邹大进回望上市7年后西格列汀在治疗2型糖尿病中的优势.ppt

DPP 4抑制剂西格列汀上市七年循证证据回顾 提纲 西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议 西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据 西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当西格列汀不增加体重 低血糖风险低 安全性高西格列汀一天一次服药 24小时持久抑制DPP 4西格列汀对胰岛功能的改善作用西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益 西格列汀降低不同病程2型糖尿病患者HbA1c水平 V Mohan etal Diabetesresearchandclinicalpractice 2009 183 106 116 AschnerP etal DiabetesCare 2006 29 2632 37 JulioR etal Clinicaltheraputics 2006 28 1556 68 ItamarR etal Currentmedicalresearchandopinion 2008 24 p1 p14 KHermensen etal Diabetes Obes Metab 2007 9 735 44 Visboll etal Diabetes Obes Metab 2010 12 167 77 MSDdataonfile 西格列汀治疗不同病程2型糖尿病患者全球及中国临床试验 安慰剂对照 aPrespecifiednoninferioritymargin 0 40 LS least squares AschnerPetal DiabetesObesMetab 2010 12 3 252 261 西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当 胃肠道副反应少于二甲双胍 2型糖尿病 18 78岁未曾服药或停用现用口服降糖药物 4个月 HbA1c6 5 9 0 首要终点HbA1C组间差非劣效上限预设为0 2 次要终点HbA1C组间差优效上限预设为0 0 低血糖全部胃肠腹泻腹涨胀气道反应 西格列汀HbA1c降幅优于伏格列波糖 胃肠道副反应少于伏格列波糖 T2DM 20岁以上未经药物治疗 6周8周以内无AGI insulin TZD以及其他药物治疗HbA1c为6 5 10 0 Diabetes ObesityandMetabolism12 613 622 2010 30周期间的低血糖事件 30周期间的体重变化 至少1例低血糖事件的患者 平均体重较基线的变化 kg n 516 n 518 n 465 n 461 第30周的HbA1c较基线变化 主要终点 HbA1c的LS均值 95 CI 较基线的变化 n 443 n 436 预先规定的非劣性临界 0 40 95 CI 0 07 0 03 0 16 西格列汀HbA1c降幅与格列美脲相当 低血糖发生率更低 体重减轻 95 CI 15 0 19 3 10 9 P 0 001 2 0kg P 0 001 所有患者均使用二甲双胍单药 1500mg 天 治疗而血糖控制不佳 符合方案人群 APaT人群 APaT 所有经治患者 CI 可信区间 a格列美脲的平均剂量 18周剂量调整期后 为2 1mg 天 1 ArechavaletaRetal DiabetesObesMetab 2011 13 160 168 西格列汀HbA1c降幅与格列吡嗪相当达到复合终点患者比例更高 THOMASL etal ADA2010Abstract 0580 P 二甲双胍单药治疗血糖控制不佳 6 5 HbA1c 10 患者的一项临床试验 在52周时进行数据分析 Naucketal DiabetesObesMetab 2007 9 194 205 复合终点 HbA1c下降 0 5 无体重增加和无低血糖发生 吡 DPP 4抑制剂降糖疗效与现有药物相似不增加体重 低血糖发生风险低 一项meta分析 纳入了1950 2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究 n 11 198 结果表明各类药物降糖疗效总体相似 DPP 4抑制剂不增加体重 低血糖发生风险低 PhungOJ JAMA 2010Apr14 303 14 1410 8 所有药物 磺脲类 格列奈类 TZDs AGIs DPP 4抑制剂 GLP 1类似物 HbA1c变化 HbA1c达标 体重变化 kg 总体低血糖 西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据 西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当西格列汀不增加体重 低血糖风险低 安全性高西格列汀一天一次服药 24小时持久抑制DPP 4西格列汀对胰岛功能的改善作用西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益 西格列汀一天一次给药持续24小时 有效抑制DPP 4活性 DPP 4 二肽基肽酶 4 qd 每日1次aDPP 4抑制已校正样本稀释 AlbaM etal CurrMedResOpin 2009 25 2507 2514 给药后时间 小时 0 1 2 4 6 8 12 16 24 DPP 4抑制百分比 a 0 20 40 60 80 100 对健康受试者 n 6 进行的单剂量研究 西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据 西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当西格列汀不增加体重 低血糖风险低 安全性高西格列汀一天一次服药 24小时持久抑制DPP 4西格列汀对胰岛功能的改善作用西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益 荟萃分析 西格列汀改善 细胞功能指标 AmJMedSci 2009 337 5 321 328 稳态模型评估 HOMA 西格列汀vs安慰剂 胰岛素原 胰岛素比值 PI IR 西格列汀vs安慰剂 24周联合格列吡酮治疗 24周二甲双胍联合治疗研究 24周单药安慰剂对照研究 18周单药安慰剂对照研究 18周单药安慰剂对照研究 24周单药安慰剂对照研究 24周二甲双胍联合治疗研究 24周联合格列吡酮治疗 24周格列美脲联合对照治疗 24周格列美脲联合对照治疗 二甲双胍起始联合治疗研究 二甲双胍起始联合治疗研究 30周联合二甲双胍治疗研究 30周联合二甲双胍治疗研究 18周联合二甲双胍对比罗格列酮 18周联合二甲双胍对比罗格列酮 12周日本单药安慰剂对照研究 24周单药不同剂量研究 21周单药不同剂量研究 西格列汀促进恢复胰岛形态结构 动物体内研究显示 西格列汀促进胰岛 细胞比例恢复 胰岛形态恢复正常 而格列吡嗪无此作用 JamesMu EuropeanJournalofPharmacology2009 623 148 154 糖尿病对照组 胰岛切面用抗胰岛素抗体 绿色 或抗胰高血糖素抗体 红色 染色 非糖尿病对照组 西格列汀治疗组 格列吡嗪治疗组 西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据 西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当西格列汀不增加体重 低血糖风险低 安全性高西格列汀一天一次服药 24小时持久抑制DPP 4西格列汀对胰岛功能的改善作用西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益 汇总分析 西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物 回顾性心血管事件的汇总分析数据来自3个西格列汀与磺脲 格列吡嗪 格列美脲 比较的随机双盲临床试验 发生率差异 95 CI 0 9 1 6 0 5 RR 0 00 0 00 0 31 发生率差异 95 CI 0 4 0 9 0 1 RR 0 00 0 00 0 81 CI 置信区间 RR 校正后发生率的比值1 EngelSetal CardiovascularDiabetology 2013 12 3 西格列汀 改善2型糖尿病患者蛋白尿 不影响肾小球滤过率 日本36名T2DM患者 HbA1C 6 5 eGFR 60mL min 1 73m2给予常规饮食运动药物治疗6月 再予西格列汀50mgq d治疗6月西格列汀治疗前 6M 0M ACR无明显改变 ACR 2 3 19 9 西格列汀治疗后 0M 6M ACR明显降低 ACR 20 6 24 6 SachikoHattori EndocrineJournal2011 58 1 69 73 ACR 蛋白肌酐比 mg g eGFR 肾小球滤过率mL min 1 73m2 提纲 西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议 西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议 国际指南对于DPP 4抑制剂的定位二甲双胍不耐受患者的替代方案西格列汀联合二甲双胍治疗西格列汀在特殊人群中的治疗优势 全球指南与共识 DPP 4抑制剂的引入 DiabetesCare开始每年1月增刊更新指南 FDA批准 EMA批准 SFDA批准 全球首个DPP 4抑制剂 西格列汀 ACE AACE共识未提及DPP 4抑制剂 ACE ADA共识未提及DPP 4抑制剂 ACE综合护理指南 肯定DPP 4抑制剂疗效和安全性 T2DM指南未提及DPP 4抑制剂 T2DM指南 首次正式将DPP 4抑制剂纳入二线药物 DPP 4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程 正式开始将DPP 4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物 提及GLP 1激动剂在T2DM中的作用机制与疗效 未提及DPP 4抑制剂 餐后血糖指南 首次描述了DPP 4抑制剂西格列汀降糖机制降糖 首次纳入DPP 4抑制剂西格列汀作为单药降糖药 首次提到DPP 4抑制剂 临床数据有限 未列入治疗流程 尽管没有特殊安全性问题 但由于临床经验有限和研究数据有限 没有正式推荐 肯定DPP 4抑制剂的疗效与耐受性 但未纳入治疗流程 ACE AACE共识DPP 4抑制剂首次纳入治疗流程 可作为单药或联合起始用药 餐后血糖指南 肯定DPP 4抑制剂PPG降糖疗效 首次正式将DPP 4抑制剂纳入二线药物 DPP 4抑制剂作用机制与特点 2012ADA EASD共识指出 DPP 4抑制剂机制与特点如下1 口服DPP 4抑制剂增加活性GLP 1及GIP水平1 2DPP 4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP 4抑制剂不增加体重肠促胰素类药物自身不会引起低血糖 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 DeaconCF DiabetesObesMetab2011 13 7 18 2013AACE指南药物选择的考虑因素 低血糖风险体重增加风险使用的便利性花费对肾 心 肝病的影响 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 5 最小化低血糖风险需要优先考虑 它会影响安全性 依从性和费用6 最小化体重增加风险需要优先考虑 它也会影响安全性 依从性和费用 GarberAJ EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 336 2013AACE指南流程DPP 4抑制剂不良反应风险低 MET 二甲双胍 DPP 4i 二肽基肽酶4抑制剂 GLP 1RA 胰高血糖素样多肽1受体激动剂 TZD 噻唑烷二酮类 AGI 糖苷酶抑制剂 COLSVL 考来维仑 BCR QR 溴隐亭速释片 SU 磺脲类 GLN 格列奈类 SGLT 2 钠 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物 CHF 充血性心衰 CVD 心血管疾病 GU 生殖泌尿 不良事件较少或可能获益 需谨慎使用 可能发生不良反应 中度 重度 轻度 2013年美国临床内分泌医师协会 AACE 流程 糖尿病的血糖控制流程 当HbA1c 7 5 当HbA1c 7 5 当HbA1c 9 0 或 两种药物联合治疗 三种药物联合治疗 胰岛素 其他药物 GLP 1RA DPP4 i 考来维仑 AG i SGLT 2 基础胰岛素 SU GLN 若治疗3个月后 HbA1c未达标 则开始胰岛素强化治疗 TZD 溴隐亭速释片 三种药物联合治疗 二甲双胍或其他一线药物 胰岛素强化治疗 药物按推荐使用级别排序 基于3期临床研究数据 GLP 1RADPP4 iAG iSGLT 2TZDSU GLN 胰高血糖素样多肽1受体激动剂二肽基肽酶4抑制剂 糖苷酶抑制剂钠 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类 格列奈类 生活方式干预 包括使用药物干预降低体重 无症状 有症状 GarberAJ EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 336 二线药物 西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议 国际指南对于DPP 4抑制剂的定位二甲双胍不耐受患者的替代方案西格列汀联合二甲双胍治疗西格列汀在特殊人群中的治疗优势 aPrespecifiednoninferioritymargin 0 40 LS least squares AschnerPetal DiabetesObesMetab 2010 12 3 252 261 西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当 胃肠道副反应少于二甲双胍 2型糖尿病 18 78岁未曾服药或停用现用口服降糖药物 4个月 HbA1c6 5 9 0 西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议 国际指南对于DPP 4抑制剂的定位二甲双胍不耐受患者的替代方案西格列汀联合二甲双胍治疗西格列汀在特殊人群中的治疗优势 2013中国糖尿病防治指南2型糖尿病高血糖治疗路径 常用口服降糖药物的优势和劣势 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 30 DPP 4抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择 机制 不良反应 不良反应无增加 两药机制互补 二甲双胍基础上加用西格列汀进一步降低HbA1c HbA1c ChangefromBaseline LSMean SE FASPopulation LOCF 395例中国2型糖尿病患者在二甲双胍治疗不佳基础上 基线A1c8 5 随机入组 接受添加西格列汀或安慰剂治疗24周 WYYang etal JDiabetesdoi 10 1111 j 1753 0407 2012 00213 x 西格列汀联合二甲双胍治疗持久稳定控制血糖 APT all patients treated bid twicedaily LS least squares qd oncedaily Williams HermanDetal DiabetesObesMetab 2010 12 5 442 451 西格列汀100mgqd n 50 二甲双胍500mgbid n 64 西格列汀50mgbid 二甲双胍1 000mgbid n 105 二甲双胍1 000mgbid n 87 西格列汀50mgbid 二甲双胍500mgbid n 96 延长实验 24 周 持续期 LSMeanHbA1cChangeFromBaseline 1 2 1 1 1 3 1 4 1 7 平均HbA1c基线 8 5 8 7 0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 Weeks 1091例T2DM初治患者 HbA1c7 5 11 平均HbA1c8 7 进入随机双盲安慰剂对照研究 共有906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗 511例患者完成54周进入延长50周治疗 西格列汀在中国批准适应症为单药治疗 以及在二甲双胍控制不佳的联合治疗 西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议 国际指南对于DPP 4抑制剂的定位二甲双胍不耐受患者的替代方案西格列汀联合二甲双胍治疗西格列汀在特殊人群中的治疗优势 老年人群的药物治疗选择1 1 DiabetesMellitusinOlderPeople PositionStatementonbehalfoftheInternationalAssociationofGerontologyandGeriatr