第四十四章 抗结核药和抗麻风病药.ppt

抗结核病药及抗麻风病药 AntituberculosisDrugs 1882年 德国科学家罗伯特 科赫宣布发现了结核杆菌 并将其分为人型 牛型 鸟型和鼠型4型 其中人型菌是人类结核病的主要病原体 俗称 痨病 是结核杆菌侵入体内引起的感染 是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病 一年四季都可以发病 15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄 潜伏期4 8周 肺结核 pulmonarytuberculosis 占80 其他部位 颈淋巴 脑膜 腹膜 肠 皮肤 骨骼 也可继发感染 无传染性 呼吸道传播 肺结核患者排菌 抵抗力低下时方始发病 结核结节和干酪样坏死 易形成空洞 除少数可急起发病外 临床上多呈慢性过程 常有午后低热 乏力 消瘦 夜间盗汗 女性可导致月经不调或停经等全身症状和咳嗽 咯血等呼吸系统表现 结核病位居传染病死亡的首位 其死亡人数超过其他传染病死亡人数的总和 是青年人和妇女的头号杀手 WHO的口号 消灭结核病 世界卫生组织于1993年宣布 全球结核病紧急状态 确定每年3月24日为 世界防治结核病日 结核病简介 全球性结核病流行概况资料来源WHO IUAT资料年份2004感染人数20亿新病例数890万死亡人数170万我国是世界上22个结核病高负担国家之一 现有结核患者约500万人 结核病患者数量居世界第二位 其中80 的患者在农村 结核杆菌痰涂片 金胺 石炭酸染色 齐 尼染色 耐酸染色 结核病治疗简史 1944年链霉素发现 化疗初步开始50年代异烟肼广泛应用 真正进入化疗时代70年代利福平问世 治疗方案不断改进 抗结核病药的分类 一线药异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺等疗效高 不良反应少二线药对氨基水杨酸 氨硫脲 卡那霉素 乙硫异烟胺 卷曲霉素 环丝氨酸疗效差 毒性大 用于一线药耐药或配伍使用 异烟肼 isoniazid 又名雷米封 rimifon 迄今为止最强的抗结核药物之一特点 疗效高 毒性小 口服方便 价廉 异烟肼的抗菌作用 窄谱抗菌 对结核杆菌有高度选择性对繁殖期结核杆菌杀菌力强大 对静止期结核杆菌效差单用易产生耐药性例 单服一个月 痰菌仍阳性病例中 耐药者占9 单服2个月 耐药者占61 单服4个月 耐药者79 单服5个月 耐药者93 异烟肼的体内过程 吸收 口服吸收快而完全分布 广泛分布于全身体液和组织转化肝脏乙酰化失活快代谢型 慢代谢型肝药酶抑制药 异烟肼的转化 异烟肼的临床应用 各种类型结核病的首选药活动性结核预防及早期轻症肺结核 单用其他情况 与其余一线药联合应用重症结核宜加大剂量 异烟肼的不良反应 神经系统毒性表现 周围性神经炎 中枢神经系统毒性机制VitB6 脱羧酶辅基 排泄增加 GABA 中枢过度兴奋防治 补充VitB6肝毒性转氨酶升高 严重者出现黄疸 与乙酰化过程相关 快代谢者易致其他 过敏反应 胃肠道反应 血液系统反应 利福平 rifampicin 人工半合成的力复霉素类衍生物 为砖红色结晶粉末高效低毒 口服方便 抗菌作用 广谱抗菌结核杆菌 麻风杆菌 G 球菌 G 菌 某些病毒 沙眼衣原体对结核杆菌静止期和繁殖期均有作用抗菌机制抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶 对人细胞的RNA多聚酶无影响单用易产生耐药性 体内过程 口服吸收迅速而完全吸收后分布于全身各组织 穿透力强 能进入细胞 结核空洞 痰液主要在肝内代谢失活诱导肝药酶 加快自身及其他药物的代谢代谢物呈橘红色 使患者的尿 粪 泪液 痰等染色 利福平的临床应用 与其他结核病药合用治疗各种结核病初治 异烟肼复治 乙胺丁醇or吡嗪酰胺其他 麻风病 耐药金葡菌感染 胆道感染 局部用药用于眼部感染 不良反应 胃肠道反应肝脏毒性流感综合征 大剂量间歇给药时过敏反应致畸作用 孕早期禁用 乙胺丁醇 ethambutol 对繁殖期结核杆菌有较强抑菌作用机制 阿拉伯糖基转移酶抑制剂 与细胞壁合成相关 与mg2 络合 干扰RNA合成 单用可产生耐药性 但缓慢不良反应少 最重要的毒性反应是视神经炎 视力下降 视野缩小 红绿色盲等 剂量依赖 可恢复 链霉素 最早应用 迅速耐药 毒性大 最少应用体外杀菌 体内抑菌 对快速繁殖菌有效 不易透过BBB和细胞膜 对结核性脑膜炎疗效差联合应用 吡嗪酰胺 pyrazinamide 人工合成的烟酰胺类似物 被分枝杆菌的吡嗪酰胺酶代谢为吡嗪酸 有抗菌活性 可被巨噬细胞或单核细胞摄取 在微酸性环境中 PH5 5 抗缓慢繁殖菌 对抗细胞内残余菌单用易产生耐药性 但与其他抗结核药无交叉耐药不良反应常见肝毒性 抗结核药的应用原则 早期用药结核菌生长旺盛 对药物敏感病灶血液供应丰富 药物易于渗入联合用药提高疗效 降低毒性 延缓耐药性足量 规律和全程用药药量不足 易致耐药性药量过大 易产生不良反应 单纯性肺结核病初治 标准六个月方案强化期2个月 继续期4个月异烟肼 H 利福平 R 吡嗪酰胺 Z 异烟肼 H 利福平 R 临床试验 如果用加替沙星 氟喹诺酮类广谱抗生素 代替乙胺丁醇 可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月 提高治疗依从率 防止多药物耐药性结核 第二节抗麻风病药 麻风分枝杆菌 瘤样麻风病典型症状 狮面 损害皮肤 粘膜和周围神经传播途径 呼吸道吸入破损的皮肤接触致病的麻风杆菌机体免疫力每年一月的最后一个星期日定为 国际防治麻风病日 防治麻风病的药物主要为氨苯砜 利福平和氯法齐明等 目前多采用联合疗法 氨苯砜 机制和磺胺类相似单用易产生耐药性 常与利福平合用不良反应常见溶血性贫血和砜综合征 思考题 抗结核病药的用药原则有哪些 一线 二线抗结核药各有哪些 异烟肼和利福平的作用特点 抗寄生虫药 第一节抗疟药 Antimalarialdrugs 疟疾是一种由按蚊叮咬而传播的原虫类寄生虫传染病疟疾的病原体是疟原虫 寄生于人体内的主要有4种 即恶性疟 每天发作一次 间日疟 隔一天发作一次 三日疟 每隔两天发作一次 和卵形疟 致病疟原虫 恶性疟原虫间日疟原虫三日疟原虫 良性疟 疟疾分布在非洲 拉丁美洲及东南亚等地区的102个国家和地区 全世界有30亿人生活在疟区 每年有3 5亿人次患疟疾 因患疟疾而死亡的人数有近300万 抗疟药分类 奎宁 quinine 药理作用对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用 但疗效不及氯喹主要用于耐氯喹的恶性疟 尤其是脑型疟不良反应金鸡钠反应心血管反应 低血压 心律失常特异质反应 急性溶血性贫血 过敏反应其他 低血糖 兴奋子宫平滑肌 金鸡纳反应 cinchnism 定义 奎宁以及金鸡纳树的其他生物碱治疗剂量可引起一系列反应 表现为恶心 呕吐 耳鸣 头痛 听力和视力减退 甚至发生暂时性耳聋 青蒿素 artemisinin 主要生长在我国西南地区 在越南 印度等国也有少量分布 有药用价值是在青蒿生长最旺盛期 即花蕾期 收获的其子叶 青蒿素含量达到0 5 桂林南药股份有限公司形成从种子选育 种植 提取 药物合成 制剂生产的完整产业链 早在公元前12世纪就有记载历经380多次样品的鼠疟筛选 1971年10月终于在经历大量失败后取得中药青蒿抗疟筛选的成功 中药青蒿治疗疟疾最早见于公元340年间的东晋 肘后备急方 作者是东晋医学家和炼丹化学家葛洪 281 341AD 1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体 命名为青蒿素 对鼠疟 猴疟的原虫抑制率达到l00 1973年经临床研究取得与实验室一致的结果 抗疟新药青蒿素由此诞生 1986年 青蒿素获得一类新药证书 其后双氢青蒿素也获一类新药证书 这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖 对红细胞内期滋养体有杀灭作用 对红细胞外期无效可透过血脑屏障 对脑型疟有效对耐氯喹虫株感染有效最大的缺点是复发率高 蒿甲醚 上海药物所朱大元 顾浩明 李英临床复发率由48 降至7 油溶性好 便于制成油针剂用于抢救凶险型疟疾患者 90年代 蒿甲醚被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药品 是我