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药用辅料 1 防腐剂与消毒剂 2 Contents 防腐剂的分类与品种 3 4 一 基本概念 防腐剂 指能防止或抑制病原微生物发育生长的化学药品 5 二 优良防腐剂应具备的条件 优良防腐剂应具备的条件 用量小 无毒性 无刺激性 溶解度能达到有效抑菌浓度 抑菌谱广 能抑制多种微生物生长繁殖 性质稳定 不与制剂中其他成分起反应 对pH值和温度变化的适应性较强 贮存时也不改变性状 无特殊的不良气味和味道 6 三 防腐剂的作用原理 1 防腐剂能使病原微生物蛋白质变性 沉淀或凝固 2 防腐剂能与病原微生物酶系统结合 影响或阻断其新陈代谢过程 3 防腐剂有降低表面张力作用 增加菌体胞浆膜通透性使胞浆破裂 溶解 7 四 应用注意事项 1 能使药剂其他方面满足药剂无菌或卫生学要求时 一般不用或少用防腐剂 2 注意防腐剂的用量与药液pH的关系 弱酸苯甲酸游离的有抑菌作用 HAH A 3 注意油水分配系数加入另一种物质改变油水分配系数的影响4 复合防腐剂的应用5 防腐剂的安全使用 8 9 防腐剂的分类 一 醇类防腐剂二 酸类防腐剂三 酯类四 酚类五 无机防腐剂六 生物防腐剂 10 一 醇类防腐剂 11 1 乙醇 酒精 来源与制法 本品用某些碳氢化物或富含淀粉 糖类的物质 或乳清 纤维浆粕 经酶水解 控制发酵 获得的发酵液经分馏 可得94 9 96 0 体积分数 的酒精 也可由乙烯 乙炔化学合成 性状 本品为无色澄明易流动的液体 易挥发 易燃烧 沸点78 3 乙醇 水共沸液的最低沸点为78 15 本品与水 甘油 丙酮 氯仿 乙醚能完全混溶 与水混合时 体积缩小 同时温度升高 相对密度不大于0 8129 12 1 乙醇 酒精 原理 能使蛋白质变性 质量标准 中国药典2010年版 最低抑菌浓度 20 以上 作用与用途 防腐剂与消毒杀菌剂 溶剂 润湿剂 安全性 大于50 乙醇制剂 外用时可能刺激皮肤 本品为中枢神经制剂 可引起呕吐 恶心 潮红 精神兴奋或抑制 嗜睡 知觉丧失 以致昏迷和死亡 13 应用举例 大于50 乙醇制剂 外用时可能刺激皮肤 本品为中枢神经制剂 可引起呕吐 恶心 潮红 精神兴奋或抑制 嗜睡 知觉丧失 以致昏迷和死亡 大于50 乙醇制剂 外用时可能刺激皮肤 本品为中枢神经制剂 可引起呕吐 恶心 潮红 精神兴奋或抑制 嗜睡 知觉丧失 以致昏迷和死亡 14 2 丙二醇 来源与制法 本品是用环氧丙烷为原料 与水水合制得 或用环氧丙烷与水在硫酸作催化剂条件下 间接水合制得 或用丙烯为原料通入氯水转化成氯乙醇 然后用碳酸钠水解成1 2 环氧丙烯 在质子存在下进一步水解 使1 2 环氧丙烯转化成丙二醇而得 性状 本品为澄明 无色 黏稠 几乎无臭 具吸湿性的液体 几乎无毒 冰点 59 沸程185 189 与水 丙酮 乙醇 甘油 氯仿能混溶 与乙醚的溶解比为1 6 与轻矿物油 不挥发性油不相混溶 可溶解某些芳香油 常温下稳定 高温条件下易生成丙醛 乳酸 丙酮 乙酸 15 丙二醇 原理 能使蛋白质变性 质量标准 中国药典2010年版 作用与用途 常用作溶剂 润湿剂 保湿剂 防腐剂 作口服液溶剂浓度为10 15 注射液溶剂浓度为10 60 外用制剂浓度为5 8 气雾剂溶液使用浓度为10 30 作保湿剂使用浓度在15 以下 作溶液 半固体制剂使用浓度为15 30 也用于食品 化妆品工业作增塑剂 润湿剂 保湿剂 防腐剂等 作防腐剂应用少 作溶剂 保湿剂应用多 16 3 三氯叔丁醇 来源与制法 本品是在粉状氢氧化钾催化下 将氯仿与丙酮缩合而制得 性状 本品为无色或白色结晶 有微似樟脑的特臭 室温下可挥发 在乙醇 氯仿 乙醚或挥发油中易溶 在水中微溶 2 水混悬液对石蕊显中性 熔点 77 无水物为97 沸程165 168 部分分解 pH3时稳定性好 pH 3时稳定性逐渐降低 17 3 三氯叔丁醇 原理 能使蛋白质变性 质量标准 中国药典2010年版 作用与用途 具有抑制细菌和霉菌的作用 又有又有止痛作用 在高温和碱性溶液中易分解而降低抑菌效能 故一般用于偏酸性的注射剂和滴眼剂作抑菌剂 通常使用浓度为0 5 18 3 三氯叔丁醇 配伍变化 本品与薄荷脑 安替比林 苯酚 麝香草酚等混合会液化或软化 与碱性药物配伍会失效 安全性 本品具有一定的毒性潜能 作滴眼剂的防腐剂时 个别病人有不适感 产生角膜炎 注释 三氯叔丁醇与苯乙基醇各0 5 浓度联合使用时 较单独使用具更大抑菌活力 19 4 苯甲醇 来源与制法 本品以苯甲酸和肉桂酸酯的形式存在于天然苏合香 秘鲁香脂和吐鲁香脂中 合成品系由氯苄和碳酸钾或碳酸钠经蒸馏制备而成 或由苯甲醛经坎离扎罗反应而制得 性状 本品为无色 澄明的油状液体 微具芳香和强烈的烧灼感 熔点 15 3 沸点205 3 水溶液对石蕊呈中性 在水中微溶 在50 乙醇中略溶 在无水乙醇 氯仿 乙醚 固体油和挥发油中均能以任意比例混合 在水中稳定 20 4 苯甲醇 原理 能使蛋白质变性 质量标准 中国药典2010年版 作用与用途 本品在药剂中作防腐剂和局部止痛剂 在水溶液中或油质制剂中 用量可高达20 滴眼剂中用0 5 1 0 作助溶剂可用5 20 本品也是食用香料 21 4 苯甲醇 配伍变化 本品遇氧化剂和强酸发生配伍反应 本品还可缓慢吸附于氯丁二烯橡胶塞 丁基橡胶塞 若塞子是氟化聚合物能增强抗吸附能力 安全性 本品的液态或气态可引起皮肤 眼睛和黏膜的局部刺激和麻醉 吞咽或吸入本品会引起头痛 眩晕 恶心 呕吐和腹胀 暴露于苯甲醇环境中可导致中枢神经系统抑制和呼吸衰竭 若用浓溶液注射或擦在皮肤上 会引起水肿和疼痛 可在注射部位与蛋白质结合产生硬结 严重时引起肌肉坏死 注释 一般禁止在注射剂中添加 22 二 酸类防腐剂 23 1 苯甲酸 来源与制法 本品为天然存在的物质 也可合成制造 性状 本品为白色有光泽的鳞片状或针状结晶或结晶性粉末 无气味或微有类似安息香或苯甲醛的气味 室温下微具挥发性 能与水蒸气同时挥发 约100 开始升华 水溶液显酸性反应 易溶于乙醇 氯仿 乙醚和丙酮 能溶于苯 二氧化碳 松节油及油类 在沸水中溶解 在水中微溶 相对密度1 321 沸点249 2 24 1 苯甲酸 质量标准 中国药典2010年版 苯甲酸钠 作用与用途 本品有较好的抑制霉菌作用 在药剂中用作内服和外用制剂的防腐剂 其有效浓度为0 1 0 2 本品防腐力的强弱在于未电离的酸分子的多少 pH值较低时 解离酸分子不多 抑菌力强 pH 4 抑菌力最强 25 1 苯甲酸 配伍变化 能与碱性物质或重金属起反应 安全性 本品是一种胃刺激剂 对皮肤 眼及黏膜有中度刺激性 曾有对本品过敏的报道 人口服MLD 500ml kg 犬口服LD502000mg kg WHO对苯甲酸盐的容许摄入量按苯甲酸计算 规定最高为5mg kg体重 FAO WHO 1985 一般认为是安全的 注释 一般禁止在注射剂中添加 相关品种 苯甲酸钠 苯甲酸钾 26 1 苯甲酸钠 来源与制法 以苯甲酸为原料 将苯甲酸以适量水混合 加热至60 左右 加入计算量的碳酸钠或碳酸氢钠与之反应 待CO2气逸尽 溶液澄清 过滤 取滤液浓缩 析出结晶 过滤收集结晶 60 以下烘干即得 性状 本品为白色颗粒或结晶性粉末 无臭或略带安息香气味 有甜 涩 咸味 在空气中稳定 极易溶于水 略溶于乙醇 甘油 水溶液pH值为8 2 25 的水溶液为等渗液 27 1 苯甲酸钠 质量标准 中国药典2010年版 苯甲酸钠 作用与用途 本品具有杀菌 抑菌作用 在药剂中作助溶剂和防腐剂 作防腐剂适用于微酸性或中性制剂 本品也用于食品和化妆品的抑菌防腐 28 1 苯甲酸钠 2010版药典急支糖浆中 加入苯甲酸和山梨酸钾作为急支糖浆防腐剂 安神补脑液中加入苯甲酸 苯甲酸钠 羟苯乙酯作为防腐剂 小青龙合剂中加入苯甲酸钠作为防腐剂 29 2 山梨酸 别名 清凉茶酸 来源与制法 1 天然山梨酸是以内酯形式存在 可从山琌果 蔷薇科 中提取而得 2 合成法 性状 本品为白色有光泽的鳞片状或针状结晶或结晶性粉末 无气味或微有类似安息香或苯甲醛的气味 室温下微具挥发性 能与水蒸气同时挥发 约100 开始升华 水溶液显酸性反应 易溶于乙醇 氯仿 乙醚和丙酮 能溶于苯 二氧化碳 松节油及油类 在沸水中溶解 在水中微溶 相对密度1 321 沸点249 2 结构式 CH3CH CHCH CHCOOH 30 2 山梨酸 质量标准 中国药典2010年版 作用与用途 作用与用途 本品主要用于药品和化妆品作抑菌防腐剂 用量为0 05 0 2 由于本品稳定性较差 常与其他抑菌防腐剂或乙二醇类联合使用 相互能产生协同作用 31 2 山梨酸 配伍变化 当非离子型表面活性剂存在或在塑料容器中时 本品抑菌活性有所降低 丙烯和乙二醇能增加其活性 本品易被氧化剂氧化 重金属能起催化作用加速其氧化 安全性 本品连续用于皮肤之后有过敏反应和刺激作用发生 每日允许摄入量0 25mg kg FAO WHO 1985 LD50 36g kg 大鼠 经口 在体内极易被氧化分解而排出体外 一般公认是安全的 但本品粉尘对眼和呼吸道黏膜有刺激性 使用时 要适当采取保护措施 相关品种 山梨酸钾 32 2 山梨酸钾 来源与制法 来源与制法 由山梨酸与氢氧化钾制备而成 性状 本品为白色结晶或粉末 有轻微的特殊臭味 熔点270 分解 溶解度 20 水 58 2 乙醇 6 5 溶于丙二醇 易溶于丙酮 氯仿 乙醚 肪和油 结晶相对密度 1 363 结构式 CH3CH CHCH CHCOOK 33 2 山梨酸钾 质量标准 中国药典2010年版 作用与用途 本品与山梨酸相同 但本品更易溶解于水 34 2 山梨酸钾 安全性 本品每日允许摄人量0 25mg kg 以山梨酸计 FAO WHO 1985 LD50为4 2 6 17g kg 大鼠 经口 一般认为是安全的 其他防护措施与山梨酸同 相关品种 山梨酸钙 本品由碳酸钙与山梨酸作用而制得 为自色结晶性粉末 热稳定性好 105 加热90分钟 颜色无任何变化 溶于水 几乎不溶于乙醇 作用与用途等项与山梨酸基本相同 注释 本品抑菌活性决定于pH值 并仅在pH6 5以下有效 35 36 37 3 甲酸 来源与制法 本品由一氧化碳与氢氧化钠反应生成甲酸钠 再用硫酸酸化并蒸馏而得 或一氧化碳和水蒸气在催化剂存在和高温高压下反应而制得 性状 本品为无色发烟的液体 具有渗透性刺激性臭味 熔点8 4 沸点100 5 溶于水 乙醇 乙醚 38 3 甲酸 作用与用途 本品在药剂中用作杀菌消毒剂和抑菌防腐剂 既能用于内服制剂 也可用于外用制剂 作抑菌剂时常用碱中和成钙盐或钠盐 以减低对皮肤黏膜的刺激性 本品也是食品添加剂 用作食品防腐 配伍变化 本品遇氧化剂 碱 碱性物质发生分解 中和反应 遇铁等金属盐发生沉淀反应 39 3 甲酸 安全性 本品无毒 但有刺激性 一般认为是安全的 FDA 1985 每日允许摄入量为3mg kg FAO WHO 1984 相关品种 1 甲酸钠 2 甲酸钙 3 甲酸铁 甲酸铁既具有杀菌作用也具有止血作用 40 4 丙酸 性状 本品为无色或微黄色油状液体 微具辛辣的刺激性臭味 沸点141 熔点一22 能与水 乙醇 氯仿 乙醚和大多数有机溶剂混溶 遇明火 高热或与强氧化剂接触可燃烧 结构式 CH3CH2COOH 结构式 CH3CH2COOH 结构式 CH3CH2COOH 41 4 丙酸 作用与用途 本品在药剂制造中用作抑菌剂 pH值调节剂和助溶剂 其助溶的原理是与一些碱性药物生成前体药物 提高了原有碱性药物的溶解度 本品也是一个食品添加剂 在食品制造中用作防腐剂和香料 配伍变化 本品具有有机酸的一般反应 与氧化剂接触易引起燃烧 安全性 本品无毒 LD50 5 6g kg 大鼠 经口 一般公认是安全的 每日允许摄入量未作限制性规定 FAO WHO 1985 42 5 乳酸 来源与制法 本品系由发酵而生成 经碳酸钙中和后获得乳酸钙 将乳酸钙与硫酸作用 用活性炭处理 最后用乙醇或异丙醚提取 低温浓缩除去水分而得 性状 本品为无色澄清或微黄色的黏性液体 几乎无臭 味微酸 有吸湿性 水溶时呈酸性反应 能与水 醇 乙醚和甘油任意混溶 在氯仿 石油醚 二氧化碳中几乎不溶 能随过热水蒸气挥发 浓缩50 时 部分转变为乳酐 所以 一般85 90 乳酸中常含有10 一15 乳酸酐 结构式 CH3CHOHCOOH 43 5 乳酸 质量标准 中国药典2010年版 作用与用途 本品在药剂中用作防腐剂 消毒剂 pH值调节剂 助溶剂和前体药物制剂载体剂 在分析中用作络合剂 在食品工业中只用作酸味剂 防腐剂 pH值调节剂 食用食料等 44 5 乳酸 配伍变化 本品遇氧化剂 碱类物质发生中和配伍反应 安全性 本品无毒 一般公认为是安全的 每日允许摄人量未作限制性规定 LD503730mg kg 大鼠 经口 45 6 硼酸 来源 天然硼砂 经中和法 碳氨法得来 性质 本品为无色微带珍珠光泽的结晶或白色疏松粉末 有滑腻感 无臭 水溶液显弱酸性反应 在沸水 沸乙醇或甘油中易溶 在水和乙醇中溶解 质量标准 中国药典2010年版二部 作用与用途 本品具有酸化 抑菌作用 在药剂中作pH调节剂 抑菌防腐剂 渗透压调节剂 只能外用 相关品种 硼酸钠 46 6 硼酸 47 三 酯类防腐剂 48 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 49 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 对羟基苯甲酸酯类有甲酯 乙酯 丙酯和丁酯 是一类优良的防腐剂 无毒 无味 无臭 不挥发 化学性质稳定 在酸性溶液中作用最强 在微碱性溶液中作用减弱 其中丁酯的抑菌力最强 其抗菌活性随着羟基链长度的增加而增加 但水溶性下降 几种酯合并应用有协同作用 效果更佳 一般用量为0 01 0 25 加入丙醇 2 5 或者将羟苯甲酯类与其他抗菌防腐剂合用也可提高防腐效能 50 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 对羟基苯甲酸酯类在水中不易溶解 配制时可用下列两种方法 先将水加热至80 左右 然后加入 搅拌使其溶解 先将其溶解在少量乙醇中 然后在搅拌下缓缓注入水中使溶解 聚山梨酯类表面活性剂能增加对羟基苯甲酸酯类在水中的溶解度 但由于两者之间发生络合作用 可减弱其防腐效力 由此情况时应增加对羟基苯甲酸酯类的用量 51 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 羟苯甲酯为无色晶体或白色结晶粉末 无臭或几乎无臭 微有烧灼味 在pH4 8范围内有抗菌活性 常用浓度约为0 1 0 2 对酵母菌和霉菌的杀伤力强于细菌 羟苯乙酯为白色结晶粉末 无臭或有轻微的特殊香气 味微苦 灼麻 在pH4 8范围内有抗菌活性 一般在pH5 5时的最小抑菌浓度约为0 05 0 1 对酵母菌和霉菌的杀伤力强于细菌 化积口服液 风热清口服液等加入羟苯乙酯作为防腐剂 52 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 羟苯丙酯为白色或类白色晶体或结晶性粉末 无臭无味 在pH4 8范围内有抗菌活性 一般在pH5 5时的最小抑菌浓度约为0 013 0 025 对酵母菌和霉菌的杀伤力强于细菌羟苯丁酯为白色或类白色晶体或结晶性粉末 通常作为口服和局部制剂中的防腐杀菌剂 在pH4 8范围内有抗菌活性 对酵母菌和霉菌的杀伤力强于细菌 对革兰阳性菌的抗菌作用强于革兰阴性菌 在尼泊金酯类中 其防腐作用最强 毒性最小 53 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 54 1 对羟基苯甲酸酯类 尼泊金类 55 四 酚类防腐剂 56 1 苯酚 性状 别名石碳酸 本品为无色或微红色的针状结晶或结晶性块状 具特臭 有吸湿性 水溶液显微酸性 遇光或在空气中颜色逐渐变深 在碱性条件下 这种变化加速 本品加10 的水称为液化酚 本品极易溶于乙醇 甘油 氯仿 乙醚 植物油和二硫化碳 在水中溶解 胰岛素注射液中使用苯酚为防腐剂 结构式 CH3CH2COOH 结构式 CH3CH2COOH 结构式 57 1 苯酚 作用与用途 本品是一种原浆毒 可使蛋白质凝固或变性 1 的水溶液可杀灭多种病原菌 本品作生物制剂 中草药制剂及外用制剂的防腐剂 常用浓度为0 1 一0 5 作皮肤或器械消毒剂 常用浓度为1 5 配伍变化 本品遇樟脑 薄荷脑 乙酞苯胺 非拉西丁 氨基比林 安替比林 苯佐卡因 乌洛托品 水杨酸苯酚 间苯二酚 赓香草酚 水合菇类以及含生物碱的药物会发生液化或皂化 会使蛋白质和明胶沉淀 遇碘 嗅 碱式盐 铁盐均会产生沉淀 遇高锰酸钾和过氧化氢等强氧化剂 可被氧化成草酸和二氧化碳 安全性 本品未稀释时有毒并具腐蚀性 能腐蚀皮肤 黏膜 58 五 其他 59 1 硫柳汞 性状 本品为无色结晶或