镇静催眠药

基本概念 第四章镇静催眠药 是一类对CNS具有抑制作用 能引起镇静和近似生理性睡眠的药物 而随着剂量的增加 能依次产生镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫和中枢性肌松作用 该类药物对CNS的作用 只有量的差异 无质的区别 小剂量镇静 较大剂量催眠 故统称为镇静催眠药 睡眠生理 分两个时相 1 慢波睡眠时相 SWS 非快动眼睡眠NREMS 无快速动眼 呼吸 血压平稳 2 快波睡眠时相 FWS 快动眼睡眠REMS 有快速动眼 呼吸 心跳加快 血压升高 梦多发生在此期 睡眠过程 睡眠潜伏期 进入慢波睡眠 90 120min 快波睡眠 30min 慢波睡眠 快波睡眠 交替4 5次 晚 清醒 临近睡眠后期 快动眼时相逐渐延长 慢动眼时相缩短 到清醒 常用镇静催眠药的分类 1 苯二氮卓类 如地西泮 安定 氟西泮 硝西泮 三唑仑 艾司唑仑等 2 巴比妥类 如苯巴比妥 鲁米那 异戊巴比妥等 3 其他 如水合氯醛等 长效类 地西泮 安定 氟西泮 氯氮卓中效类 硝西泮 氯硝西泮 劳拉西泮 阿普唑仑短效类 三唑仑 艾司唑仑 奥沙西泮本类药物由于疗效好 安全范围大 临床常用 以地西泮为代表介绍苯二氮卓类 一 苯二氮卓类 BDZ 苯二氮卓类是目前最常用的镇静催眠药 该类药物有20几种 根据作用时间的长短分为三类 地西泮 安定 体内过程 1 口服吸收好 i m吸收不规则 血药浓度较口服低 i v可快速显效 急救时须i v 2 与血浆蛋白结合率高 分布容积大 主要经肝药酶代谢 代谢产物仍具活性 半衰期也较长 4 本药可通过胎盘进入胎儿体内 也能进入乳汁 长期用药时应停止哺乳 药理作用及应用 抗焦虑作用 小剂量 2 5mg 即可消除焦虑症及神经官能症 用于各种焦虑症 镇静催眠作用 能缩短入睡时间 延长睡眠时间 主要延长慢波睡眠 轻度延长快波睡眠 用于失眠症 术前用药 缓解对手术的恐惧感 同时减轻对术中不良刺激的记忆 特 对快波睡眠影响小 停药后很少出现 反跳 现点 象 失眠 多梦 噩梦等 优于巴比妥类 连续用药耐受性 成瘾性较小 不引起麻醉 安全范围大 对呼吸 循环抑制轻 3 抗惊厥 抗癫痫作用地西泮有强大的抗惊厥作用 用于破伤风 小儿高热 子痫 药物中毒等引起的惊厥 地西泮能抑制由大脑皮层 丘脑 边缘系统等癫痫病灶异常放电的扩散 用于治疗癫痫大发作 地西泮i v 是治疗癫痫持续状态的首选 4 中枢性肌松作用作用的机制 可能与抑制脑干网状结构下行系统对脊髓 神经元的易化作用 以及增强脊髓神经元的突触前抑制作用有关 抑制脊髓多突触反射 可使骨骼肌张力降低 但不影响其正常活动 用于肌肉痉挛 脑血管意外 脊髓损伤等 腰肌劳损及肌僵直 BDZ机制 BDZ R广泛存存于CNS BDZ R受体密度以皮层最高 其分布与GABA R 氨基丁酸受体 GABA是中枢抑制性递质 分布基本一致 在突触后膜GABA R与氯通道偶联 Cl 通道周围存在包括BDZ R GABA R 巴比妥类受体等的多个受体 地西泮与苯二氮卓受体结合 调控蛋白变构 促进GABA与受体结合 并激活GABA R Cl 通道开放频率增加 Cl 大量内流 神经细胞超极化 增强GABA的中枢抑制作用 1 副作用 常见服药次日出现嗜睡 乏力 头晕 记忆力下降 精神不振 共济失调 动作能力低下等宿醉反应 饮酒加重CNS抑制 2 依赖性 连续用药 会产生依赖性 精神和躯体均可产生 突然停药可出现戒断症状 失眠 多梦 恶梦 激动 肢体震颤等 3 急性中毒 过量可致昏迷 深 和呼吸 循环抑制等 用氟马西尼解毒 为BZ R拮抗药 地西泮安全范围大 引起严重后果 致死亡 者少见 不良反应 其他苯二氮卓类作用特点 主要用途氟西泮催眠强 持久 缩短FWS各种失眠症轻 不易产生耐受性 氯氮卓作用与地西泮相似 较弱焦虑 失眠 癫痫硝西泮催眠及抗癫痫作用佳催眠 癫痫氯硝西泮抗惊及抗癫强惊厥 癫痫持续状态劳拉西泮作用比地西泮强5 10倍麻醉前用药艾司唑仑抗焦虑 镇静 催眠作用常麻醉前用药强 宿醉反应少 三唑仑催眠作用强而短 宿醉反用于各种失眠症 应少 依赖性较强尤其适用于老年失眠症 构效关系 C5上 H被烃基 OH 取代 才产生作用 有分枝或双键 取代基长则作用加强 3 以苯环取代有较强的抗惊厥作用 4 C2上 O被S取代 显效快 短 二 巴比妥类 巴比妥酸 药物分类 分类药物脂溶性作用时间代谢长效苯巴比妥低6 8h原型经肾排出多中效戊巴比妥稍高3 6h主要肝内破坏异戊巴比妥短效司可巴比妥较高2 3h主要肝内破坏超短效硫贲妥高1 4h全部肝内破坏 体内过程 1 口服 肌注均易吸收 吸收后迅速分布全身 但以脑和肝浓度最高 2 药物作用的快慢 强度 维持时间与脂溶性有关 脂溶性大 易透过血脑屏障 作用快而强 时间短 如硫喷妥i v 立即起效 作用15分钟 苯巴比妥i v 30分钟起效 作用6 8h3 药物维持时间长短与药物消除的方式有关 肝代谢者作用短 药理作用及临床应用 巴比妥类为普遍性中枢抑制药 随着剂量由小到大 相继出现镇静 催眠 抗惊厥 麻醉及呼吸麻痹等作用 过量可引起死亡 1 镇静 催眠特点 缩短快波睡眠 久用停药后可出现反跳现象 不易唤醒 有后遗反应 成瘾性 耐受性较大 可引起麻醉 毒性大 安全范围小 不良反应多 安全范围小 已被苯二氮卓类取代 2 抗惊厥 抗癫痫 多用苯巴比妥 用于多种原因的惊厥 及癫痫大发作和持续状态麻醉和麻醉前给药 麻醉 静脉麻醉和诱导麻醉 用硫喷妥钠 麻醉前给药 常用苯巴比妥 作用机制 选择性抑制大脑网状上行激活系统 但选择性低 易致广泛中枢抑制 与苯二氮卓类不同 巴比妥类可与GABAA受体 氯通道复合物上相应的结合位点结合 可促进GABA与GABAA受体的结合 而延长氯通道开放时间 增加Cl 的内流 细胞膜超极化 产生中枢抑制作用 不良反应 1 副作用 次晨出现头昏 乏力 精神不振 嗜睡等后遗反应 2 肝药酶诱导作用 苯巴比妥 3 耐受性 和酶诱导有关 依赖性和成瘾性 停药后出现反跳现象 主要延长了快波睡眠 戒断症状 4 急性中毒 过量时 致深度昏迷 呼吸抑制 反射减弱或消失 血压下降 甚至死亡 10倍催眠量 中毒解救措施 2 对症治疗 吸O2 输液 升压药 呼吸兴奋药 人工呼吸等措施 巴比妥类较苯二氮卓类易引起严重不良反应的机制 1 作用部位巴比妥类 作用于脑干网状上行激活系统 有呼吸 心血管中枢 苯二氮卓类 大脑皮层 其次是边缘系统 表现昏迷深 2 作用选择性巴类 低 过量易引起中枢广泛抑制苯类 主要作用于大脑皮层3 作用机制巴类 延长Cl 通道开放的时间 超极化持久苯类 增加Cl