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肝的结构功能及常见疾病 刘哲摘要：肝是人体内最大的腺体，位于膈下，主要占据腹腔的右下区【1】。肝表面覆以致密结缔组织被毛，大部分是浆膜。肝门处的结缔组织随门静脉、肝动脉和肝管的分支伸入肝实质，将实质分隔给许多的肝小叶。肝小叶之间各种管道密集的部位为门管区。肝细胞分泌的胆汁，作为消化液参与脂类的消化和吸收；肝细胞参与糖、脂类、激素、药物等代谢，为其重要的功能；肝细胞合成多种蛋白质，直接分泌进入血液；肝还能清除从肠胃进入血液的微生物等有害物质。肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、自身免疫性肝炎以及药物或毒物引起的慢性肝损害等。关键字：肝，结构，功能，病毒性肝炎一肝的结构（一）肝的发生：消化系统中大多数器官都有原始消化管分化而成。第4周初，前肠末端附侧壁的上皮增生，形成一个向外突出的囊状突起，称肝憩室，是肝与胆的原基。肝憩室迅速增大，很快张入原始横隔，其末端膨大，并分为头尾两支，头支较大且生长迅速，很快形成树枝状分支，近端分化为肝管和小叶间胆管，末端分支旺盛，形成肝细胞索，进而形成肝板、肝小叶。第二个月，肝细胞之间形成胆小管；第三个月，干细胞开始分泌胆汁，并行使生物转化等功能。原始横隔中的间充质分化为肝内结缔组织和肝被膜。【2】（二）肝的组织结构1.肝小叶：肝小叶为肝的基本结构单位，长约2mm，宽约1mm,呈多角棱柱体（图1-1）。成人肝有肝小叶约50万100万个。肝小叶之间被少量结缔组织分隔，人的肝小叶间结缔组织很少，相邻肝小叶之间常连成一片，分界不清。肝小叶中间有一条中央静脉，其周围是呈放射状排列的肝细胞索和肝血窦。肝细胞以中央静脉为中心单行排列成不规则板状，称为肝板。肝板之间为血窦，血窦经肝板上的孔互相连通，形成网状管道。在切片中肝板的断面呈索状，称为肝索。肝细胞相邻面的质膜局部凹陷，形成微细的小管，称胆小管，在肝板内胆小管相互连接成网。图1-1 肝小叶立体模式图（1）肝细胞（tepatocyte） 体积较大，呈多面形。肝细胞有三种不同的功能面，即血窦面，细胞连接面和胆小管面。血窦面和胆小管面有发达的微绒毛，使细胞表面积增大。相邻肝细胞之间的连接面有紧密连接、桥粒和缝隙连接等结构（图1-2）。肝细胞核大而圆，居中央，常染色体丰富而着色浅，核膜清除，核仁1至数个。部分肝细胞可有双核。在HE染色切片中，肝细胞呈嗜酸性，并含有散在的嗜碱性物质，它是由粗面内质网组成的结构。胞质内有丰富的各种细胞器，并含有糖原、脂滴等内涵物。常因细胞的功能状况或饮食变化，细胞器和内涵物的含量和分布也变动。粗面内质网（RER）成群分布于细胞质内，是肝细胞合成多种蛋白质的基地。在RER的核糖体上合成血浆的白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、脂蛋白、补体等。滑面内质网（SER）广泛分布与细胞质内，在SER膜上分布有多种酶系。肝细胞摄取的各个有机物可在SER内进行连续的合成、分解、结合和转化等反应，如胆汁合成、脂类代谢、糖代谢、激素代谢等，以及从肠道吸收的有害物质（药物，腐败产物等）的生物转化。肝细胞有许多高尔基复合体。RER合成的蛋白质转移到高尔基复合体进行加工或储存，然后经分泌小泡由血窦面排出。近胆小管则与胆汁的排泌有关。此外，肝细胞胞质内遍布线粒体，为肝细胞的活动功能不断提供能量。肝细胞还有溶酶体、过氧化物酶体。肝细胞内有糖原，进食后糖原增多，饥饿时糖原减少；正常肝细胞内脂滴少，肝病时，脂滴多。图1-3 肝索和肝血窦 图1-3 肝板、肝血窦、窦周隙及胆小管的关系电镜结构模式图（2）肝血窦（hepatic sinusoid）：位于肝板之间，血窦腔大而不规则，互相吻合成网状管道。血窦壁由内皮细胞组成，窦腔内有定居于肝内的巨噬细胞和大颗粒淋巴细胞。血液从肝小叶的周边经血窦流向中央，汇入中央静脉。1）内皮细胞：内皮细胞有许多大小不等的窗孔，无隔膜。内皮细胞之间常有较宽的间隙。内皮窗孔和间隙使肝血窦壁的通透性大，有利于肝细胞摄取血浆物质和排泌其分泌产物。2）肝巨噬细胞：又称库普弗细胞，是在肝内的巨噬细胞。它来自血液单核细胞，是体内固定型巨噬细胞中最大的细胞群体，具有活跃的吞饮与吞噬能力，构成机体一道重要防线，尤其在吞噬清除从肠胃进入门静脉的细菌、病毒和异物方面起关键作用。此外，他还有处理和传递抗原、参与调节机体免疫应答等作用。3）大颗粒淋巴细胞：为NK细胞，较牢固地附着在内皮细胞或库普弗细胞表面，是构成肝防御屏障的重要组成部分。它对肿瘤细胞和病毒感染的肝细胞有直接杀伤作用。（3）窦周隙：为血窦内皮细胞与肝细胞之间宽约0.4um的狭小间隙，是肝细胞与血液之间进行物质交换的场所（图1-4）。血窦内的血浆成分经内皮细胞窗孔，进入窦周隙，故窦周隙内充满血浆，肝细胞血窦面的微绒毛伸入窦周隙血浆之中。窦周隙内有散在的网状纤维和储脂细胞。其胞质内有许多大小不一的脂滴，主要功能储存脂肪和维生素A，产生网状纤维和基质。在慢性肝炎和慢性酒精中毒的肝病，储脂细胞异常增殖，纤维增多，导致肝硬化。（4）胆小管：是相邻两个肝细胞之间局部胞膜凹陷形成的微细管道。在电镜下，可见胆小管腔面有肝细胞形成的微绒毛突入腔内，胆小管周围的肝细胞膜形成紧密连接、桥粒等连接复合体封闭胆小管。正常情况下，肝细胞分泌的胆汁排入胆小管，胆汁不会从胆小管溢出至窦间隙；当肝细胞发生变性坏死或胆道堵塞内压增大时，胆小管的正常结构被破坏，胆汁才会溢入血窦，导致黄疸。2.肝门管区肝门有进出肝的门静脉、肝动脉和肝管，在肝内反复分支，伴行在小叶间结缔组织内，即小叶间静脉、小叶间动脉和小叶间胆管，称为门管区（图1-4）。小叶间静脉为门静脉的分支，管腔较大而不规则，管壁薄；小叶间动脉为肝动脉的左右分支，管腔小，管壁相对较厚；小叶间胆管管壁为单层立方上皮，向肝门汇集，最后形成左、右肝管出肝。在非门管区小叶间结缔组织内，还有单独行走的小叶下静脉，由静脉汇集而成。小叶下静脉汇集成肝静脉，从肝的后面出肝，汇入下腔静脉。【3】二肝代谢功能及肝功能障碍（一）肝的代谢功能（1）肝脏在蛋白质代谢中的作用：食物蛋白质消化为氨基酸吸收血经门静脉到肝后，大部分被肝摄取。其中一部分合成肝脏本身结构蛋白，其余则合成血浆清蛋白、纤维蛋白原及凝血酶原等多种蛋白质。血浆蛋白中以清蛋白浓度最高，是维持血浆胶渗压的主要成分，当肝功能严重受损时，血浆胶渗压降低，使肝硬化患者形成浮肿及腹水。肝脏对血浆蛋白的处理起着重要作用。肝脏的转氨酶含量高（特别是谷丙转氨酶），故肝细胞损伤（如急性肝炎）时，因大量细胞内酶类逸出，血浆谷丙转氨酶活性异常增高，对其检测有助于肝脏疾病的诊断。（2）肝脏在糖代谢中的作用：主要作用是维持血糖浓度的相对稳定。当血糖浓度下降时，肝糖原迅速分解为葡萄糖补充血糖，保证全身（特别是脑组织）糖的供应。肝脏自身所需能量大多由脂肪酸在肝中经-氧化及氨基酸脱氨后的-酮酸氧化提供。肝脏是糖异生的主要器官，可将甘油、乳酸及生糖氨基酸等转化为葡萄糖或糖原，在剧烈运动或饥饿时尤为显著。（3）肝脏在脂类代谢中的作用：肝脏利用糖合成甘油三酯有利于能源储存。肝脏也是体内合成磷脂、胆固醇的主要器官。肝脏还能将胆固醇转化为胆汁酸，后者可与胆固醇等形成水溶性较大的混合颗粒，利于其随胆汁排入肠道。胆汁酸盐是较强的乳化剂，有促进脂类消化吸收的作用。肝脏利用甘油三酯、磷脂、胆固醇及载脂蛋白合成极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，并分泌入血。催化血胆固醇酯化的卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶也是肝细胞合成。肝脏能改变脂肪酸碳链的长短及饱和度，使其转变成软脂酸和油酸等适应机体需要的脂肪酸。肝脏也是脂肪酸进行氧化的重要器官，所生成的酮体极性较脂肪酸大便于血液输送到肝外组织氧化利用。脂肪动员产生的甘油经血液输出送至肝脏，受肝甘油磷酸激酶催化磷酸化后进一步利用。肝脏也是胆固醇转化和排出的重要器官。（4）肝脏分泌的胆汁酸盐可以脂溶性维生素吸收：肝脏能储存维生素A、D、E、K及B 12 等。维生素A的储存量约占体内重量的95%。肝脏能将-胡萝卜素转变为维生素A；将维生素D3转变为25-OH-D3；维生素PP合成NAD+及NADP+；将泛酸合成维生素A；将维生素B6合成磷酸吡哆醛；将维生素B2转变成FAD；以及将维生素B1转化为TPP等，这些辅酶在物质代谢中起重要作用。而维生素K参与凝血因子、在肝脏中合成，其缺乏可导致凝血障碍。（5）肝脏在激素代谢中的作用：血中类固醇激素在肝脏生物转化后随胆汁或尿液排出。胰岛素及肾上腺素、甲状腺激素等也在肝脏中灭活。故肝功能严重受损时，体重多种激素因灭活减弱而堆积，会不同程度地引起有关病症。（二）肝功能障碍（1）肝功能障碍：肝具有极强的储备功能，肝细胞损害后健存的肝细胞具有快速分裂繁殖的能力。临床观察证实。人体肝部分切除后1月余，残存的肝叶迅速增大，约半年即可恢复至切除前的大小，往往并不出现肝功能降低。当一次肝细胞损伤数量过大，健存的肝细胞来不及再生；或持续反复的肝损伤在肝损伤同时体内出现抑制肝细胞再生因子，使健存的肝细胞再生能力降低甚至丧失，或肝组织发生明显的纤维增生反应等，方会出现肝功能不全（hepatic insufficiency）的表现。换言之，当临床出现肝功不全的表现时，肝损伤已发展到较严重程度。（2）肝功能受损的常见原因：病原微生物感染、酒精中毒、化学物质、肿瘤和遗传性因素是造成肝功能受损的主要病因，85%以上的肝损伤是由非遗传性因素所致。1）肝炎病毒：现已确定的肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊、己和庚七型，其中乙型肝炎病毒感染引发的肝炎发病率最高，危害最大。丙型肝炎病毒感染是引起输血后肝炎的主要病因。病毒感染后引发的细胞免疫反应，在杀灭病毒的同时也可攻击被感染的肝细胞，是肝细胞受损。2）化学物质：一些药物和某些工业化学物质，如磷、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯等，都能造成严重的肝细胞损害。据统计有30%的急性肝炎是由药物引起的。3）酒精：酒精中毒处可引起脂肪肝、酒精性肝炎与肝硬化等损伤外，并能促进肝炎病毒、化学致癌物的致病作用。4）遗传因素：一些遗传性代谢缺陷及分子病可直接引起先天性肝硬变、肝豆状核变性、肝炎、脂肪肝等肝病变。另外遗传性因素可明显提高某些肝病的易感性，如原发性肝炎患者多有肝癌家族史。5）营养因素：营养缺乏不是直接引发肝病的病因，但可显著降低肝的解毒功能及对损伤因素的耐受性，从而增强肝损伤因素的致病性。如因营养不良或持续饥饿，易引发肝炎病毒感染。另外食物被污染，如黄曲霉素、亚硝胺等污染食物，可直接引发或促进肝损伤的发生。【4】三肝的常见疾病肝炎病毒（一）肝炎病毒（hepatitis virus） 是指侵害肝脏为主并引起病毒性肝炎的一组不同种属的病毒。目前公认的肝炎病毒有5种，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBY）、丙型肝炎病毒（HCY）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV），在分类学上各归属于不同的病毒科。其中甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒经消化道传播，而乙型、丙型、丁型肝炎病毒主要经血传播。除公认的甲乙丙丁和戊型肝炎外，目前仍然有10%20%左右的各类病毒性肝炎病因不明，统称为非甲戊型肝炎。近年，在研究这类未知肝炎病因时，在非甲戊型肝炎病人血清中发现了一些新病毒，如TT病毒，SEN病毒，TLMV等，但由于致病性尚不明确，未被列入肝炎病毒中。【5】表1-1 各型病毒性肝炎的比较【6】甲型乙型丙型丁型戊型病毒HAVHBVHCVHDVHEV大小2732mm42mm3060mm3537mm2738mm核酸类型RNADNARNARNARNA易感动物黑猩猩、绒猴黑猩猩黑猩猩黑猩猩黑猩猩、猴类细胞培养+传播途径粪口+输血+？性行为+？垂直+？临床潜伏期26w16w16w16w28w急性+慢性+重症+流行情况流行+散发+好发年龄儿童、青年各组年龄各组年龄各组年龄儿童、成人携带者+诱发肝癌+、预防免疫球蛋白疫苗+（HBIg）+？+（HBsAG）+？（HBsAG）（二）甲型肝炎病毒(1)生物学性状：甲型肝炎病毒（HAV）为球形颗粒，直径约为2732nm，无包膜。衣壳呈20面体立体对称，由VP1VP4等多种多肽组成。至今世界各地HAV只发现一个血清型。基因组为现状+ssRNA，约有7400个核苷酸，相对分子质量为2.25*106Da,稳定性高，各病毒株间的核苷酸可以有少许差异，但至少有90%以上的同源性。HAV抵抗力较强，对乙醚、酸、热（600C，1h）稳定，在-200C储存数年仍保持感染性。HAV经高压（1210C,20min）、煮沸（5min）、干热（1800C,1h）、甲醛（1:4000，370C,3d）等处理均可使之灭活。鉴于HAV有相当大的抵抗力，因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心。【6】（2）致病性与免疫性 1）传染源与传播途径甲型肝炎的传染源为患者和隐性感染者。黑猩猩等易感动物在自然条件下虽然也可以感染HAV，但作为传染源的意义不大。患者潜伏期后期以及急性期的粪便有传染性，主要通过粪口途径传播。HAV通常由患者粪便排出体外，经污染食物、水源、海产品及食具等传播而引起暴发或散发性流行。1988年春季上海曾发生生食被HAV污染的海产品而爆发甲型肝炎流行，发病达30余万例，死亡7例。HAV病毒血症时间短暂，故经输血或注射的可能性极小。甲型肝炎的潜伏期平均30天（1545天），发病急，多出现发热、肝肿大、疼痛等症状。黄疸较多见并伴有血清转氨酶升高。发病后2周血清和肠道中出现抗-HAV，随后患者粪便中的HAV逐渐消失。甲型肝炎一般为自限性疾病，一般不转变为慢性肝炎和慢性携带者。2）致病机制：HAV主要侵犯儿童和青少年，大多数不出现明显的症状和体征，但粪便中可排出病毒。显性与隐性感染均可使机体产生抗-HAV。我国成人中血清中抗-HAV阳性率可达70%90%。HAV经口侵入人体后首先在口咽部或唾液腺中增生。HAV进入消化道以及侵入肝细胞的机制尚不清楚。但已明确HAV是在肝细胞中增殖而导致疾病。HAV在细胞内增殖非常缓慢，并不直接造成明显肝细胞损害。当肝细胞内HAV复制高峰期过后，患者才出现明显的肝损伤。而黄疸出现时，血液和粪便中的HAV量却明显减少，同时体内出现抗体，提示HAV引起的肝脏损伤与机体的免疫应答过程有关。研究表明巨噬细胞、NK细胞以及HLA参与介导的CLT及其相关因子，如干扰素等在免疫损伤机制中起十分重要的作用。至今未发现HAV对细胞有转化作用，因此甲型肝炎预后良好。3）免疫性：HAV血清感染早期血清中出现抗-HAV IgG，感染46周达高峰，3个月后降至检测水平以下。恢复期出现抗-HAV IgG，并可持续多年；在IgM出现的同时，从粪便中可检出抗-HAV SIgA。在恢复期还可出现病毒的特异性细胞免疫应答。显性和隐性感染后对HAV均可产生持久的免疫力。【5】（三）乙型肝炎病毒（1）生物学性状：感染者血清中用电镜观察可见三种不同形态的HBV颗粒，即大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。HBV基因组为双链、部分环状DNA，由长链和短链组成，MW为（1.62.0）*106 。长链为负链，具有固定长度3200个核苷酸，有转录和翻译蛋白的功能。短链为正链，为半闭合型环状DNA，长度可变，约为长链的50%99%，只有复制功能。HBV负链DNA有4个ORF，分别称为S、C、P和X区，彼此间相互重叠，以不同的启动子编码多种蛋白质。【6】（2）致病性与免疫性1）传染源与传播途径急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为传染源。乙型肝炎的主要传播途径是经血液或注射传播，及非胃肠道的感染。输血