 1 1 5g 次 3 d 磺胺甲噁唑 sulfamethoxazole SMZ 磺胺甲噁唑 又名新诺明 血浆t1 2为10 12h 与甲氧苄啶合用可产生协同作用 扩大抗菌范围 增强抗菌作用 故目前临床多用其复方制剂复方新诺明 Co trimoxazole 主要用于敏感菌引起的泌尿系统感染 肠道感染 呼吸道感染的治疗 本药过敏反应较为常见 在酸性尿液中可析出结晶而损害肾 需注意碱化尿液 多饮水 复方磺胺甲噁唑 复方新诺明 片剂 每片含SMZ0 4g TMP0 08g 口服 成人2片 次 2 d 磺胺米隆 sulfamylon SML 磺胺米隆 又名甲磺灭脓 穿透力强 能迅速渗入创面及焦痂中 抗菌谱广 对铜绿假单胞菌 金葡菌和破伤风梭菌有效 且抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响 并能促进上皮组织增生 适用于烧伤和大面积创伤后感染 磺胺米隆5 10 溶液湿敷或5 10 软膏涂敷 或用其散剂撒布 磺胺嘧啶银 sulfadiazinesilver SD Ag 本药具有磺胺嘧啶及硝酸银两者的抗菌作用 抗菌谱广 对铜绿假单胞菌抑制作用强大 尚有收敛作用 能促进创面的愈合 适用于 度或 度烧伤的创面感染 并可促进创面干燥 结痂及愈合 磺胺嘧啶银用1 2 软膏或乳膏涂敷创面 也可用乳膏油纱布包扎创面 甲氧苄啶 trimethoprin TMP 1968 甲氧苄啶抗菌谱和磺胺药相似 但抗菌作用较强 对多种革兰阳性和阴性细菌有效 单用细菌易产生耐药性 抗菌机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸 阻止细菌核酸的合成而产生抑菌作用 与磺胺药合用 可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断 抗菌作用增强达数倍至数十倍 甚至出现杀菌作用 而且可减少耐药菌株的产生 对磺胺药已耐药的菌株也可被抑制 TMP还可增强多种抗生素 如四环素 庆大霉素等 的抗菌作用 TMP 临床应用 甲氧苄啶常与SMZ或SD合用 TMP SMZ 1 5为复方新诺明 TMP SD 1 10为双嘧啶片 治疗呼吸道感染 尿路感染 肠道感染 脑膜炎 败血症及伤寒等 不良反应及用药注意事项 甲氧苄啶毒性较小 可引起恶心 呕吐 过敏性皮疹等 大剂量长期用药可致巨幼红细胞性贫血 应及时停药 必要时可给予甲酰四氢叶酸治疗 动物实验可致畸 鼠 孕妇禁用甲氧苄啶片剂 0 1g 口服 0 1 0 2g 次 2 d 三 硝基呋喃类药 抗菌谱广 作用强 不易耐药 毒性大 呋喃妥因 nitrofurantoin 呋喃妥因 又名呋喃坦啶 furadantin 抗菌谱广 对多种革兰阳性及革兰阴性菌有效 如大肠埃希菌 金葡萄和肠球菌等 口服吸收快而完全 但迅速自肾排出 血药浓度很低 不适用于全身感染 尿中浓度高 主要用于敏感菌所致的泌尿道感染 如急性肾炎 肾盂肾炎 膀胱炎 前列腺炎 尿道炎等 不良反应以消化道反应多见 剂量过大或肾功能不全者可引起周围神经炎 偶见过敏反应 G 6 PD缺乏者