肺癌的抗血管生成的应用(经典)

工作 教育背景 个人简历 方勇博士 主任医师 2000年2月 2003年6月浙江大学医学院肿瘤学专业获博士学位2001年1月 2003年1月美国南卡医科大学病理系专业联合培养2009年10月 2014年10月浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科副主任医师2011年3月 2012年3月美国纽约大学医学院2014年11月起浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科主任医师2013年1月 至今浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员 浙江省数理医学会理事 浙江省肿瘤化疗专业委员会常委兼秘书 青年委员会副主任委员 中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会委员 国家留学基金委课题评选 浙江省自然科学基金 浙江省卫计委课题评选专家 学术兼职 抗血管生成在晚期肺癌治疗中的临床应用 方勇微信号 fangyzju浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 肺癌 江毅 午马 凤飞飞 杭州空气质量 PM2 5经常爆表 中国肿瘤发病率和死亡率 按年龄 肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升 特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升50岁以上占全部发病的80 以上 80 85岁最高 中国肿瘤发病率和死亡率 按年龄 肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升 特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升60岁以上约占全部死亡的63 以上 85岁以上达到最高 中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率 总体情况 发病率与死亡率最高的均是肺癌 排名前十病种的发病率占比76 39 排名前十病种的死亡率占比84 27 重要因素 中国癌症高峰尚未到来 遗传易感性 内在因素吸烟工业职业暴露4 饮酒4 放射线1 环境污染2 其它未知因素5 高危因素 肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展 主要内容 以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石疗效进入瓶颈 PFS3 4个月 OS不超过1年 WCLC2009 TienHoang etal Abstract PD6 4 1 ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响 化疗疗效进入瓶颈 OS难突破1年 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 对于EGFR基因突变阳性患者 对于EGFR突变阳性患者 TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 八项随机研究奠定了EGFR TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 EGFR突变阳性的患者取得了突破 而野生型的患者仍存在更多需求 晚期NSCLC的抗血管生成治疗 有望突破化疗瓶颈 单靶点 靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab 安维汀 VEGF ARamucirumab Cyramza VEGFR 2多靶点 靶向VEGFR PDGFR FGFR的多靶点小分子TKINintedanib泛靶点内皮抑素 恩度 更安全不易耐药 适合长期维持治疗 CancerTreatRev 2014 40 4 548 57 Mechanismsofangiogenesisinhibition CancerTreatRev 2014May 40 4 548 57 内皮抑素 泛靶点的抗血管生成作用 VEGF VFGFRMMPIntegrin v 3FGF FGFRPDGF PDGFRNucleolinPhenotype 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO2009 3 LucioCrin etal LancetOncol2010 4 FabriceBarlesi etal JCO2013 5 CaicunZ etal 2013WCLCMO06 13 6 MartinReck etal LancetOncol2014 7 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 8 MauricePerol etal 2014ASCOAbstractLBA8006 9 JCO June1S 2005 7138 10 JCO 2010 28 15 7598 11 JThoracOncol 2011 6 1104 1109 12 中华肿瘤杂志 2013 35 8 618 622 2010 2009 AVAiLbevacizumab CGvsCG2 2014 LUME Lung1nintedanib docvsdoc6 2013 SAiLbevacizumab chemovschemo3 AVAPERLbevacizumab pem cis pem bev4vsbev4 BEYONDbevacizumab CPvsCP5 JO25567bevacizumab erlotinibvserlotinib7 一线研究 二线研究 REVELramucirumab docvsdoc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究 2005 ENDOIIIendostar NPvsNP9 ENDOIVendostar chemovschemo10 ENDOTCendostar TCvsTC11 2011 ENDO2ndendostar docvsdoc12 一线 二线研究 AVAPERL6 MedianOS months 151050 ConsistentOS 12MONTHSinbevacizumabpatients SAiL5 AVAiL3 7 5mg kg E45992 AVAiL3 15mg kg JMDB1 贝伐单抗 化疗 治疗非鳞NSCLCOS均大于1年 超越传统化疗的8 10个月 1 Scagliotti etal Oncologist20092Sandler etal NEJM20063 RecketalAnnOncol20104 Wozniak etal ASCO20105 Crin etal LancetOncol20106 BarlesietalESMO2011 12 3 13 4 13 6 14 6 11 0 HR 0 84 HR 0 79 HR 1 03 HR 0 93 15 7 HR 0 75 ARIES4 13 3 由于安全性问题 贝伐单抗 抗VEGF A单抗 只限于晚期非鳞NSCLC 抗VEGFR2单抗 化疗在二线NSCLC REVEL 研究设计及结果 MauricePerol etal 2014ASCOAbstractLBA8006 HR 0 857 95 CI 0 751 0 979 P 0 0235 R 1 1 安慰剂 多西他赛75mg m2 q3wN 625 主要终点 OS 次要终点 PFS ORR 安全性 患者报告结局 雷莫芦单抗 抗VEGFR2单抗 联合多西他赛二线治疗NSCLC可以延长1 4个月的总生存期 主要终点 PFS 独立中心评估 次要终点 OS 预设全组和腺癌亚组 MellemgaarsA etal 2013ESMOAbstract3409 抗血管生成TKI 化疗在二线NSCLC LUME Lung1 研究设计与结果 Nintedanib达到主要研究终点 但疗效获益甚微 中位PFS较对照组延长0 7个月 2006年 改构后的更稳定更高活性的内皮抑素 恩度 Endostar 成功上市 恩度 更高活性的内皮抑素 Endostar NatureBiotechnology 2006 24 2 117 118 Endostar更高活性 Unravelingthemysteriesofendostatin IUBMBLife 2009 61 6 613 26 AVAPERL6 MedianOS months 151050 ConsistentOS 12Minbevpatients SAiL5 AVAiL3 7 5mg kg E45992 AVAiL3 15mg kg JMDB1 恩度 化疗 治疗所有类型NSCLC同样突破化疗瓶颈 OS远远超越12个月 1 Scagliotti etal Oncologist20092Sandler etal NEJM20063 RecketalAnnOncol20104 Wozniak etal ASCO20105 Crin etal LancetOncol20106 BarlesietalESMO20117 JCO June1S 2005 713875988 JThoracOncol 2011 6 1104 11099 JCO 2010 28 15 12 3 13 4 13 6 14 6 11 0 HR 0 84 HR 0 79 HR 1 03 HR 0 93 15 7 HR 0 75 ARIES4 13 3 贝伐单抗治疗非鳞NSCLC EN IV9 EN TC8 EN III7 15 16 17 6 18 78 恩度治疗所有类型NSCLC 恩度联合化疗同样突破瓶颈OS远远超越12个月且不限于非鳞癌 鳞癌患者同等获益 恩度III期临床试验 恩度 NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTP P 0 0086 王金万 孙燕等 中国肺癌杂志2005 8 283 290ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 III期临床研究中 试验组鳞癌患者129例 40 1 恩度IV期试验 肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高 恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 IV共入组2725例病理类型鳞癌841 30 95 腺癌1669 61 43 其他207 7 62 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 841例肺鳞癌患者保持一致的安全性 未发生重度咯血 度的咯血仅为2 73 恩度IV期试验 未增加鳞癌患者咯血发生率 中国原发性肺癌诊疗规范 2015年版 晚期NSCLC患者的药物治疗 一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案 在化疗基础上可联合血管内皮抑素 EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者 可以有针对性地选择靶向药物治疗 目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物 支修益 石远凯 于金明等 中国原发性肺癌诊疗规范 2015年版 中华肿瘤杂志 2015 37 1 67 78 抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展 小结 化疗对NSCLC患者治疗达到瓶颈 抗血管生成治疗的联合用药成为NSCLC治疗的新希望 尤其对于EGFR野生型的患者 贝伐单抗 对于晚期非鳞NSCLC患者 联合化疗疗效突破瓶颈 抗血管生成TKI 二线Nintedanib的研究达到预设主要研究终点 但疗效获益甚微 中位PFS较对照组延长0 7个月 OS只在肺腺癌取得意义 REVEL 对于初始化疗后癌症进展的患者 Ramucirumab联合多西他赛较多西他赛单药相比延长1 4个月的总生存期 PFS1 5个月 泛靶点血管靶向药物恩度 抗血管生成治疗的典范 安全性高同样适合于鳞癌患者 联合化疗治疗NSCLC明显延长PFS和OS 27 肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展 主要内容 泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化 进一步满足临床需求 恩度临床用法用量策略优化的探索给药时间 血管正常化理论的转化应用 给药方式 持续VS滴注 给药剂量与周期 更佳的治疗剂量 30 泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞 部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常 血浆渗漏组织压 乏氧 药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供 恢复生长 肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给 泛靶点血管靶向药物恩度全面作用于肿瘤微环境 存活血管的正常化血浆渗漏 组织间压 乏氧改善 药物递送 抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞 恩度促使肿瘤血管正常化作用的证据支持 选择10例肺癌患者 5例为对照 ClinTranslOncol2012Jun 14 6 437 43 恩度的血管正常化作用 肺癌患者时间探索 恩度15mg d d1 10 1d 5d 10d 乏氧显像CT灌注成像 乏氧显像CT灌注成像 乏氧显像CT灌注成像 ClinTranslOncol2012Jun 14 6 437 43 恩度血管正常化作用存在时间窗在第5天左右效应最大化 恩度的治疗时间优化恩度提前放化疗使用 5天左右 可以使血管正常化 可能提高联合治疗的疗效 Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较 KiskerO etal CancerRes 2001 61 20 7669 7674 恩度静脉泵临床疗效探索 p 0 048 p 0 05 p 0 05 恩度泵给药安全性观察1 陈建华研究 陈建华研究 安全性 两组血液毒性相似 高血压和心动过速均少见 静脉泵组心血管毒性更低 无出血发生 恩度的给药方式优化恩度静脉泵使用可以进一步提高疗效 同时降低副作用 黄建瑾研究 静脉泵注恩度不增加化疗不良反应 无咯血病例 恩度主要不良反应心脏毒副作用 发生率较低 只有1例发生 安全性好 未增加化疗的毒副反应 且一定程度上降低化疗毒副反应 但无统计学意义 P 0 05 浙江大学医学院附属第二医院黄建瑾 恩度泵给药安全性观察2 黄建瑾研究 PhaseIClinicalStudyofContinuousIntravenousInfusionofEndostarwithPemetrexedandCarboplatinforAdvancedNSCLC NCT01531790 liZHANGSunYat SenUniversityCancerCenter Guangzhou Guangdong 510060 China 38 Wclc2015Abstract 2056 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞 卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究 ClinicalTrials govIdentifier NCT01531790 39 广州中山肿瘤防治中心张力 恩度不同剂量联合化疗疗效对比 试验设计摘要 恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续21天不停静脉泵给药7 5 15 30mg m2恩度联合化疗剂量爬坡2 4 6周期分别评价一次疗效 并采用了独立疗效评价 研究目的 如何提高患者依从性 实现长期用药 长效制剂静脉泵给药 需要解决问题体外稳定性泵与药品相容性药代动力学桥接安全性 有效性 研究设计 主要终点 观察患者的耐受性次要终点 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 安全性指标 接受过至少一次研究药物治疗的患者都将进行安全性分析 AC 恩度 卡铂AUC5 培美曲塞500mg m2d1恩度d2 21 6 恩度持续静脉泵与静脉滴注模拟药代曲线比较 持续静脉泵注恩度联和培美曲塞 卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究 NCT01531790 杨林 王金万 汤仲明 重组人血管内皮抑素I期临床研究 J 中国新药杂志 2004 13 6 548 553 恩度持续静脉泵 恩度静脉滴注 Mean ng ml Time hr 5天静滴AUC 第7天静滴AUC 5 95 达到静脉滴注的桥接标准 三个剂量组的疗效对比 15mg m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳15mg m2恩度组4周期后评价 肿瘤缓解率进一步提升 恩度15mg m2 2支 每天持续24h静脉泵入 连续7d 在第4天窗口期接受含铂两药方案化疗 21天为1周期 所有患者接受2 6周期治疗 每2周期评价疗效 初步观察本治疗方法安全性及近期疗效 恩度优化策略治疗晚期NSCLC的探索 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察 临床肿瘤学杂志 2014 12 1113 1117 疗效分析 化疗为标准的含铂两药方案 非鳞癌 培美曲塞500mg m2d4 顺铂25mg m2d4 d6 鳞癌 多西他赛60mg m2d4 顺铂25mg m2d4 d6 一线患者疗效更加显著 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察 临床肿瘤学杂志 2014 12 1113 1117 安全性分析 治疗过程中与恩度相关的主要毒副反应为 2级窦性心动过速1例 2级高血压1例 原有高血压病未遵医嘱服药 无1例出现出血等严重毒副反应 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察 临床肿瘤学杂志 2014 12 1113 1117 恩度 持续静脉泵注联合DP方案一线治疗晚期肺鳞癌的随机 开放 多中心临床研究 JSLCG 001 分层因素包括 肿瘤分期 Bvs ECOG评分 0vs1 性别 男vs女 主要目标 PFS次要目标 比较两组ORR DCR OS 安全性和生活质量 ClinicalTrials govID NCT 治疗时间 血管正常化作用临床转化 提前5天左右使用 有望提高与放化疗协同增效作用给药方式 使用静脉泵持续滴注 提高近期疗效和患者耐受性给药剂量 剂量加倍 提高短期缓解率 保持药物总暴露量相同 可以缩短住院时间 提高患者依从性用药周期 至少持续用药4周期以上 进一步提高肿瘤缓解率期待更多的研究来全面评价这一优化策略的疗效及安全性 恩度治疗晚期NSCLC的策略优化 小结 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版 恩度 III期 IV期NSCLC患者 不限组织类型 3 抗血管生成药物治疗 1 重组人血管内皮抑制素 rh endostatin 恩度 III期临床试验的结果显示 在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度 能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间 两组之间毒副反应无显著差异 2006年7月24日CFDA批准恩度与化疗联合用于治疗III期 IV期NSCLC患者 2 贝伐珠单抗 Bevacizumab ECOG4599研究和BEYOND研究的结果均显示 在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上 联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗 能显著延长晚期非鳞癌NSCLC的OS和PFS AVAPERL研究结果显示 培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长PFS 2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期 转移性或复发性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗 石远凯 孙燕 于金明 等 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版 中国肺癌杂志 2016 01 1 15 中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 恩度治疗周期数对TTP和OS的影响 天津肿瘤医院 中华肿瘤杂志 2011 33 12 917 42 短周期治疗 周期 4 14例 其中2周期9例 3周期5例 平均2 4个周期 例 PR2例 SD6例 PD6例 RR为14 3 8例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗 长周期治疗 周期 4 13例 其中4周期9例 5周期2例 6周期及8周期各1例 平均4 6个周期 例 其中PR4例 SD9例 RR为30 8 EfficacyandSafetyofExtendedChemotherapyTherapyCombinedwithEndostarinPatientswithAdvancedNon smallCellLungCancer ARetrospectiveStudyJianFANGDepartmentofThoracicOncologyII PekingUniversitySchoolofOncology BeijingCancerHospital Institute Beijing100142 China Wclc2015Abstract 6042 272例晚期NSCLC一线化疗联合恩度的疗效分析北京肿瘤医院方健教授 剔除4周期前因进展而未继续使用恩度联合化疗的病例 4周期vs 4周期OS比较 n 200 恩度足周期数据分析 OS 方健 2015BOA 恩度的足周期应用表现出显著的生存增益 尤其在鳞癌 27 2个月 EGFR野生型 31 7m 或不清 19 5个月 的患者更推荐长疗程应用 非鳞癌 22 5m 足周期用药优势同样显著 足周期应用 不会增加治疗相关严重副反应 恩度抗血管生成治疗长疗程治疗可能最大获益 血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程 肿瘤微环境中促血管生长因子 TAF 种类及数量均随肿瘤生长而不断增加 泛靶点长疗程持续抗血管生成治疗将最大化患者获益 内皮抑素 恩度 是泛靶点的安全抗血管生成药物 长疗程治疗能导致