风湿病的血液学改变

风湿病在血液系统的表现 王红 风湿性疾病泛指一类以自身免疫为发病机制的慢性系统性疾病 机体各个组织脏器都可以累及 其中累及血液系统非常常见 表现为血细胞和 或 出凝血功能的异常 血液学改变可以发生于疾病确诊前数年 也可以出现于治疗后 但大多数与疾病同期出现 起病缓慢 严重程度与疾病的活动度相关 近年来 对风湿病的血液学改变有了更深入的研究 随着发病机制的揭示也促进治疗学的进展 现就风湿病的血液学改变及治疗进展讲述如下 红细胞异常 贫血风湿性疾病中红细胞系统的改变主要表现为红细胞减少 贫血 罕有红细胞增多症的报道 有人发现 SLE贫血发生率100 其中75 为轻到中度贫血 RA为16 65 WG为50 大动脉炎为33 干燥综合征为24 AS发生率少于20 其他风湿性疾病也可伴发贫血 但无统计率 风湿病相关的贫血原因很多 包括慢性病性贫血 anemiaofchronicdisease ACD 自身免疫性溶血性贫血 autoimmunehemolyticanemia AIHA 营养性贫血 肾性贫血 脾功能亢进 慢性失血等 1 慢性病性贫血 ACD ACD是风湿性疾病中最多见的贫血原因 常表现为正色素正细胞性贫血 有时也可表现出缺铁性贫血 IDA 部分特征 如血清铁 总铁结合力下降 但骨髓储备铁不减少 故又称 功能性缺铁 这时 骨髓铁染色红细胞内铁减少 而巨噬细胞内铁粒增多及血清转铁蛋白受体含量减少是鉴别ACD而非IDA的重要手段 ACD的发病机制 与红细胞寿命缩短 单核巨噬细胞系统铁释放障碍 骨髓造血受抑制 患者体内存在抗造血祖细胞的自身抗体和抗红细胞生成素 EPO 抗体等有关 最近认为 细胞因子 cytokines 是引起ACD的关键因子 细胞因子不仅能直接抑制红系祖细胞增殖 还能抑制促红细胞生成素 EPO 的产生 钝化骨髓对EPO的反应及干扰铁代谢的多个环节 细胞因子的作用大量研究结果表明 细胞因子是引起ACD的关键 细胞因子通过下述环节起作用 从而导致贫血 肿瘤坏死因子 TNF 对红系爆式集落形成单位 Bfu E 直接抑制作用 对红系集落形成单位 CFu E 间接抑制作用 IL 12在淋巴细胞产生的干扰素 IFN 介导下 IL 1能抑制骨髓Bfu E和CFu E 转化生长因子 TGF 可抑制Bfu E IL 1 TNF 和TGF 均可抑制肿瘤细胞系产生红细胞生长素 EPO 最近的研究证明IFN 能下调造血细胞的干细胞因子受体和EPO受体表达 并能通过Fas及其配体导致红系祖细胞的凋亡 细胞因子对铁代谢的作用IL 21可增加中性粒细胞从特异性颗粒中释放乳铁蛋白 后者对铁有高度亲和力 可与运铁蛋白竞争结合血浆铁 使血浆游离铁减少 与乳铁蛋白结合的铁很快被单核巨噬细胞系统 MMPS 摄取和贮存 而不向骨髓幼红细胞释放 提示过多铁蛋白是阻止铁利用的原因 给小鼠或大鼠注射TNF 可致动物贫血 并使血浆铁降低 这是由于TNF阻滞骨髓单核巨噬细胞系统释放铁功能的缘故 ACD治疗 以控制原发病为主 抗风湿药治疗ACD并不促进EPO产生 而是增加骨髓对EPO反应的敏感性 口服铁剂对大多数患者无效 重组人类红细胞生长素 rhEPO 疗效较为肯定 另外若这类患者在应用EPO过程中出现铁蛋白下降 转铁蛋白受体增加 提示患者贮存铁被动用 此时适当补充铁剂治疗是必要的 2 自身免疫性溶血性贫血 AIHA AIHA为器官特异性自身免疫病的一种特殊表现 在风湿性疾病中最多继发于SLE 其次为RA 此外还可见于硬皮病 多发性肌炎 血管炎 干燥综合征 混合性结缔组织病等 AIHA在2 6 的SLE患者可作为首发表现 约1 3的SLE患者在其发病的某一阶段可发生 2002年国内一项研究提示 SLE伴发溶血性贫血为12 50 24 实验室异常包括 胆红素增高 以非结合胆红素为主 外周血涂片可见球形红细胞增多和数量不等的有核红细胞 网织红细胞增多 血结合珠蛋白水平降低和Coombs试验阳性 骨髓象显示红系造血明显活跃 偶见轻度巨幼样变 SLE患者的Coombs试验阳性率在欧美各国为16 65 日本为17 6 但Coombs试验阳性者半数以上并不发生溶血性贫血 提示尽管Coombs试验阳性 不一定有抗红细胞自身抗体存在 可能是由于血清免疫球蛋白或免疫复合物被吸附于红细胞表面所致 此时间接抗球蛋白试验可阳性 表示存在针对红细胞的循环自身抗体 AIHA的治疗决定于重新建立正常免疫学控制机制 而不是脾切除术 皮质类固醇是主要治疗药物 有效率达75 网织红细胞计数可用来监测疗效和预防复发 另外也可用硫唑嘌呤 达那唑 免疫球蛋白治疗 对激素疗效不满意者 可用脾切除治疗 AIHA同时伴有血小板减少 即Evans综合征 可见于SLE 硬皮病 皮肌炎 RA等 以SLE RA多见 可能与患者体内同时存在抗红细胞和抗血小板抗体有关 治疗上首选糖皮质激素 必要时加用细胞毒性药物 有文献报告1例患SLE6年 伴有难治性Evans综合征 经用自体外周血干细胞移植而取得较好效果 3 缺铁性贫血原因 血管病变造成的失血 药物治疗和激素等所致的胃肠道失血 月经增多 妊娠所致的需要增加 消化道疾病导致的营养不良 铁摄入不足及丢失过多 吸收障碍可致风湿性疾病患者缺铁 表现为小细胞低色素性增生性贫血 细胞内外铁减少 铁蛋白减少 治疗补充铁剂和减少失血 4 恶性贫血恶性贫血是胃黏膜萎缩导致内因子分泌障碍 维生素B12缺乏所致 发病机制与自身免疫有关 90 左右患者血清中有胃壁细胞抗体 60 有内因子抗体 恶性贫血常与其他自身免疫病如干燥综合征和桥本甲状腺炎相关 与结缔组织病并发的恶性贫血治疗需要维生素B12和激素联合应用 5 再生障碍性贫血 aplasticanemia AA 文献报道主要发生于SLE RA 亦可见于干燥综合征 嗜酸性筋膜炎 Still病等 SLE发生全血细胞减少约占6 8 SLE相关再障 SLE2AAA 多发生在狼疮活动期 血象改变与原发性再障相似 但骨髓增生程度及三系的变化均较轻 骨髓涂片中淋巴细胞百分率较低 可能与SLE的活动期血清中存在抗淋巴细胞抗体有关 SLE2AAA的发病机制为 患者体内存在针对造血干细胞的自身抗体 直接破坏造血干细胞 体内存有抗造血干细胞刺激因子受体的自身抗体 从而抑制造血干细胞的分化与增殖 患者体内T细胞亚群发生变化 T4 T8 TH TS 值显著降低 从而抑制造血干细胞的增殖分化 患者的骨髓中网状纤维增生或合并骨髓纤维化 使正常造血微环境发生变化 不利于造血干细胞的生长 糖皮质激素和细胞毒药物联合应用对多数病例有效 此外 慢作用抗风湿药如硫唑嘌呤 抗疟药 甲氨蝶呤等药物不良反应及大量误服是造成风湿性疾病患者伴发AA的另一常见原因 监测血象变化是预防的关键 一旦发生全血减少 应立即停药 并加强支持治疗并应用细胞刺激因子 G2CSF GM2CSF 治疗 6 肾性贫血SLE 硬皮病 系统性血管炎等风湿性疾病可伴有严重的肾炎 因肾功能衰竭发生肾性贫血 该种贫血是由多因素造成的 包括EPO生成减少 骨髓对EPO反应性减低 体内有抑制EPO生成的因子 各种代谢产物使红细胞代谢异常 膜ATP酶活性降低而使红细胞寿命缩短等 白细胞异常 白细胞减少50 60 SLE患者 18 干燥综合征患者伴有白细胞减少 主要为粒细胞减少 RA患者白细胞轻度减少并不少见 但其发生率没有确切统计 Felty综合征是RA的一个特殊类型 表现为中性粒细胞减少 见于不到1 的类风湿关节炎患者 有报道83 8 的SLE患者骨髓细胞分类淋巴细胞减少 偶可见异型淋巴细胞 而无明显光学显微镜下的形态学异常 白细胞减少的原因主要为 自身抗体 抗中性粒细胞抗体 抗核抗体 抗G2CSF抗体等可抑制狼疮患者骨髓造血 加速周围血中性粒细胞的消耗 细胞因子 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体 TNF2relatedapoptosis2inducingligand TRAIL 加速SLE患者中性粒细胞的凋亡 药物作用 如硫唑嘌呤会造成17 患者粒细胞减少 非甾体类抗炎药如萘普生等也会造成白细胞减少 此外 生物治疗药物如肿瘤坏死因子抑制剂Etanercept和白介素21受体拮抗剂 IL21Ra Anakinra可致严重的白细胞减少 脾功能亢进是Felty综合征患者中性粒细胞减少的主要原因 治疗经糖皮质激素治疗 白细胞总数不难恢复 通常剂量的免疫抑制剂常不会招致骨髓抑制 反而通过控制病理免疫而解除骨髓的抑制 提高外周血白细胞的数量 脾切除术可以短期缓解80 Felty综合征患者的粒细胞减少状态 但会增加感染的危险 G2CSF或GM2CSF可有效的改善粒细胞减少状态 有助于感染的控制 但作用时间短暂 血小板异常风湿性疾病合并血小板减少常见 属于继发性血小板减少范畴 外周血血小板 100 109 L为血小板减少 25 109 L为重度血小板减少 血小板减少性紫癜可继发于SLE RA 变应性肉芽肿性血管炎 结节性脂膜炎等 血小板减少还见于MCTD SS DM等疾病 以继发于SLE RA多见 国外文献报道 近20 50 的SLE患者可合并此症 3 16 SLE患者早期仅表现为自身免疫性血小板减少性紫癜 经数月至数年才出现典型的SLE表现 SLE所致血小板减少性紫癜严重程度不一 5 10 为重度血小板减少 有时可危及生命 不易用糖皮质激素和免疫抑制剂控制的难治性的血小板减少占10 左右 与SLE的预后相关 SLE的血小板减少机制是多方面的 涉及血小板产生不足 分布异常 脾亢 和破坏过度有关 1 抗磷脂抗体抗磷脂抗体综合征 APS 病人处于高凝状态 易发生微血栓 在血栓形成进程中消耗大量血小板 血小板减少是APS的重要表现之一 抗磷脂抗体滴度越高 发生血小板减少的危险性越大 机制 由于血小板富含磷脂 易受到抗磷脂抗体作用而变形并被脾脏等单核巨噬细胞系统扣留而最终破坏 2 抗血小板抗体如抗GPIIbIIIa和抗GPIb2IX或GPIV可与血小板膜糖蛋白结合直接破坏血小板 引起血小板减少 抗血小板抗体及相关补体可直接结合于血小板表面 使血小板在末梢血循环中破坏增加 3 巨核细胞的分化异常骨髓造血祖细胞体外半固体培养发现SLE病人的巨核细胞集落形成明显低于正常人 此外10 20 SLE患者有脾肿大 脾功能亢进也是血小板减少常见原因 治疗可采用糖皮质激素 静脉注射免疫球蛋白 达那唑 免疫抑制剂如环磷酰胺 脾切除等方法 早期仍以糖皮质激素治疗为主 多在2周内起效 6 8周达到相对高峰 骨髓增生程度高的患者疗效较好 达那唑是一种弱雄性激素 同时使用糖皮质激素有可能使血小板恢复到安全水平 但因生效慢 难以应急 针对难治性的血小板减少病例 糖皮质激素联合大剂量免疫球蛋白静脉注射或环孢素A常可奏效 白细胞介素211 IL211 是血小板生长因子 能促进巨核系祖细胞增生和诱导巨核细胞成熟 近来有用重组人IL ll皮下注射治疗SLE合并重度血小板减少获得成功 浓缩血小板昂贵 持续作用较短 可在分娩或大手术等危急情况下输注 一般不用于慢性血小板减少 出凝血异常部分风湿性疾病患者临床可以出现出血 血栓形成和栓塞现象 SLE患者多见 1 出血可以表现为皮肤 黏膜 内脏出血 SLE患者出血涉及血管 血小板 凝血 抗凝 脏器受累后异常 如肾功能衰竭导致出凝血异常 高血压等 多种因素 1 血管病变自身免疫复合物激活补体引起炎症反应使血管壁受损 冷球蛋白在血管壁沉着引起血管通透性增加 动脉硬化血管脆性增加均可致出血 SLE患者合并获得性血管性血友病 AVWS 已有数百例报道 AVWS也见于硬皮病 MCTD Felty综合征等自身免疫疾病 发病机制与自身抗体直接作用于vWF 抗体结合vWF加速其清除或抗体选择性吸附到细胞表面 影响vWF结合到血小板GPII b2IIIa GPIb和胶原上发挥止血作用等有关 2 血小板减少或功能异常也是SLE发生出血异常的原因